Einzigartige Hautreaktion auf Tyrosinkinase-Inhibitoren der 2. und 3. Generation bei chronischer myeloischer Leukämie: Übersetzung aus Dermatology (DOI: 10.1159/000437383 Free

Mit der Einführung von Imatinib - einem niedermolekularen Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der gegen die konstitutiv aktivierte BCR-ABL-Kinase gerichtet ist - begann in der Behandlung der Philadelphia-Chromosom(Ph)-positiven Leukämie eine neue Ära [1]. Dem Erfolg der Imatinib-Therapie und der geringen Inzidenz von Nebenwirkungen standen allerdings Intoleranz und Resistenz gegenüber, sodass die Wirkstoffklasse der TKI weiterentwickelt wurde. Dasatinib und Nilotinib, TKI der 2. Generation, wurden 2006 bzw. 2007 eingeführt, und Ponatinib erhielt als TKI der 3. Generation Ende 2012 die FDA-Zulassung im beschleunigten Verfahren. Hautreaktionen auf die 3 Wirkstoffe wurden in den verschiedenen klinischen Studien bei 23-34% der Patienten verzeichnet, aber nicht umfassender beschrieben [2,3,4,5]. Eine kürzlich durchgeführte Meta-Analyse der Hautausschläge, die bei Anwendung der Wirkstoffe der 2. Generation auftraten, ergab ein spezifisches Muster der Eruptionen: Sie waren selten von hohem Schweregrad (1,1-2,6%) und glichen oft dem Bild der Keratosis pilaris (KP); hierauf könnte mindestens ein Teil, wenn nicht sogar die Mehrheit der beobachteten kutanen Nebenwirkungen entfallen [3]. Wir haben solche Ausschläge in unserem Haus bei einer Reihe Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) beobachtet, die mit diesen TKI behandelt wurden. Es scheint sich um einen follikulären Prozess mit unterschiedlichem Ausmaß an lichenoidem klinischem und histologischem Muster zu handeln, häufig begleitet von Pruritus, der die Fortführung der Therapie bedroht. Ein weiteres hervorstechendes Merkmal bei unseren Patienten ist die vernarbende und nichtvernarbende Alopezie, wodurch insgesamt eine Ähnlichkeit zum Spektrum der Eruptionen bei follikulärem Lichen planus (LP) entsteht. Die Erklärung für diesen interessanten pathophysiologischen Prozess könnte in stärkerer Aktivität bzw. einem breiteren Wirkspektrum dieser TKI gegen sonstige, ABL-verwandte Kinase-Zielstrukturen liegen, da von Imatinib nicht bekannt ist, dass es solche Eruptionen hervorruft. Wir stellen im Folgenden unsere Fälle vor, einschließlich einer Erstbeschreibung dieser Reaktion unter Ponatinib, einem TKI der 3. Generation.

Vorgestellt werden 9 Patienten mit Ph-positiver CML in der chronischen Phase, die wegen einer Resistenz gegen Imatinib (Patienten 1, 2, 4, 5, 6), einer nichtdermatologischen Unverträglichkeit gegenüber Imatinib (Patient 3) oder als Initialtherapie (Patienten 7, 8, 9) mit TKI der 2. oder 3. Generation (Nilotinib, Dasatinib oder Ponatinib) behandelt wurden und bei denen ein Hautausschlag in Verbindung mit Juckreiz und Alopezie unterschiedlicher Schwere auftrat (Tab. 1). Keiner der Patienten (einschließlich der 6, die mit Imatinib vorbehandelt waren) hatte in der Vorgeschichte klare Fälle von ähnlichen Eruptionen, LP, atopischer Dermatitis oder KP. Wir verifizierten bei 6 Patienten, dass die Hautausschläge innerhalb von 2 Monaten nach Beginn der Anwendung des Arzneimittels auftraten; bei den anderen war der Zeitpunkt der Manifestation nicht mehr nachzuvollziehen. Bei 2 Patienten traten die Ausschläge unter mehr als 1 TKI auf.

Lokalisiert war der Ausschlag meist auf Stirn, Schläfen, Wangenrand, proximalen Extremitäten und gelegentlich auf dem Rumpf. Die Ausprägung reichte von leichter follikulärer Prominenz bis hin zu abgeflacht-follikulär-erythematösen bis -violetten Papeln mit leichter Schuppenbildung (Online-Zusatzmaterial Abb. 1a-d; sämtliches Online-Zusatzmaterial siehe www.karger.com/doi/10.1159/000437383). Die Beteiligung der Kopfhaut reichte von leichter Rötung und/oder feinen Schuppen bis zu follikulär-erythematösen Papeln mit perifollikulären Schuppen und dem Verlust von Haarfollikeln nach dem Bild eines vernarbende-Alopezie-ähnlichen Lichen planopilaris (LPP; Online-Zusatzmaterial Abb. 2a, b). Bei insgesamt 4 Patienten waren die Augenbrauen betroffen, mit feinen erythematös-follikulären Papeln und nichtvernarbender Alopezie unterschiedlicher Schwere (Online-Zusatzmaterial Abb. 2c, d).

Fünf Patienten willigten in Biopsien ein; die histologischen Befunde waren subtil, aber zeigten eine weitgehend unberührte Epidermis mit disseminierten apoptotischen Keratinozyten im oberen Anteil des follikulären Infundibulums (Online-Zusatzmaterial Abb. 3a, b). Sowohl in der Epidermis als auch im follikulären infundibulären Epithel lagen vereinzelt perifollikuläre lymphatische Inflammationen und kaum bis keine Vakuolisierungen der basalen Keratinozyten vor. Die auffälligsten Befunde waren eine perifollikuläre Fibrose auf Höhe des Infundibulums und Hyperkeratosen im Follikel, die in den Kopfhaut-Biopsien leichter zu sehen waren, aber auch in den disseminierten Follikeln an Rumpf und Extremitäten vorlagen (Online-Zusatzmaterial Abb. 3c).

Die Versuche, den Juckreiz und die Hautausschläge zu behandeln, scheiterten weitgehend (Tab. 1). In 2 Fällen war der Juckreiz so schwer, dass er zur Absetzung der Medikation beitrug. Topisches Tretinoin allein bewirkte ein gewisses Maß an Besserung der KP-ähnlichen Veränderungen; bei einigen Patienten besserte sich mit der Zeit der Pruritus. Eine Dosisreduktion oder Absetzung führte in allen Fällen zur umgehenden Besserung bzw. zum Abklingen der Symptome. Die Umstellung auf einen anderen TKI war in 1 Fall erfolgreich, schlug in 2 anderen Fällen jedoch fehl.

Hautausschläge sind eine häufige Nebenwirkung aller für die CML-Therapie entwickelten TKI. Imatinib, der 1. Vertreter dieser Klasse, ruft bei etwa 67% der Patienten in dosisabhängiger Weise Ausschläge hervor, die klinischen und histologischen Merkmale unterscheiden sich jedoch von den hier geschilderten Fällen [6]. Die Hautausschläge sind den Beschreibungen zufolge typischerweise erythematös und makulopapulös, von Pruritus begleitet, an Unterarmen, Rumpf und gelegentlich im Gesicht lokalisiert sowie meist vorübergehender und selbstlimitierender Natur [7]. Die seltenen Berichte von lichenoiden Eruptionen beschreiben in der Regel LP-ähnliche Veränderungen der Haut und/oder Mundschleimhaut, jedoch ohne follikuläre Beteiligung wie in unseren Fällen. Zusätzlich enthielten die durch Imatinib hervorgerufenen Eruptionen in der Histologie zum Teil dichte lichenoide Infiltrate, was in unseren Fällen ebenfalls nicht gegeben war [8].

Die beiden in diesem Bericht behandelten TKI der 2. Generation (Nilotinib und Dasatinib) sind ebenfalls mit Hautausschlägen und Pruritus als häufige Nebenwirkungen assoziiert. Bisher sind diese Toxizitäten jedoch nur unzureichend kategorisiert und charakterisiert. Eine Meta-Analyse der vorliegenden klinischen Studien zu Nilotinib und Dasatinib ergab eine höhere Inzidenz von Hautausschlägen aller Schweregrade unter Nilotinib (34,3%) im Vergleich zu Dasatinib (23,3%), wobei die Mehrheit der Fälle von geringer Schwere war und mit erythematösen Flecken und Papeln, Juckreiz und Haarausfall (nicht näher charakterisiert) einherging [3,9]. Neutrophile Eruptionen wurden bei 3 verschiedenen Patienten beschrieben - in 1 Fall im Rahmen eines Sweet-Syndroms als Reaktion auf Nilotinib [10] und in 2 Fällen als neutrophile lobuläre Pannikulitis unter Dasatinib-Therapie [11]. Zu Hautausschlägen unter dem neueren TKI Ponatinib liegen keine detaillierten Berichte vor. Allerdings werden unter den unerwünschten Ereignissen in den klinischen Studien der Phase I und II Hautausschläge bei 33% und akneiforme Dermatitis bei 14% der Patienten genannt [2,12].

Drucker et al. [3] legten die erste detaillierte Beschreibung der Eruptionen vor, die unter den Wirkstoffen der 2. Generation auftreten können. In ihrem Bericht zu 7 Patienten beschrieben sie einen leichten Hautausschlag mit charakteristischem perifollikulärem Erscheinungsbild und Schuppung ähnlich wie bei KP, außerdem Pruritus von unterschiedlicher Schwere. Eine Alopezie wurde nicht verzeichnet. Die Histologie deutete bei 3 Patienten auf ein Arzneimittel-Exanthem mit Eosinophilen und follikulärer Beteiligung und bei 1 weiteren auf Milien hin. Verglichen mit diesen Fällen zeigten viele unserer Patienten ein höheres Maß an follikulärer Zerstörung, unter anderem lag in mehreren Fällen eine LPP-ähnliche vernarbende Alopezie vor. Dies könnte auf Unterschiede zwischen den beiden Untersuchungen bei der TKI-Dosis oder -Behandlungsdauer oder beim Zuweisungsbias zurückzuführen sein, unterstreicht aber in jedem Fall, zu welchen Extremen sich diese Reaktion entwickeln kann. Delgado et al. [13] gelangten zu ähnlichen Ergebnissen wie vorstehend beschrieben, mit 4 Patienten unter Dasatinib oder Nilotinib, die extensive KP und perifollikuläre Fibrose in der Histologie zeigten. In ihrer Untersuchung mit 39 Patienten wurde bei 41% Alopezie der Kopfhaut und bei 38,5% Körperhaar-Verlust festgestellt. Ergänzend hierzu berichten wir über eine ähnliche Eruption bei 2 Patienten unter dem neueren TKI Ponatinib, was möglicherweise die Berichte über «Hautausschlag» in den frühen klinischen Studiendaten zu dem Arzneimittel widerspiegelt. Interessanterweise erinnert die Konstellation der Befunde bei diesen TKI-induzierten Eruptionen an die Merkmale des seltenen Graham-Little-Syndroms: Alopezie der Kopfhaut (follikulärer LP), nichtvernarbende Alopezie der Achselhöhlen/Genitalregion (und gelegentlich der Augenbrauen) sowie KP-ähnliche LPP-Läsionen am Rumpf und an den Extremitäten [14]. Es liegt nahe, über einen möglichen Zusammenhang zwischen spezifischen TKI-Zielstrukturen und -Wirkungen und der Pathogenese des follikulären LP zu spekulieren.

Die Pathogenese dieser Reaktion auf CML-TKI der 2. und 3. Generation, die von Imatinib anscheinend nicht hervorgerufen wird, ist unbekannt. Der Dosisabhängigkeit und dem Abklingen bei Absetzung nach zu urteilen handelt es sich möglicherweise um eine direkte physiologische Folge verstärkter Signalaktivität und Zielpotenz dieser neueren Mittel auf Signalwegen, die auch von Imatinib genutzt werden, oder um speziell von den TKI der späteren Generationen angesprochene Signalwege verwandter Kinasen oder «Off-Target»-Signalwege - oder um eine Kombination hieraus. Beispielsweise ist inzwischen bekannt, dass BCR-ABL-Mutationen den RAS-Signalweg aktivieren und Imatinib, Nilotinib und Dasatinib in vitro zur paradoxen Aktivierung von RAS und BRAF führen können [15]. Der selektive BRAF-Inhibitor Vemurafenib kann auch eine KP-ähnliche Reaktion und RAS-Wildtyp-Aktivierung und dadurch die paradoxe BRAF-Wildtyp-Aktivierung auslösen, die vermutlich ursächlich ist [16]. Dies könnte die Gemeinsamkeiten der follikulär basierten Hautausschläge bei RAF-Inhibitoren und TKI der 2. und 3. Generation erklären. Die TKI höherer Generationen, die in diesem Bericht erörtert werden, sind zunehmend stärkere Inhibitoren der BCR-ABL-Kinase als Imatinib, was die unterschiedlichen nachgelagerten Effekte erklären könnte, wenn es dieser Signalweg ist, der für die hier beschriebenen Nebenwirkungen verantwortlich ist [17]. Andererseits hat Imatinib zwar BCR-ABL als hauptsächliche Zielstruktur, wirkt jedoch auch auf den «platelet-derived growth factor receptor» (Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor; PDGF-Rezeptor) und den Rezeptor c-Kit ein. Beim Multikinase-Inhibitor Sorafenib sind ebenfalls KP-ähnliche Eruptionen festgestellt worden, und dieser Wirkstoff besitzt zwar Spezifität für den PDGF-Rezeptor und c-Kit, nicht aber für ABL [18]. Ebenso wäre denkbar, dass die hier beobachteten Reaktionen durch die Hemmung der Kinasen der Src-Familie herbeigeführt werden, was eine Wirkeigenschaft von Dasatinib und Ponatinib ist, aber nicht von Imatinib. Die engere Spezifität von Nilotinib ohne dokumentierte Auswirkungen auf diesen Signalweg spricht jedoch angesichts der beobachteten Reaktionen auf diesen Wirkstoff gegen diese Vermutung [17]. Unsere Hypothese lautet, dass die beabsichtigte oder unbeabsichtigte Signalhemmung dieser Kinasen, Wachstumsfaktor-Rezeptoren oder anderer zellulärer Ereignisse letztlich zur Apoptose von Keratinozyten am follikulären Infundibulum, zu vereinzelten lymphozytären Inflammationen und zu perifollikulärer Fibrose führt, was wiederum die klinischen Befunde nach sich zieht.

Die Autoren danken Clifton R. White Jr., MD und Kevin P. White, MD (Department of Dermatology, Oregon Health & Science University, OR, USA) für ihre Unterstützung bei der histopathologischen Analyse.

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte offenzulegen. Sie haben keine Finanzierung für diese Studie erhalten.