Abstract
Background: Pediatric patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) often experience a high disease burden and have a high risk of persistent disease. Standard-of-care immunosuppressive systemic treatments have been used off-label for AD in pediatric patients despite concerns for suboptimal safety with continuous use and risk of relapse upon discontinuation. The biologic agent dupilumab is the first systemic treatment approved for moderate-to-severe AD in children as young as 6 months. Long-term safety and efficacy data in this patient population are needed to inform continuous AD management. Objectives: The purpose of this work was to determine the long-term safety and efficacy of dupilumab treatment up to 1 year in an open-label extension (OLE) study [LIBERTY AD PED-OLE (NCT02612454)] in children aged 6 months to 5 years with moderate-to-severe AD who previously participated in the 16-week, double-blind, phase 3 LIBERTY AD PRESCHOOL trial (NCT03346434 part B; parent study) and were subsequently enrolled in PED-OLE. Methods: In PED-OLE, patients received dupilumab every 4 weeks according to a weight-tiered regimen (body weight ≥ 5 kg to < 15 kg: 200 mg; ≥ 15 kg to < 30 kg: 300 mg). Results: Data for 142 patients were analyzed, 60 of whom had completed the 52-week visit at time of database lock. Mean age at baseline was 4.1 y [SD, 1.13; range, 1.0-5.9 years]. A majority (78.2%) of patients reported ≥ 1 treatment-emergent adverse event (TEAE), most of which were mild or moderate and transient. The most frequently reported TEAEs were nasopharyngitis (19.7%), cough (15.5%), and pyrexia (14.1%). One TEAE led to treatment discontinuation (severe urticaria, which resolved in 1 day). By week 52, 36.2% of patients had achieved an Investigator's Global Assessment score of 0/1 (clear/almost clear skin), and 96.6%, 79.3%, and 58.6% had at least 50%, 75%, or 90% improvement, respectively, in Eczema Area and Severity Index scores. Conclusions: Consistent with results seen in adults, adolescents, and older children (aged 6-11 years), treatment with dupilumab for up to 1 year in children aged 6 months to 5 years with inadequately controlled moderate-to-severe AD demonstrated an acceptable long-term safety profile and sustained efficacy. These results support the long-term continuous use of dupilumab in this patient population.
Abstract aus Paller, A. S., Siegfried, E. C., Simpson, E. L., Cork, M. J., Sidbury, R., Chen, I. H., Khokhar, F. A., Xiao, J., Dubost-Brama, A., & Bansal, A. (2024). Dupilumab Safety and Efficacy up to 1 Year in Children Aged 6 Months to 5 Years with Atopic Dermatitis: Results from a Phase 3 Open-Label Extension Study. American journal of clinical dermatology, 25(4), 655–668.
Hintergrund
Atopische Dermatitis (AD) ist die häufigste entzündliche Hauterkrankung im Kindesalter, die weltweit bei 3% bis 40% der Kinder unter 6 Jahren auftritt1. Etwa 50% der Patienten entwickeln Symptome im ersten Lebensjahr, und bis zu 95% der Fälle treten vor dem fünften Lebensjahr auf1. AD ist eine chronische, rezidivierende Erkrankung, die häufig der Entwicklung anderer atopischer Erkrankungen wie Nahrungsmittelallergien, allergische Rhinitis und Asthma vorausgeht. Moderate bis schwere AD ist durch Ekzemschübe mit intensivem Juckreiz und erhöhter Anfälligkeit für Hautinfektionen gekennzeichnet. Die Pathophysiologie der Erkrankung ist mit einer defekten Hautbarriere sowie einer lokalen und systemischen Typ-2-Immunantwort verbunden. AD hat erhebliche negative Auswirkungen auf die Lebensqualität der Patienten und ihrer Familien [1].
Ergebnisse der Studie
In dieser Phase-3-Open-Label-Extension-Studie (PED-OLE) wurden die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren mit unzureichend kontrollierter moderater bis schwerer AD untersucht1. Insgesamt wurden 142 Patienten in die Studie eingeschlossen, von denen 60 die 52-Wochen-Visite abgeschlossen hatten1. Die Mehrheit der Patienten berichtete über mindestens ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis (TEAE), wobei die häufigsten TEAEs Nasopharyngitis, Husten und Fieber waren1. Nur ein TEAE führte zum Abbruch der Behandlung [1].
Nach 52 Wochen hatten 36,2% der Patienten eine Investigator’s Global Assessment (IGA) Punktzahl von 0/1 (abgeheilt/fast abgeheilt) erreicht, und 96,6%, 79,3% und 58,6% der Patienten zeigten eine Verbesserung von mindestens 50%, 75% bzw. 90% im Eczema Area and Severity Index (EASI)1. Die Ergebnisse zeigten auch signifikante Verbesserungen der Lebensqualität der Patienten, gemessen am Children’s Dermatology Life Quality Index (CDLQI) und am Infant’s Dermatitis Quality of Life Index (IDQoL) [1].
Fazit für die Praxis
Die Entwicklungen innovativer hochspezifischer Medikamente, die gezielt in die immunologischen Dysbalancen der Atopischen Dermatitis eingreifen, laufen auf Hochtouren. Zunächst werden allerdings die notwendigen Zulassungsstudien für erwachsene und adoleszente Patient*innen durchgeführt. Erst nach Vorliegen der Effektivität und Sicherheit erfolgen die Kinderstudien. Unter Berücksichtigung des meist frühen Manifestationsalters der AD erweitern die Zulassungen der Systemtherapeutika für Säuglinge (Biologikum Dupilumab ab 6 Monaten) und Kleinkinder (JAK-Inhibitor Baricitinib ab 2 Jahren) unsere therapeutischen Optionen erheblich.
Deren Einsatz verbessert nicht nur die Schwere der Hautläsionen, sondern könnte auch die Entwicklung von Komorbiditäten verhindern (disease modification). Die Überlegungen zur Wahl des Therapeutikums sollten auch berücksichtigen, dass AD eine chronisch entzündliche Erkrankung darstellt, die eine Langzeitbehandlung erfordert. Dies impliziert eine Langzeitunbedenklichkeit und Wirksamkeit der Medikation.
Diesem Thema haben sich Paller et al. in ihrer Studie gewidmet. Nach einer Langzeitbehandlung von 52 Wochen waren die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten der Säuglinge und Kleinkinder mit mittelschwerer bis schwerer AD ähnlich denen der Erwachsenen, Adoleszenten und älteren Kinder.
Wie die Autor*innen selbst in der Publikation erwähnen, gibt es dennoch Limitationen und offene Frage, die aber in weiteren Studien bereits adressiert werden. Hierzu gehören die offene Studie, bei der die zusätzlich erlaubte AD-Behandlung nicht standardisiert war, die geringe Zahl der Kinder unter 2 Jahren, die Immunisierung nach Impfungen, die Sicherheit und Wirksamkeit nach einem Jahr im weiteren Verlauf, die pharmakokinetische Analyse, die Zeit bis zum Wiederauftreten der AD nach Beendigung der Behandlung, das Ansprechen nach Wiederaufnahme der Behandlung und die Beeinflussung des Krankheitsverlaufs durch eine frühzeitige Intervention mit Dupilumab in dieser frühen Altersphase.
Disclosure Statement
Die Autorin kooperiert mit den folgenden Firmen als Studienarzt, Berater und Referent: Astellas, Almirall Hermal, Beiersdorf, Infectopharm, Johnson&Johnson, La Roche Posay, Leo Pharma, Neubourg GmbH, Novartis, Pierre Fabre, Pfizer, Regeneron, Sanofi.
