Epidemiologie der aktinischen Keratose: Übersetzung aus Curr Probl Dermatol. Basel, Karger, 2015, vol 46, pp 1-7 (DOI: 10.1159/000366525) Free

Aktinische Keratosen (AK), auch als solare Keratosen bezeichnet, sind gutartige, rote, schuppige Tumoren der Epidermis, die - wie die zweite Bezeichnung bereits andeutet - durch kumulative Sonnenexposition der Haut verursacht werden. Dies spiegelt sich auch in ihrer Epidemiologie wider: Am häufigsten kommen die Läsionen bei älteren, hellhäutigen Menschen an den Körperstellen vor, die am meisten der Sonne ausgesetzt sind (Kopf und Hals, Handrücken und Unterarme). Menschen mit hoher kumulativer Sonnenexposition können eine Vielzahl von AK-Läsionen aufweisen (über 50), und bei Menschen mit schweren lichtbedingten Schädigungen können sich benachbarte Läsionen zu größeren Arealen keratotischer Haut mit stellenweiser Entzündung zusammenfügen (Abb. 1). Auf solche Weise geschädigte Hautareale werden als Feldkanzerisierung oder auch Krebsfeld bezeichnet; in dieser Form sind AK mit ästhetischer Entstellung und körperlichen Beschwerden verbunden. Zusätzlich sind AK von Belang für die öffentliche Gesundheit, weil sie ein signifikant erhöhtes Risiko für Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom und Melanom bedeuten [1,2]. Dies liegt daran, dass AK - ebenso wie ähnliche Biomarker, z.B. die solare Elastose [3] oder Pigmentveränderungen einschließlich Lentigines solares [4] - bei empfindlichen Personen ein Biomarker für eine hohe kumulative UV-Strahlenexposition der Haut sind [5]. Darüber hinaus findet in einem sehr geringen Teil der Fälle eine maligne Transformation zum Plattenepithelkarzinom statt [6]. In den betroffenen Bevölkerungsgruppen sind AK auch wirtschaftlich von Bedeutung, da die jährlichen Behandlungskosten sehr hoch sind [7,8].

Die Gesamtprävalenz der AK lässt sich definieren als der Anteil einer bestimmten Population, bei dem mindestens eine AK-Läsion vorliegt - diese Messgröße ist relativ einfach zu bestimmen. Wenn es jedoch um den Anteil einer Population mit vielen AK geht, ist die genaue Zahl der vorhandenen AK schwer festzustellen (Abb. 1). In früheren Studien zur AK-Krankheitslast in Studienpopulationen beschränkte sich die Quantifizierung der Läsionen in der Regel auf das Zählen der Läsionen in betroffenen Regionen, die im Rahmen einer körperlichen Untersuchung als AK diagnostiziert worden waren. Eine Auszählung der AK ist jedoch ein unzuverlässiges Verfahren, selbst wenn sie von erfahrenen Dermatologen durchgeführt wird [9]. Bei ein und derselben Person festgestellte absolute AK-Zahlen können erheblich schwanken; mehrfach ist nachgewiesen worden, dass zwischen unterschiedlichen Begutachtern sowie zwischen unterschiedlichen Untersuchungen durch denselben Begutachter geringe Übereinstimmungen in AK-Zählungen erzielt werden, vor allem, wenn multiple aktinische Tumoren und Hautläsionen vorliegen, wie im Fall stark lichtgeschädigter Haut [10.] Die Sicherung einer Diagnose multipler typischer AK bei Betroffenen ohne klinische Indikation mittels Histopathologie vorzunehmen, wäre sowohl ungerechtfertigt als auch nicht praktikabel; darüber hinaus ist die Reproduzierbarkeit einer histopathologischen Diagnose bei AK gering [11]. In früheren Arbeiten ist bereits betont worden, wie wichtig es wäre, Methoden zu entwickeln und zu validieren, die eine höhere Zuverlässigkeit bei der AK-Beurteilung ermöglichen, doch das Problem ist nach wie vor ungelöst [6]. Derzeit wird die fotografische Beurteilung getestet, eine Vorstudie deutet jedoch darauf hin, dass Fotografie allein die klinische Evaluierung von AK nicht ersetzen kann (Sinnya S, persönliche Mitteilung). Die Grenzen der vorhandenen Daten zur AK-Prävalenz müssen bei der Betrachtung der quantitativen Schätzungen aus früheren Studien berücksichtigt werden, obwohl es unwahrscheinlich ist, dass ihre qualitative Interpretation verzerrt ist.

Die Prävalenz der AK ist grundsätzlich am höchsten bei hellhäutigen Menschen, die in niedrigen Breitengraden mit ganzjährig hoher Sonneneinstrahlung leben (Tab. 1). Die höchste AK-Prävalenz in einer Allgemeinbevölkerung über alle Altersgruppen hinweg ist mit rund 40% in Teilen von Australien ermittelt worden [13,14]. Die Prävalenz bei Menschen mit ähnlicher genetischer Ausstattung variiert erheblich mit der geografischen Breite; altersbezogen betrachtet beträgt die AK-Prävalenz in Großbritannien [15,16] etwa ein Viertel von der in Australien (Tab. 1).

Die AK-Prävalenz ist bei Männern höher als bei Frauen gleichen Alters (Tab. 1). Bei Nordeuropäern und Nordamerikanern weißer Hautfarbe treten AK selten vor dem Alter von 40 Jahren auf. Bei weißen Australiern zwischen 30 und 40 Jahren ist die AK-Prävalenz ähnlich hoch wie bei Nordeuropäern zwischen 70 und 80 Jahren (Tab. 1). Die Verteilung der AK auf die Körperregionen ist charakteristisch und spiegelt die Bereiche der höchsten UV-Exposition wider. In populationsbasierten Studien erwiesen sich Gesicht, Unterarme und Handrücken als Lokalisationen der überwiegenden Mehrheit der prävalenten AK, wobei die relative lokale Verteilung von Faktoren wie dem örtlichen Klima und der Kultur abhängig war. Im Nordwesten Englands sind die am stärksten betroffenen Lokalisationen (in abnehmender Reihenfolge) die Kopfhaut, Stirn, Ohren, Wangen, das Kinn und die Kieferregion [16]. Damit vergleichbar hatten im südöstlichen Queensland alle betroffenen Personen prävalente AK an den Oberarmen (60%) oder am Kopf (40%) [17], jedoch lagen bei einem erheblichen Anteil der untersuchten Personen zusätzlich auch AK am Rumpf und an den unteren Extremitäten vor [18,19]. In den Niederlanden war bei Personen mit <10 prävalenten AK das Gesicht am stärksten betroffen, bei denjenigen mit >10 AK (allesamt glatzköpfige Männer) jedoch die Kopfhaut [20]. In einer detaillierten Studie zur lokalen Verteilung von AK in einem ambulanten Setting in Südkorea wurden 95% der AK in der Kopf-Hals-Region gefunden, insbesondere auf den Wangen (44%), auf der Stirn (15%) und auf der Nase (10%) [21].

Die Inzidenz der AK - definiert als Anteil einer Population, bei dem in einem bestimmten Zeitraum eine neue AK-Läsion auftritt - wurde bisher selten untersucht [22]. Nur durch intensives und sorgfältiges dermatologisches Monitoring der Individuen einer festgelegten Studienpopulation über einen Zeitraum von mindestens 1 Jahr lässt sich die Inzidenz ermitteln. Wiederholte Hautuntersuchungen sind erforderlich, um neue von schon vorher bestehenden AK zu unterscheiden und so die wirkliche Entstehungsrate neuer AK bei bereits betroffenen Menschen einschätzen zu können. Mit zunehmendem Alter ist eine Nettozunahme von AK zu verzeichnen; die ermittelten jährlichen Inzidenzraten in prospektiv beobachteten Bevölkerungsproben reichen von 9% bei Menschen ab 60 Jahren in South Wales [15] über 19% bzw. 60% pro Jahr bei 40- bis 99-Jährigen ohne bzw. mit entsprechender Vorerkrankung im südlichen Australien [23] bis hin zu 53% bzw. 30% bei Männern bzw. Frauen zwischen 30 und 69 Jahren im subtropischen Australien [17].

AK treten bei Menschen europäischer Abstammung mit hellem Teint, heller Haar- und Augenfarbe, erhöhter Neigung zu Sonnenbrand und zahlreichen Sommersprossen häufiger auf als bei Menschen mit dunklerer Haut-, Haar- und Augenfarbe und geringer Sonnenbrand-Neigung [14,16,20,24,25,26].

Die kausale Bedeutung der UV-Strahlenexposition wird dadurch gestützt, dass die Prävalenz bei hellhäutigen, sonnenempfindlichen Personen, die in niedrigen Breitengraden leben, wo ganzjährig hohe und besonders intensive Sonnenlicht-Einstrahlung herrscht, durchgängig am höchsten ist. Menschen mit heller Haut, die aus Regionen hoher in Regionen niedriger Breitengrade umziehen, zeigen eine geringere AK-Prävalenz als gebürtige Einwohner dieser Regionen [24], und Menschen mit hoher kumulativer Sonnenexposition und zahlreichen Sonnenbränden weisen ein 2- bis 3-fach erhöhtes AK-Risiko auf [25,26].

Da die Überwachungsmechanismen des Immunsystems eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Hauttumoren spielen, besteht ein Zusammenhang zwischen Immunsuppression und AK. Am besten untersucht sind weiße Organtransplantat-Empfänger; deren im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung erhöhtes Risiko für die Entstehung benigner und prämaligner, mit Hautkrebs assoziierter Läsionen ist umfassend dokumentiert worden [27,28,29,30] Die häufigste Form dieser gutartigen Veränderungen sind warzenartige Keratosen, die häufig mit AK vergesellschaftet und bisweilen schwer von diesen zu unterscheiden sind [28,29]. Im Gegensatz zu Organtransplantat-Empfängern europäischer Abstammung haben asiatische Organtransplantat-Empfänger ein geringes Risiko für die Entstehung von AK [31].

Über den natürlichen Verlauf der AK liegen trotz zahlreicher Studien wenige Erkenntnisse und Zahlen vor; die möglichen Verläufe bewegen sich zwischen den Extremen «vollständige Regression» und «maligne Transformation». Die Umsatzrate prävalenter Einzelläsionen scheint hoch zu sein und betrifft rezidivierende ebenso wie die Entstehung neuer Läsionen [17]. Eine jüngere systematische Übersichtsarbeit über die Primärliteratur ergab jährliche Regressionsraten einzelner AK-Läsionen im Bereich 15-63% und Rezidivraten einzelner AK-Läsionen im Bereich 15-53% [6]. Des Weiteren ergab die Arbeit Raten der Progression von AK zum Plattenepithelkarzinom im Bereich 0-0,075% pro Läsionsjahr und von bis zu 0,53% pro Läsion bei Patienten mit malignen Keratinozyten-Tumoren in der Vorgeschichte. In einer früheren, 2006 veröffentlichten systematischen Übersichtsarbeit [32], wurde eine einzige Meta-Analyse erfasst, in der die Rate der Progression von AK zum Plattenepithelkarzinom auf 0,025-20% pro Jahr und Läsion geschätzt wurde. Angesichts des Mangels an validen und verlässlichen Mitteln zur Überwachung der AK im Zeitverlauf, insbesondere bei Personen mit chronisch lichtgeschädigter Haut und Feldkanzerisierung, kamen die Autoren zu dem Schluss, dass aus den vorliegenden Daten keine zuverlässige Einschätzung der jährlichen Raten maligner Transformationen der AK abzuleiten sei [6]. Man nimmt an, dass Hautareale mit Feldkanzerisierung einem besonders hohen Risiko für die Progression zum Plattenepithelkarzinom unterliegen. In einer aktuellen Studie zu immunsupprimierten Nierentransplantat-Empfängern im Nordwesten Englands war das Risiko für das Auftreten eines Plattenepithelkarzinoms bei Transplantatempfängern mit Feldkanzerisierung mehr als 4-mal so hoch wie bei denjenigen mit abgegrenzten AK; im Untersuchungszeitraum entstand der Großteil der Plattenepithelkarzinome (55%) im Areal einer Feldkanzerisierung (Wallingford S, persönliche Mitteilung).

Die Primärprävention der AK beruht auf der Reduktion der kumulativen Sonnenexposition. Die wichtigste Verhaltensmaßnahme zum Schutz vor Lichtschäden besteht darin, Sonnenexposition im Freien zwischen 10 und 14 Uhr möglichst zu vermeiden, indem man sich entweder in geschlossenen Räumen aufhält oder, wenn man im Freien ist, den Schatten sucht oder schützende Kleidung trägt und Sonnenschutzmittel verwendet. Das Auftragen von Sonnenschutzmittel ist die gängigste Methode, um die Haut bei Aufenthalten in der Sonne zu schützen; in 3 randomisierten kontrollierten Studien ist nachgewiesen worden, dass die regelmäßige Anwendung von Sonnenschutzmittel bei Erwachsenen vor der Entstehung von AK schützt [33]. Die erste Studie lief über einen Zeitraum von 7 Monaten; untersucht wurden 431 weiße freiwillige Probanden aus Maryborough, VIC, Australien, mit prävalenten AK-Läsionen zu Studienbeginn [34]. Die Teilnehmer erhielten randomisiert entweder einen Breitband-Sonnenschutz mit Lichtschutzfaktor (LSF) 17 oder ein Placebo (Basiscreme) zum Auftragen auf Kopfhaut, Hals, Unterarme und Handrücken am Morgen sowie später am Tag nach Bedarf. Kurzfristig bewirkte die regelmäßige Anwendung des Sonnenschutzmittels in der Sonnenschutzmittel-Interventionsgruppe eine Reduktion der mittleren Anzahl neuer AK um 0,6 (Standardfehler ± 0,3), während der Wert in der Placebogruppe um 1,0 stieg (Standardfehler ± 0,3); dies entspricht einer Rate Ratio von 0,62 (95%-Konfidenzintervall 0,54-0,71) [34]. Die Anwendung von Sonnenschutzmittel war auch mit der Remission vorhandener AK assoziiert [34]. In einer spezialisierten Hautklinik in den USA wurde eine kleine randomisierte kontrollierte Studie mit 50 freiwilligen Probanden mit prävalenter AK oder malignen Keratinozyten-Tumoren in der Vorgeschichte über einen Zeitraum von 2 Jahren durchgeführt. Diejenigen Probanden, die auf die Anwendung von Sonnenschutzmittel mit LSF 29 randomisiert worden waren, zeigten 36% weniger neue AK-Läsionen als diejenigen in der Placebogruppe, die Sonnencreme-Basis anwandten [35]. Schließlich wurden 1621 erwachsene Einwohner der Gemeinde Nambour, QLD, Australien, per Randomisierung entweder der Anwendung eines Breitband-Sonnenschutzmittels mit LSF 16 auf Kopf, Hals, Unterarmen und Handrücken jeden Morgen sowie nach Bedarf oder der Anwendung von Sonnencreme nach persönlichem Ermessen zugeteilt [36]. Die Zuteilung zur täglichen Anwendung von Sonnenschutzmittel bewirkte unter den Teilnehmern der Nambour-Studie einen signifikanten Rückgang der Rate neu auftretender AK um 22% in den ersten 2 Jahren, wobei die Schutzwirkung in der zweiten Hälfte des Interventionszeitraums nachließ [36].

Wie bereits beschrieben, ist auf verschiedene andere Faktoren hingewiesen worden, die einen Schutz im Hinblick auf AK bieten könnten (abgesehen von verschriebenen Therapien [37], die in der vorliegenden Übersichtsarbeit nicht berücksichtigt werden). Dazu gehören unter anderem die Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika (non-steroidal anti-inflammatory drugs; NSAID) [38], eine fettarme Ernährung [39] oder der häufige Verzehr bestimmter Lebensmittelgruppen wie z.B. fettem Fisch [40], jedoch ist die Schutzwirkung solcher Maßnahmen bisher nicht in randomisierten kontrollierten Studien überprüft worden. Zwei kleine randomisierte kontrollierte Phase-II-Studien zur Beurteilung von oralem Nicotinamid (Vitamin B3; 500 mg 2-mal oder 1-mal täglich) als potenzielle AK-Prophylaxe bei immunkompetenten Patienten ergaben eine Reduktion der AK-Zahl um 35% bzw. 29% in der Gruppe mit Nicotinamid-Supplementation gegenüber der Placebogruppe [41]. Diese vielversprechenden Ergebnisse warten nun darauf, in einer größer angelegten Phase-III-Studie überprüft zu werden [41].

Bis eine präzisere Methode zur Beurteilung der AK gefunden ist (z.B. in Form einer Kombination aus klinischer Untersuchung und hochauflösender 3D-Fotografie), sind quantitative Schätzungen zu Prävalenz und Risiko mit einer gewissen Unsicherheit behaftet. Jedoch belegen die bei vielen unterschiedlichen Bevölkerungsgruppen durchgeführten Studien eindeutig, dass AK in Populationen sonnenempfindlicher, in niedrigen geografischen Breiten lebender Menschen eine schwere Belastung der öffentlichen Gesundheit darstellen, wenn diese keine ausreichenden Sonnenschutzmaßnahmen anwenden. Entsprechende Verhaltensweisen, die vor dem Einfluss der Sonne schützen, sind schon von frühester Jugend an unverzichtbar, um das Problem in den Hochrisikogruppen einzudämmen. Bei immunsupprimierten Patienten sind darüber hinaus möglicherweise weitere Maßnahmen erforderlich; verschiedene spezifische Wirkstoffe werden derzeit als Kandidaten für die AK-Prävention geprüft [37].