Behandlung von Infektionen mit Chlamydia trachomatis: Übersetzung aus Issues Infect Dis. Basel, Karger, 2013, vol 7, pp 89-96 (DOI: 10.1159/000348757) Free

Die Behandlung von Patienten mit C.-trachomatis-Infektion verhindert die weitere sexuelle Übertragung. Die Behandlung der Sexualpartner der infizierten Personen verhindert zugleich die Reinfektion des registrierten Falls und die nachfolgende Übertragung auf andere Sexualpartner. Die frühzeitige Behandlung von Chlamydien-Infektionen, insbesondere bei Frauen, senkt möglicherweise die Rate von Komplikationen wie entzündlichen Beckenerkrankungen (pelvic inflammatory disease; PID), ektopen Schwangerschaften oder Infertilität, wobei das Ausmaß dieser Reduktion noch strittig ist [1,2,3]. Die Behandlung von schwangeren Frauen verhindert außerdem die Übertragung der Infektion auf das Kind bei der Geburt, was in den USA zu einem drastischen Rückgang perinatal erworbener Chlamydien-Infektionen (Konjunktivitis, Pneumonie) geführt hat [1]. Da bei den meisten Betroffenen eine Chlamydien-Infektion des Genitaltrakts asymptomatisch verläuft, sind Screenings in vielen Bevölkerungsgruppen der Schlüssel zur Infektionskontrolle.

Obwohl es kein standardisiertes Verfahren für die In-vitro-Empfindlichkeitsprüfung von Chlamydia spp. gibt, stimmen die vorliegenden Ergebnisse weitgehend überein [4,5,6,7,8]. C. trachomatis zeigt eine In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber verschiedenen antimikrobiellen Wirkstoffen - insbesondere solchen, die bei der Protein- und DNA-Synthese ansetzen - wie Rifampicin, Tetrazykline, Makrolide, Chinolone, Sulfonamide und Clindamycin [4,5,6,7,8,9] (Tab. 1). Alle Chlamydien sind konstitutiv resistent gegen Aminoglykoside und Glykopeptide (Tab. 1). Chlamydien besitzen eine gramnegative Hülle ohne nachweisbares Peptidoglycan; die genomische Analyse hat allerdings ergeben, dass C. trachomatis für Proteine codiert, die nahezu den vollständigen Syntheseweg für Peptidoglycan bilden, einschließlich dreier Penicillin bindender Proteine. Daher wurde für Penicillin und Amoxicillin eine gewisse Aktivität in vitro festgestellt [10,11]. Dieser Umstand wird bisweilen auch als Chlamydien-Paradoxon oder -Anomalie bezeichnet.

Da Chlamydia spp. intrazelluläre Bakterien sind, müssen auch die antimikrobiellen Wirkstoffe eine ausreichende intrazelluläre Penetration und Konzentration erreichen, um wirksam zu sein. Wirksamkeit wird im Allgemeinen definiert als minimale Hemmkonzentration (MHK) von 1 µg/ml oder weniger, wobei ein Antibiotikum mit einer MHK von 0,1 µg/ml in vivo nicht zwingend eine größere mikrobiologische Wirkung entfaltet als eins mit einer MHK von 1 µg/ml. Ciprofloxacin hat eine MHK von 0,5-2 µg/ml [8]. Zwei Studien zur Behandlung der C.-trachomatis-Urethritis bei Männern haben ergeben, dass eine 7-tägige Behandlung mit Ciprofloxacin in Dosen von 750 mg zweimal täglich bzw. 1000 mg zweimal täglich einen mikrobiologischen Wirkungsgrad von nur 55% bzw. 72% aufwies [12]. Für Levofloxacin hingegen wurden MHK-Werte von 0,12-0,5 µg/ml ermittelt und eine Studie zur Behandlung der C.-trachomatis-Urethritis mit Dosen von 500 mg täglich über 7 Tage ergab einen mikrobiologischen Wirkungsgrad von 92% [12].

Während sich In-vitro-Resistenzen gegen Chinolone und Rifamycine durch serielle Passage in subinhibitorischen Antibiotikakonzentrationen induzieren lassen [13,14,15], scheinen sich in vivo sehr selten Antibiotikaresistenzen bei C. trachomatis zu entwickeln. Die Anzahl der Passagen, die für die Selektion resistenter Mutanten benötigt wurde, war je nach Stamm und Antibiotikum unterschiedlich. Punktmutationen für Chinolon-Resistenz wurden sowohl im DNA-Gyrase- als auch im Topoisomerase-IV-Gen nachgewiesen [13,14]. Welche Rolle Antibiotikaresistenz bei Therapieversagen oder persistierender Infektion spielt, ist bisher ungeklärt. Das Potenzial des Organismus zur Entwicklung von Antibiotikaresistenzen in vivo ist bisher kaum untersucht; die Literatur beschränkt sich weitgehend auf einige wenige Fallberichte, in denen auf eine Resistenz als mögliche Ursache eines klinischen Therapieversagens verwiesen wird. Auf die möglichen Mechanismen der Resistenzentstehung wurde dabei jedoch nicht ausführlich eingegangen [5,16]. In einer Arbeit von 2000 beschrieben Somani et al. [17] eine Multidrug-Resistenz gegen Doxycyclin, Azithromycin und Ofloxacin bei C.-trachomatis-Isolaten von 3 Patienten, von denen 2 auch ein klinisches und mikrobiologisches Versagen zeigten, während die Infektion des dritten Patienten trotz der In-vitro- Resistenz abklang. Die Autoren suchten nicht nach potenziellen resistenzassoziierten Mutationen. Misyurina et al. [18] aus St. Petersburg, Russland, berichteten von hochgradiger Makrolid-Resistenz bei 4 klinischen Isolaten von C. trachomatis, die mit Mutationen im 23SrRNA- und im L22-Gen assoziiert war. Der Zusammenhang zwischen Behandlung und Outcome war nicht klar, da keine Angaben zum klinischen Verlauf bei den einzelnen Patienten gemacht wurden. In einer jüngeren Arbeit berichteten Bhengraj et al. [19] über die Identifikation von Isolaten mit herabgesetzter Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin und Doxycyclin bei 9 von 21 Frauen (43%) mit wiederkehrenden C.-trachomatis-Infektionen in Neu-Delhi, Indien. Die Frauen hatten sich wegen Cervicitis, PID und Unfruchtbarkeit vorgestellt. Die MHK von Azithromycin und Doxycyclin lag im Bereich von 0,12 bis 8 µg/ml. Bei beiden Wirkstoffen bestand kein durchgängiger Zusammenhang zwischen hoher MHK und Vorbehandlung. Es ist denkbar, dass dieser Bereich der Baseline-Empfindlichkeit der in dieser Gruppe zirkulierenden C.-trachomatis-Isolate entspricht. In keiner der Studien wurde der Versuch unternommen, nach spezifischen Mutationen zu suchen. C. trachomatis scheint in vitro eine sogenannte heterotype Resistenz zu zeigen, was bedeutet, dass in der Population sowohl empfindliche als auch resistente Organismen vorliegen. Studien deuten darauf hin, dass rund 1% der Population eine Resistenz zeigen wird [17].

Die meisten wiederkehrenden C.-trachomatis-Infektionen entstehen entweder durch Reinfektion von einem unbehandelten Sexualpartner oder durch erneute Infektion von einem neuen Partner [1]. In Studien zur In-vitro-Empfindlichkeit neuerer klinischer Isolate von Patienten mit C.-trachomatis-Infektion in den USA und Israel wurden keine resistenten Erreger gefunden [20,21]. In einer groß angelegten Untersuchung von C.-trachomatis-Isolaten von Patienten mit Trachom wurde 18 Monate nach 4 halbjährlichen Ausgaben von Azithromycin an eine ganze Bevölkerungsgruppe keine Entwicklung einer Makrolid- oder Doxycyclin-Resistenz festgestellt [22]. Bei dieser Arzneimittelausgabe, die der Trachombekämpfung dienen sollte, erhielten Hunderte Personen im Alter von ≥1 Jahr jeweils eine Einzeldosis Azithromycin (20 mg/kg für Kinder, 1 g für Erwachsene) zweimal jährlich. Es wäre plausibel, dass hierdurch ein positiver Selektionsdruck erzeugt wird, der zur Ausbreitung resistenter Klone von C. trachomatis führen könnte. Die bevölkerungsweite Azithromycin-Exposition, die bei der Behandlung von Chlamydien-Genitalinfektionen entsteht, ist deutlich niedriger als die für die Bekämpfung des Trachoms erforderliche Massenanwendung.

Die Untersuchung von Antibiotikaresistenzen bei C. trachomatis wird dadurch erschwert, dass es keinen standardisierten In-vitro-Assay gibt. Nur sehr wenige Laboratorien führen bisher Chlamydien-Kulturen durch; Nukleinsäure-Amplifikationstests (NAATs) sind derzeit der Standard für die Diagnose von C.-trachomatis-Infektionen des Genitaltrakts. Über Mutationen, die mit einer Antibiotikaresistenz von C. trachomatis assoziiert sein könnten, ist nicht viel bekannt und es gibt keine standardisierten molekularbiologischen Tests für diese Mutationen.

Aufgrund des langen Lebenszyklus von C. trachomatis (48-72 h je nach Biovar und Stamm) waren bisher Mehrfachdosis-Behandlungsschemata erforderlich. Seit Jahrzehnten sind 7-tägige Behandlungszyklen mit Doxycyclin und Erythromycin der Therapiestandard. Die Notwendigkeit multipler Dosen lässt jedoch negative Auswirkungen auf die Therapietreue der Patienten befürchten. Seit der Einführung von Azithromycin mit seiner langen Halbwertszeit im Gewebe ist es möglich, C.-trachomatis-Genitalinfektionen mit einer Einzeldosistherapie zu behandeln [1]. Eine Meta-Analyse von 12 randomisierten klinischen Studien zum Vergleich einer Einzeldosis Azithromycin mit einem 7-tägigen Zyklus Doxycyclin ergab eine mikrobiologische Eradikationsrate von 97% für Azithromycin und 98% für Doxycyclin [23]. Auch die Verträglichkeit war bei beiden Wirkstoffen vergleichbar. Die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) empfehlen gegenwärtig entweder eine Einzeldosis Azithromycin oder einen 7-tägigen Zyklus Doxycyclin als Erstlinientherapie bei unkomplizierten C.-trachomatis-Genitalinfektionen bei männlichen und weiblichen Jugendlichen und Erwachsenen [1] (Tab. 2). Alternativoptionen sind 7-tägige Behandlungszyklen mit Erythromycin-Base oder -Ethylsuccinat. Erythromycin ist mit einer höheren Rate gastrointestinaler Nebenwirkungen assoziiert als Azithromycin und Doxycyclin, was für die geringere Wirksamkeit mitverantwortlich sein könnte, die in einer Reihe von Studien festgestellt worden ist. Levofloxacin und Ofloxacin werden ebenfalls als Alternativoptionen genannt, sie sind jedoch teurer und erfordern Mehrfachdosierung und bieten somit keine Vorteile gegenüber der Erstlinien-Empfehlung. Zu anderen Chinolonen liegen nur in sehr begrenztem Umfang Daten vor. In einer aktuellen Studie zum Vergleich von oralem Moxifloxacin (400 mg täglich oral über 14 Tage) mit Levofloxacin (500 mg täglich über 14 Tage) plus Metronidazol zur Behandlung von unkomplizierter PID bewirkte Moxifloxacin die Eradikation von C. trachomatis bei 8 von 8 Frauen (100%) gegenüber 10 von 12 (83,3%) der mit Levofloxacin behandelten Patienten [24]. Moxifloxacin ist nicht für die Behandlung von C.-trachomatis-Genitalinfektionen indiziert.

Ein «test-of-cure» (Wiederholungstest 3-4 Wochen nach Therapieende) bei Personen, die mit einer empfohlenen oder alternativen Therapie behandelt wurden, wird nicht grundsätzlich empfohlen. Wenn jedoch Bedenken hinsichtlich der Therapietreue des Patienten, persistierender Symptome oder einer Reinfektion bestehen, ist eine Wiederholungstestung angezeigt. Ein Wiederholungstest mittels NAAT nach Abschluss der Behandlung liefert möglicherweise keine korrekten Ergebnisse, da Chlamydien-DNA noch für 21 Tage oder länger persistieren kann.

Screening und Behandlung schwangerer Frauen sind der sicherste Weg, um der Übertragung auf das Kind und nachfolgenden Infektionen wie Konjunktivitis und Pneumonie vorzubeugen [1]. Die CDC empfehlen die Wiederholungstestung von Schwangeren, vorzugsweise mittels NAAT, zur Überprüfung der Eradikation 3 Wochen nach Behandlungsende. Doxycyclin und Chinolone sind in der Schwangerschaft kontraindiziert. Eine Einzeldosis Azithromycin hat sich bei Schwangeren als sicher und wirksam erwiesen [25]; allerdings wurden nur in wenigen Studien die Säuglinge nach der Geburt nachbeobachtet. Die CDC empfehlen auch Amoxicillin als Erstlinientherapie [1] (Tab. 3). Für Amoxicillin wurde nachgewiesen, dass es wirksamer und besser verträglich ist als Erythromycin, das zuvor lange Jahre die empfohlene Therapie von Schwangeren war [1,25].

Bei Frauen, die im ersten Trimester einer Schwangerschaft wegen einer Chlamydien-Infektion behandelt werden, sollten ein «test-of-cure» sowie ein Widerholungstest 3 Monate später durchgeführt werden.

Lymphogranuloma venereum (LGV) ist eine systemische, invasive Chlamydien-Infektion, die durch die C.-trachomatis- Serovare L1, L2 und L3 hervorgerufen werden kann. Bei den meisten LGV-Infektionen in Europa und den USA sind die Erreger L2-Stämme. Wenn die LGV-Infektion nicht frühzeitig und angemessen behandelt wird, kann das bei Männern und Frauen schwere Folgeerkrankungen nach sich ziehen, darunter kolorektale Fisteln, Strikturen und Elephantiasis. Im Gegensatz zu unkomplizierten Genitalinfektionen durch Trachom-Biovar-Stämme von C. trachomatis erfordern LGV-Infektionen eine längerfristige Behandlung. In publizierten Studien wurde noch 2 Wochen nach Beginn einer Doxycyclin-Therapie persistierende C.-trachomatis-RNA in rektalen Proben von Patienten mit LGV-Proctocolitis nachgewiesen, während im Vergleich dazu bei Patienten mit Proctitis durch Trachom-Biovar-Stämme nach 7-tägiger Behandlung schon keine C.-trachomatis-DNA mehr nachweisbar war [26]. Obwohl die 21-tägige Behandlung mit Doxycyclin sehr wirksam zu sein scheint, gibt es auch Berichte über ein Versagen dieses Therapieschemas - vorwiegend bei Männern, die mit HIV koinfiziert sind [27]. Daten zur Anwendung anderer Antibiotika, z.B. Azithromycin und Chinolone, sind auf anekdotische Berichte beschränkt, allerdings deuten die in vitro ermittelten Empfindlichkeiten von C. trachomatis darauf hin, dass diese Mittel wirksam sein könnten (Tab. 1). Azithromycin wurde in Schemata von einer 1-Gramm-Einzeldosis oder 1 g wöchentlich über 3 Wochen angewendet [1,28]. Méchaï et al. [27] berichteten über einen Patienten, bei dem eine 3-wöchige Therapie mit Doxycyclin versagte, eine Behandlung mit 400 mg Moxifloxacin über 10 Tage jedoch erfolgreich war.

Die CDC empfehlen Doxycyclin, 100 mg oral zweimal täglich über 21 Tage, als Erstlinientherapie-Schema. Erythromycin-Base, 500 mg oral viermal täglich über 21 Tage, ist die alternative Therapieoption (Tab. 4).