Erfolge und Grenzen zielgerichteter Krebstherapien beim Melanom: Übersetzung aus Prog Tumor Res. Basel, Karger, 2014, vol 41, pp 78-88 (DOI: 10.1159/000355903)

Das maligne Melanom der Haut geht von den epidermalen Melanozyten aus und ist für den Großteil der Hautkrebs-bedingten Mortalität verantwortlich. Seine Inzidenz ist in den letzten 25 Jahren kontinuierlich um 2-3% pro Jahr gestiegen (SEER Stats Fact Sheet 2013, NCI) und hat heute eine Rate von 20 neuen Fällen pro 100 000 Menschen erreicht, was ein Lebenszeit-Risiko von 1 von 50 ergibt. Die Heilungsrate beim lokalisierten primären Melanom ist zwar hoch (5-Jahres-Überlebensrate 98,3%), doch aufgrund seiner aggressiven Natur bildet es rasch Fernmetastasen und ist dann mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von nur noch 16% sowie einer medianen Überlebenszeit von 6-15 Monaten assoziiert. Bei den meisten Patienten treten die Metastasen an entfernten Lokalisationen nach einem krankheitsfreien Intervall auf, das der ursprünglichen Behandlung der lokal oder lokoregionär begrenzten Krankheit zuzuschreiben ist. Das Intervall bis zur Entdeckung von Fernmetastasen ist im Allgemeinen kürzer bei Patienten, deren Erkrankung sich bereits bei der Erstvorstellung in einem hohen Stadium befindet (d.h. Stadium IIB-III), und am längsten bei den Patienten, die sich mit lokalisierten Melanomen geringer Dicke vorstellen (d.h. im Stadium I-IIA). Häufig werden Metastasen innerhalb von 2-3 Jahren nach der Diagnosestellung manifest, aber auch ein verzögertes Auftreten ist nicht ungewöhnlich, mit Rückfällen noch Jahrzehnte nach der Erstdiagnose. Bisher ist die Prognose von Patienten mit metastasiertem Melanom sehr schlecht: Bei Patienten, die sich mit bereits über die Lunge hinausgehender viszeraler Metastasierung vorstellen (Stadium M1c), beträgt die mediane Überlebenszeit 6-9 Monate; wenn die Metastasierung auf Haut und Lymphknoten beschränkt ist (Stadium M1a), sind es bis zu 15 Monate [1].

Patienten mit Metastasen in der Lunge als einziger Lokalisation der viszeralen Organbeteiligung (Stadium M1b) haben eine intermediäre Prognose [1]. Da 70% der Patienten mit metastasiertem Melanom Organmetastasen außerhalb der Lunge haben, beträgt die mediane Überlebenszeit des Gesamtkollektivs der Patienten mit metastasiertem Melanom weniger als 12 Monate. Negative prognostische Faktoren beim Melanom im Stadium IV sind unter anderem der Befall mehrerer Lokalisationen, eine erhöhte LDH-Konzentration sowie ein schlechter Allgemeinzustand [1,2]. Bisher wurden keine klinischen Studien zum Vergleich einer systemischen Chemotherapie mit Best Supportive Care durchgeführt. Trotz einiger Anzeichen eines klinischen Nutzens im Hinblick auf die Ansprechrate gibt es keine Belege dafür, dass eine konventionelle Chemotherapie den natürlichen Verlauf des Melanoms signifikant beeinflusst - die mediane Überlebenszeit betrug in den jüngsten Phase-III-Studien zwischen 8 und 9 Monaten. Sehr vielversprechend sind hingegen neue Therapieansätze, über die der vorliegende Beitrag einen Überblick geben soll.

Die Behandlung des Melanoms im Stadium IV ist in den letzten Jahren revolutioniert worden, zum einen durch die Entwicklung von Immuntherapien, die erstmals einen signifikanten Nutzen bezüglich des Gesamtüberlebens (overall survival; OS) erbrachten, zum anderen durch äußerst effektive Targeting-Therapien, die ebenfalls Verbesserungen des Überlebens zeigten. Diese Ergebnisse sind die Früchte wichtiger Grundlagen- und Translationsforschungsarbeit in Verbindung mit einer rational fundierten klinischen Entwicklung. Insofern verkörpert die Therapie des metastasierten Melanoms die neuen Paradigmen der modernen zellulären und molekularen Forschung in der Onkologie. In der vorliegenden Übersichtsarbeit stellen wir die verschiedenen Wirkstoffe, die den Nachweis ihres klinischen Nutzens bereits erbracht haben, ebenso vor wie die wissenschaftlichen Entdeckungen, die ihrer Entwicklung zugrunde liegen. Viele Fragen sind jedoch nach wie vor offen; die Aufnahme von Patienten in klinische Studien hat daher weiterhin höchste Priorität, um die klinische Versorgung unserer Patienten zu verbessern.

Das Immunsystem hat sich so entwickelt, dass es Krankheitserreger wirksam abwehrt und zugleich körpereigene Strukturen nicht angreift. Diese Gratwanderung wird zum Teil durch stimulierende und inhibitorische Signale gesteuert, die an der Regulation der Immunantwort beteiligt sind. Die pharmakologische Blockade wichtiger Immun-Checkpoints hat sich bisher als eine der erfolgreichsten Strategien erwiesen. Inhibitorische Rezeptoren wie das mit zytotoxischen T-Lymphozyten assoziierte Antigen 4 (CTLA-4) und PD-1 werden seit Kurzem in Pionierprojekten der Phase IV geprüft, jedoch könnten viele weitere in ähnlicher Weise angegangen werden [3]. Im Folgenden fassen wir die biologische Rolle und die wichtigsten klinischen Ergebnisse der CTLA-4- und PD-1-Blockade zusammen.

Mehrere Beobachtungen deuten darauf hin, dass der anerge Zustand von T-Lymphozyten in der Mikroumgebung von Tumoren überwunden werden kann, indem die Interaktion zwischen koinhibitorischen Molekülen auf der Oberfläche der T-Zellen und deren Liganden auf der Oberfläche benachbarter Zellen blockiert wird [3]. CTLA-4 ist ein Mitglied der Immunglobulin-Superfamilie, das sehr ähnlich aufgebaut ist wie das T-Zell-kostimulatorische Protein CD28. Es wird auf der Oberfläche von T-Helferzellen exprimiert und übermittelt ein inhibitorisches Signal an T-Zellen. CTLA-4- und CD28-Moleküle binden kompetitiv CD80 und CD86 (auch B7-1 und B7-2 genannt), die von antigenpräsentierenden Zellen wie z.B. dendritischen Zellen exprimiert werden (Abb. 1). Die Besetzung des CTLA-4-Moleküls kann die Lymphozytenreaktivität supprimieren und mit der IL-2-Sekretion und IL-2-Rezeptorexpression interferieren. Regulatorische T-Zellen sind die einzigen Lymphozyten in der Zirkulation im Ruhezustand, die konstitutiv CTLA-4 auf ihrer Oberfläche exprimieren; jedoch wird die Expression von CTLA-4 nach der Bindung des T-Zell-Rezeptors vorübergehend hochreguliert. An zahlreichen präklinischen Mausmodellen ist nachgewiesen worden, dass die Blockade von CTLA-4 in Kombination mit Vakzinen die immunvermittelte Tumorabwehr verbessern kann. Bei Patienten mit metastasiertem Melanom zeigte die Inhibition mittels Antikörpern wie Ipilimumab oder Tremelimumab einen klinischen Nutzen.

Mit der Blockade von CTLA-4 durch den monoklonalen Antikörper Ipilimumab (Yervoy) konnte in einer prospektiven randomisierten Studie der erste Nachweis für ein verbessertes OS bei Patienten mit metastasiertem Melanom erbracht werden [4]. An der Studie nahmen 676 vorbehandelte Patienten mit metastasiertem Melanom teil, die 3 verschiedenen Behandlungsgruppen zugeteilt wurden: Eine erhielt Ipilimumab in Monotherapie (3 mg/kg), die zweite Ipilimumab in Kombination mit der gp100-Vakzine und die dritte die gp100-Vakzine allein. Der primäre Endpunkt der Studie war das OS. In der ersten Gruppe betrug die mediane Überlebenszeit 10,1 Monate (95%-Konfidenzintervall (95%-KI) 8,0-13,8), in der zweiten 10 Monate (95%-KI 8,5-11,5) und in der dritten 6,4 Monate (95%-KI 5,5-8,7). Eine wegweisende Analyse hat ergeben, dass 23,5% der Patienten in der ersten Gruppe nach einer Behandlungszeit von 24 Monaten noch am Leben waren, verglichen mit 21,6% und 13,7% in den anderen beiden Gruppen. Die Monotherapie mit Ipilimumab zeigte somit im Vergleich zur Tumorvakzinierung eine signifikante Wirksamkeit im Hinblick auf das Überleben der Patienten nach einer Erstlinientherapie. Die Neuartigkeit dieser Therapie liegt darin, dass sie nicht unmittelbar auf die Tumorzellen abzielt, sondern eine vorhandene, endogene Immunantwort gegen den Tumor aktiviert. Dieser Ansatz wird derzeit auch bei anderen soliden Tumoren geprüft. Darüber hinaus wird derzeit eine große internationale Untersuchung durchgeführt, um Biomarker zu identifizieren, die den klinischen Nutzen vorhersagen; die vorläufigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Auftreten von Eosinophilie, der Anstieg der absoluten Leukozytenzahl sowie eine abnehmende Häufigkeit von Suppressorzellen myeloischen Ursprungs mit dem Ansprechen korrelieren könnten. Die Ergebnisse einer weiteren Phase-III-Studie mit 500 Teilnehmern zum Vergleich einer Standardchemotherapie-Behandlung mit Dacarbazin (DTIC) mit der Kombination aus DTIC und Ipilimumab (10 mg/kg) wurden im Jahr 2011 vorgelegt [5]. Diese Studie bestätigte den OS-Benefit von Ipilimumab plus DTIC durch einen Rückgang des Sterberisikos um 28% (p = 0,0009). Die Dauer des Ansprechens war in der Kombinationstherapie-Gruppe mit 19,3 Monaten signifikant länger als in der reinen Chemotherapiegruppe mit 8,1 Monaten. Auch der Anteil der Patienten, die nach 1, 2 und 3 Jahren noch am Leben waren, war unter der Kombinationstherapie jeweils etwa 10% höher als unter DTIC allein.

Unter Ipilimumab allein in einer Dosierung von 3 bzw. 10 mg/kg können bei 15-20% bzw. 25% der Patienten Autoimmunreaktionen der Grade 3-4 als Nebenwirkung auftreten, insbesondere Dermatitis, Diarrhö, Colitis, Enteritis sowie, weniger häufig, Hepatitis und Autoimmunendokrinopathien wie Hypophysitis, Nebenniereninsuffizienz oder Thyreoiditis. Weitere seltene autoimmunitätsassoziierte inflammatorische Toxizitäten sind in Form von Nephritis, Pneumonitis, Uveitis, motorischen Neuropathien sowie immunvermittelter Thrombozytopenie beobachtet worden. Eine Colitis kann in seltenen Fällen mit einer lebensbedrohlichen Darmperforation einhergehen. Die meisten dieser Nebenwirkungen ließen sich durch die Verabreichung von Steroiden aufheben, bei einigen Patienten kann jedoch eine zusätzliche Immunsuppression mit Anti-TNF-Wirkstoffen erforderlich sein. Das Toxizitätsprofil von Ipilimumab wird möglicherweise durch gleichzeitig verabreichte Wirkstoffe beeinflusst; beispielsweise waren die beobachteten Colitis-/Diarrhöraten bei der Kombination mit DTIC niedriger, die Raten erhöhter Transaminasewerte jedoch höher als für die Ipilimumab-Monotherapie erwartet. In der vorstehend beschriebenen randomisierten Phase-III-Studie [5] kamen behandlungsbedingte Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 oder 4 unter der Kombinationstherapie häufiger vor (50% vs. 27,5%). In einigen Studien der Phase II wurde ein enger Zusammenhang zwischen der Wahrscheinlichkeit eines objektiven Ansprechens auf die Tumortherapie und der eines Auftretens autoimmuner Nebenwirkungen festgestellt. Nach anfänglichen Bedenken und sogar einigen toxizitätsbedingten Todesfällen ist das Management der Nebenwirkungen von Ipilimumab inzwischen gut dokumentiert, und es wurden Algorithmen erarbeitet, die den Kliniker in der frühzeitigen Beurteilung und angemessenen Versorgung dieser Toxizitäten anleiten. Richtig angewandt haben diese Leitlinien dazu geführt, dass in den jüngsten Studien weniger schwere Nebenwirkungen und keine toxischen Todesfälle aufgetreten sind.

Die umfassende klinische Erfahrung mit Ipilimumab ermöglichte die Feststellung, dass bei den Patienten distinkte Muster klinischer Reaktionen zu beobachten waren, von einer initialen Tumorprogression mit nachfolgender Regression über ein gemischtes Ansprechen mit einer Neubildung von Läsionen und anschließender Stabilisierung oder Regression bis hin zu einer späten, langsamen, kontinuierlichen Regression der metastasierenden Krankheit. Die heterogenen kinetischen Muster des Tumoransprechens sind in neue Strategien für die Beurteilung des klinischen Ansprechens integriert worden, die als Immun-Response-Kriterien bezeichnet werden und die Beobachtung des Patienten für 4-8 Wochen über eine erste Progression hinaus empfehlen, um auch ein spätes Ansprechen zu erkennen [6]. Vorläufige Studiendaten deuten auch darauf hin, dass eine Untergruppe von Patienten, die nach einem ersten Ipilimumab-Zyklus ein objektives Ansprechen oder eine anhaltende Stabilisierung zeigen, bei nachfolgender Progression auf einen weiteren Behandlungszyklus von bis zu 4 Dosen erneut anspricht [4].

Das «Programmed death»(PD)-1-Molekül ist ein weiterer inhibitorischer Rezeptor, der von aktivierten T-Zellen exprimiert wird [7] (Abb. 2). PD-1-Liganden sind auf der Oberfläche sowohl von Tumor- als auch von Stromazellen zu finden, und In-vitro-Studien haben ergeben, dass die PD-L1-Expression auf Tumorzellen durch Typ-I- und Typ-II-Interferone induziert werden kann [8]. Die Expression von tumoralem PD-L1 in Gewebeproben von menschlichen Melanomen korreliert mit der Nähe von T-Lymphozyten-Infiltration, was darauf hindeutet, dass die von den infiltrierenden T-Zellen ausgeschütteten Zytokine die PD-L1-Expression auf den Tumorzellen induzieren [9] (Abb. 2). In vitro erhöht die Blockade des PD-1-/PD-L1-Signalwegs die Zytokinproduktion von T-Zellen; in Tiermodellen kann die Blockade dieses Signalwegs mit Antikörpern das Tumorwachstum hemmen oder eine Tumorregression bewirken [10]. 2012 haben sich PD-1-Antikörper im klinischen Setting als besonders vielversprechende Wirkstoffe erwiesen.

Für Nivolumab, einen von BMS entwickelten monoklonalen IgG4-Antikörper gegen PD-1, liegen Berichte über frühe klinische Ergebnisse vor. Der Antikörper hemmt die Bindung von PD-1 an PD-L1 (B7-H1) und PD-L2 (B7-DC). Insgesamt 296 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), kastrationsresistentem Prostatakarzinom, Nieren- oder Kolorektalkarzinom wurden mit Anti-PD-1 in einer Dosierung von 0,1-10,0 mg/kg alle 2 Wochen behandelt. Unerwünschte Arzneimittel-bedingte Ereignisse vom Schweregrad 3 oder 4 traten bei 14% der Patienten auf; drei Patienten verstarben infolge pulmonaler Toxizität. In der Gruppe der 236 Patienten kam es mehrfach zu einem objektiven Ansprechen (Voll- oder Teilremission). Die kumulativen Ansprechraten betrugen 18% bei den Patienten mit NSCLC (14 von 76 Patienten), 28% bei denen mit Melanom (26 von 94 Patienten) und 27% bei den Patienten mit Nierenkrebs (9 von 33 Patienten). Das Ansprechen war von Dauer; bei 20 der 31 Patienten, die ein Ansprechen zeigten und 1 oder mehrere Jahre nachbeobachtet wurden, hielt das Ansprechen 1 Jahr oder länger an. Um die Aussagekraft der Expression von PD-L1 als Tumorbiomarker zu beurteilen, wurden vor Therapiebeginn 42 Tumorproben mittels Immunhistochemie (IHC) analysiert. Bei 17 Patienten mit PD-L1-negativem Tumor war kein objektives Ansprechen zu verzeichnen im Gegensatz zu 9 von 25 Patienten (36%) mit PD-L1-positivem Tumor (p = 0,006). Nach der aktuellen Datenlage ist es jedoch nicht gerechtfertigt, Patienten aufgrund eines für PD-L1 negativen IHC-Befunds von der Anti-PD-1-Therapie auszuschließen, da eine einzelne Biopsie der Heterogenität des Tumors möglicherweise nicht gerecht wird und PD-1/PDL-1 dennoch eine wichtige Achse der Tumor-Escape-Mechanismen und der Tumorprogression darstellen kann.

Parallel hierzu wurde ein weiterer, ebenfalls gegen PD-1 gerichteter monoklonaler IgG4-Antikörper mit der Bezeichnung Lambrolizumab (oder MK3475) in einer großen Phase-I-Studie mit 135 Patienten mit metastasiertem Melanom geprüft, in der die Teilnehmer in 3 Gruppen mit unterschiedlichen Behandlungsschemata eingeteilt wurden [11]. Insgesamt, alle Dosisstufen gemeinsam betrachtet, erzielte Lambrolizumab eine Ansprechrate von 38%. Die Raten in den einzelnen Gruppen lagen zwischen 25% bei den Patienten, die die niedrigste Dosis erhielten, und 52% bei denen, die mit der höchsten Dosis behandelt wurden. Die Rate jeglichen Tumoransprechens über alle Patienten hinweg betrug 77%. Die durchschnittliche Dauer des Ansprechens auf die Behandlung wurde nicht erreicht, da nur 5 Patienten nach anfänglichem Ansprechen aufgrund einer Krankheitsprogression aus der Studie ausgeschlossen wurden. Zum Zeitpunkt der Auswertung betrug die längste Ansprechdauer mehr als 1 Jahr. Die Nebenwirkungen von Lambrolizumab waren im Allgemeinen von geringer Schwere und leicht zu beherrschen. Dabei handelte es sich unter anderem um Müdigkeit, Fieber, Hautausschlag, Depigmentierung und Muskelschwäche. Nur 13% der Patienten hatten Nebenwirkungen von höherer Schwere; hierzu zählten Autoimmunreaktionen in Lunge, Niere und Schilddrüse.

Eine Kombination aus zwei Inhibitoren von Immun-Checkpoints - dem CTLA-4-blockierenden Antikörper Ipilimumab und dem PD-1-blockierenden Antikörper Nivolumab - scheint bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom ein tiefgreifendes, schnelles und dauerhaftes Ansprechen des Tumors zu bewirken [12]. In die Studie wurden 86 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom aufgenommen, die mit bis zu 3 Therapien vorbehandelt waren. Die 33 Patienten, die innerhalb der letzten 12 Wochen Ipilimumab erhalten hatten, wurden dem sequenziellen Therapieschema zugeteilt, in dem sie Nivolumab in Monotherapie erhielten. In der sequenziellen Kohorte zeigte die Nivolumab-Monotherapie klinische Aktivität, unabhängig vom vorherigen Ansprechen auf Ipilimumab. Die sequenzielle Behandlung mit Nivolumab war mit einer objektiven Ansprechrate von 20% assoziiert, und bei 13% der Patienten war nach 8 Wochen eine Reduktion der Tumorlast um mindestens 80% zu verzeichnen. Die 53 Patienten ohne vorherige Ipilimumab-Exposition wurden 1 von 4 konkomitanten Therapieschemata zugeteilt, in deren Rahmen sie ansteigende Dosierungen von Ipilimumab und Nivolumab erhielten. Da in der höchstdosierten Kohorte dosislimitierende Erhöhungen der Lipasewerte auftraten, wurde ein Schema aus 1 mg/kg Nivolumab und 3 mg/kg Ipilimumab für die weitere Untersuchung ausgewählt. Von den 17 Patienten, die konkomitant mit Nivolumab und Ipilimumab in den für die weitere Untersuchung ausgewählten Dosierungen behandelt worden waren, zeigten 9 (53%) ein objektives Ansprechen auf die Therapie, 3 davon (18%) eine Vollremission. Bei allen 9 Patienten, die ein Ansprechen zeigten, ging die Tumorlast bis zur ersten bildgebenden Untersuchung nach 12 Wochen um mindestens 80% zurück. Die Rate objektiven Ansprechens unter allen 52 Patienten in den Gruppen mit konkomitanter Therapie betrug 40%. Im Februar 2013, nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 13 Monaten, hatten 90% der Responses weiterhin Bestand. Die geschätzte 1-Jahres-Überlebensrate unter konkomitanter Therapie betrug 82%. Die einzigen behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse vom Schweregrad 3 oder 4, die bei mehr als 10% der Patienten unter konkomitanter Therapie auftraten, waren asymptomatische Anomalien von Laborwerten, z.B. der AST (13%), ALT (11%) oder Lipasen (13%), die sich in der Regel spontan wieder normalisierten. Andere unerwünschte Ereignisse einschließlich der immunitätsassoziierten traten nicht wesentlich häufiger auf als unter jedem einzelnen Wirkstoff in Monotherapie zu erwarten gewesen wäre; sie wurden gemäß den Standardprotokoll-Algorithmen behandelt.

Die Induktion einer gegen den Tumor gerichteten Immunreaktion ist seit Langem eine wichtige Strategie in der Melanomtherapie, wobei die dabei verfolgten Ansätze sich wandeln. CTLA-4 und PD-1 sind zwei Immun-Checkpoints, die die vollständige und anhaltende T-Zell-Aktivierung verhindern. CTLA-4 blockiert die frühe T-Zell-Aktivierung, während PD-1 an einem späteren Punkt des Immungeschehens eingreift: In der Effektorphase dämpft es die T-Zell-Reaktion in den Lymphknoten und der tumoralen Mikroumgebung. Damit erscheint es aus immunologischer Sicht sehr sinnvoll, die CTLA-4- und PD-1-Blockade zu kombinieren, und die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab scheint in der Tat, auch wenn dies noch auf sehr frühen Daten basiert, die Wirksamkeit bei Patienten bedeutend zu verbessern.

Neben diesen Immun-Checkpoint-Strategien stellen auch zellbasierte Therapien eine wichtige Entwicklungsachse mit sehr eindrucksvollen klinischen Ergebnissen dar. Als adoptive Zelltherapie (ACT) wird ein immuntherapeutischer Ansatz bezeichnet, bei dem Immunzellen mit antitumoraler Aktivität in den Organismus eingebracht werden, die Krebsantigene erkennen und die Zerstörung von Tumorzellen einleiten. Die ACT befindet sich zwar noch im experimentellen Stadium, gilt jedoch bereits als die wirksamste Behandlung für Patienten mit metastasiertem Melanom; bei 50-70% der Patienten mit metastasiertem Melanom bewirkt sie eine objektive Tumorregression gemäß den RECIST-Kriterien (RECIST = response evaluation criteria in solid tumors) [13].

Die ACT hat eine Reihe von Vorteilen gegenüber anderen Formen der Immuntherapie bei Krebs. T-Lymphozyten, die einmal als tumorreaktiv identifiziert wurden, können in vitro mithilfe von Zytokin-Wachstumsfaktoren in großer Zahl vermehrt werden. So können dem Patienten sehr große Zellmengen verabreicht werden, die häufig weit über dem liegen, was natürlicherweise in vivo hätte erzeugt werden können. Diese Antitumor-Lymphozyten lassen sich in vitro aktivieren, um erwünschte Effektorfunktionen zu exprimieren, wie beispielsweise die Lyse von Tumorzellen oder die Ausschüttung von Zytokinen. Diese Zytokine können an der Tumorlokalisation eine Vielzahl sekundär antitumoraler Wirkungen entfalten, von der Zerstörung der umliegenden Blutgefäße über die direkte Lyse von Tumorzellen bis hin zur Abgabe von Chemokinsignalen, die weitere Typen von Effektorzellen an die Tumorlokalisation locken, z.B. aktivierte Makrophagen. Und der vielleicht wichtigste Aspekt: Mit der ACT ist es möglich, den Wirtsorganismus so zu beeinflussen, dass die infundierten Zellen in vivo besser wachsen, funktionieren und persistieren können. Die Möglichkeit, vor der Infusion der Zellen eine Immunsuppression beim Wirt anzuwenden, bietet nur die ACT. Eine Immunsuppression kann die Wirkung regulatorischer T-Zellen aufheben, die zelluläre Immunreaktionen behindern können, und andere endogene Lymphozyten entfernen, die mit den infundierten Zellen um homöostatische Zytokine - wie die für die Vermehrung antitumoraler T-Zellen in vivo erforderlichen IL-7 oder IL-15 - konkurrieren. Kürzlich wurden die Ergebnisse einer 3-teiligen klinischen Studienreihe aktualisiert [14]. Von den insgesamt 93 Patienten erreichten 20 (22%) eine vollständige Remission - darunter 10 von 25 (40%) in der Studie, in der eine Ganzkörperbestrahlung mit 12 Gy erfolgte - und 32 (34%) eine Teilremission. Unter den 20 Teilnehmern mit Vollremission trat in 37-82 Monaten nur bei 1 ein Rezidiv auf, alle anderen sind weiterhin in Remission. Die mit dem klinischen Ansprechen assoziierten Faktoren waren höhere Telomerlängen, eine erhöhte Anzahl von CD27- und CD28-positiven T-Zellen und eine erhöhte In-vivo-Persistenz der eingebrachten tumorinfiltrierenden Lymphozyten nach 1 Monat. In einer kleinen Untergruppe von 11 Patienten, die zuvor bereits mit Anti-CTLA4 behandelt worden waren, schienen die Überlebens- und Ansprechraten höher zu sein.

Parallel zu diesen Bestrebungen, die antitumorale Immunität zu verbessern, sind beim Melanom auch hinsichtlich des Verständnisses der molekularen Grundlagen der Onkogenese bedeutende Fortschritte erzielt worden - eines Prozesses, der durch eine erhebliche molekulare Heterogenität gekennzeichnet ist. Diese Fortschritte haben die Entwicklung hochwirksamer zielgerichteter Therapien ermöglicht, für die auch ein verlängertes OS bei Patienten mit Melanomen im Stadium IV nachgewiesen wurde.

Der MAPK-Signalweg, der für das Wachstum, das Überleben und die Differenzierung der Zelle verantwortlich ist, ist in rund 70% aller Melanome verändert [15]. Unter physiologischen Bedingungen aktiviert die Stimulation von Rezeptor-Tyrosinkinasen auf der Zelloberfläche die RAS- und RAF-Protein-Isoformen (CRAF, BRAF und ARAF). RAF aktiviert MEK, das seinerseits ERK phosphoryliert. Die Zielmoleküle von pERK sind Transkriptionsfaktoren, die die Genproliferation, die Differenzierung und das Überleben der Zelle steuern (Abb. 3). NRAS ist in 15-30% aller Melanome mutiert. Das am öftesten betroffene Gen ist jedoch BRAF mit einer Häufigkeit von 50%. Der Großteil der Mutationen (75-90%) besteht in einer Substitution von Valin durch Glutaminsäure auf Position 600 (BRAF^V600E). Diese Mutation führt zu einer Daueraktivierung des MAPK-Signalwegs.

Vemurafenib ist ein selektiver Inhibitor des mutierten BRAF-Proteins [16]. Es handelt sich hierbei um einen Typ-I-Tyrosinkinase-Inhibitor, dessen Wirkung auf die mutierte/aktivierte Form von BRAF (IC50 31 nM) stärker ist als auf den Wildtyp (IC50 100 nM). Seine Wirksamkeit wurde zunächst in einer Phase-I-Studie (BRIM-1) beobachtet und dann rasch in einer Phase-II-Studie (BRIM-2) bestätigt. Die beobachtete Gesamtansprechrate betrug 52,3%, die durchschnittliche Dauer des Ansprechens 6,7 Monate und die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) ohne Krankheit 6,8 Monate. Diese positiven Ergebnisse wurden in einer multizentrischen, randomisierten Studie der Phase III bestätigt (BRIM-3), in der Vemurafenib der Standardtherapie mit Dacarbazin gegenübergestellt wurde [17]. Die beiden primären Zielgrößen waren das OS und PFS. Die Ansprechrate betrug 48% unter Vemurafenib versus 5% unter Dacarbazin. Nach 6 Monaten lag das OS in der Vemurafenib-Gruppe bei 84% und in der Dacarbazin-Gruppe bei 64% (HR 0,37). Auf der ASCO-Jahrestagung 2012 wurden aktualisierte Ergebnisse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten präsentiert; sie belegten ein Plus von 3,3 Monaten bei der medianen Überlebenszeit und eine HR von 0,76, was das frühe Rezidivierungsmuster widerspiegelt, das in Phase I und II zu beobachten war [18]. Die mit der Vemurafenib-Therapie am häufigsten assoziierten Nebenwirkungen waren Asthenie (13%), Exanthem (18%), Fotosensitivität (12%) und Arthralgie (21%). Sie alle ließen sich in der Regel durch eine Dosisreduktion oder, in einigen Fällen, durch ein Absetzen der Therapie beherrschen. Eine weitere häufige Nebenwirkung ist das Keratoakanthom (KA), eine seltene dagegen das Plattenepithelkarzinom (SCC). Diese Nebenwirkungen wurden der paradoxen Aktivierung von MAPK in Zellen, die nur den BRAF-Wildtyp exprimieren, zugeschrieben [19]. Die Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis wird in diesem Fall nicht empfohlen. Eine engmaschige dermatologische Kontrolle ist jedoch angezeigt, um die Läsionen gegebenenfalls chirurgisch oder mittels Kryotherapie zu entfernen. In der Studie BRIM-3 wurden bei 18% der Patienten Hautläsionen vom Typ eines SCC, KA oder beider Typen festgestellt.

Dabrafenib ist ein weiterer selektiver Typ-I-Inhibitor des mutierten BRAF. Ähnlich wie Vemurafenib ist seine Aktivität durch eine Phase-I-Studie mit einer Ansprechrate von 77% bei Patienten mit der BRAF^V600E-Mutation belegt. Das PFS betrug 8,3 Monate und war assoziiert mit gelegentlichem Ansprechen von Hirnmetastasen. In der Phase-II-Studie auch zu anderen Formen der BRAF-Mutation (BREAK II) ging die Ansprechrate auf 59% zurück. In die Phase III (BREAK III) wurden nur Patienten mit BRAF^V600E-Mutationen aufgenommen [20]. Sie wurden im Verhältnis 3:1 randomisiert und erhielten entweder Dabrafenib (150 mg 2× täglich) oder Dacarbazin (1000 mg/m² alle 3 Wochen). Das PFS als primärer Endpunkt der Studie betrug 5,1 Monate in der Dabrafenib-Gruppe versus 2,7 Monate in der DTIC-Gruppe (p < 0,0001). Die OS-Daten werden wohl nie auswertbar sein, da das Studiendesign ein ethisch begründetes Cross-over vorsah. Die häufigsten Nebenwirkungen waren dermatologische Toxizität (Hyperkeratose, KA, SSC), Fieber, Müdigkeit, Arthralgie und Kopfschmerzen.

Die mit der Monotherapie zur BRAF-Inhibition erzielten Ergebnisse sind mit Ansprechraten über 50% und einem OS-Benefit zweifellos äußerst ermutigend und eröffnen neue Perspektiven in der Geschichte der Therapie des metastasierten Melanoms. Leider ist die Dauer des Ansprechens mit einer Größenordnung von 7 Monaten kurz. Daher werden derzeit zahlreiche Anstrengungen unternommen, um die Mechanismen der Resistenzentwicklung zu verstehen. Kombinationstherapeutische Ansätze scheinen der vielversprechendste Weg zu sein, wenn es darum geht, den klinischen Nutzen auszuweiten. Verschiedene Mechanismen der primären und sekundären Resistenzentwicklung sind bereits beschrieben worden. Bei den primären Resistenzmechanismen scheint die Aktivierung anderer Signalwege wie HGF/cMET eine Rolle zu spielen [21]. Bei den sekundären Resistenzmechanismen scheinen die Reaktivierung von MAPK (Hochregulierung von Tyrosinkinase-Rezeptoren, NRAS-Mutationen, BRAF-Splicevarianten, MEK-Mutationen, COT-Signalweg) sowie die Aktivierung anderer Signalwege wie PI3K beteiligt zu sein [22].

Ein starker allosterischer Inhibitor der MEK, Trametinib, wurde kürzlich in Monotherapie sowie in Kombination mit einem BRAF-Inhibitor geprüft. In der Phase-III-Studie METRIC [23] stellte Trametinib seine Wirksamkeit als Monotherapie im Vergleich zur Chemotherapie unter Beweis. In der Trametinib-Gruppe betrug das PFS 4,8 Monate, verglichen mit 1,5 Monaten in der Chemotherapiegruppe. Nach 6 Monaten waren OS-Raten von 81% versus 67% (95%-KI 0,32-0,92; p = 0,01) zu verzeichnen.

Die Kombination eines BRAF-Inhibitors mit einem MEK-Inhibitor erbrachte mit einem PFS von mehr als 9 Monaten und einer sehr guten Ansprechrate von 75% noch interessantere Ergebnisse [24]. Das Toxizitätsprofil war akzeptabel; unter anderem waren SCC signifikant seltener. Tatsächlich wird die paradoxe Aktivierung von MAPK [19], die für die Entstehung von SCC verantwortlich ist, durch MEK-Inhibitoren blockiert. Wichtig ist hierbei, dass das Konzept der Kombination eines BRAF-Inhibitors mit einem MEK-Inhibitor auf der sorgfältigen Analyse der Resistenzmechanismen basiert. Da die erworbenen Resistenzen zu einem großen Teil eine Reaktivierung des MAPK-Signalwegs beinhalten, wurde aus theoretischer Sicht postuliert, dass eine duale BRAF/MEK-Inhibition die Krankheitsprogression aufhalten müsste. Die Tatsache, dass diese Hypothese später in der Klinik bestätigt wurde [24], zeigt einmal mehr, welchen Beitrag gute translationale Programme leisten können, um fundierte Konzepte für wirksame Kombinationen zu schaffen und deren klinische Entwicklung zu beschleunigen.

Patienten, ihre Angehörigen und ihre behandelnden Ärzte sind Zeugen einer spannenden Ära in der Behandlung des metastasierten Melanoms mit dem äußerst vielversprechenden Ziel, den Verlauf dieser Krankheit grundlegend zu verändern. Viele Fragen sind derzeit jedoch noch offen: Was ist die optimale Therapiesequenz bei Patienten mit BRAF-Mutation? Sollte die Behand- lung grundsätzlich mit einem BRAF-Inhibitor begonnen werden, oder ist es sinnvoll, mit einer Immuntherapie zu beginnen und einen BRAF-Inhibitor nur in aggressiveren Fällen mit schneller Progression einzusetzen? Was sind die wirksamsten und verträglichsten Kombinationstherapien? Diese Fragen werden derzeit in zahlreichen onkologischen Zentren weltweit untersucht. Um die bestmögliche Versorgung der Patienten sicherzustellen und den gegenwärtigen Wissensstand auszubauen, empfehlen wir, Patienten mit metastasiertem Melanom in klinische Studien aufzunehmen.