Die Rolle regulatorischer T-Zellen bei allergischen Erkrankungen: Collegium International Allergologicum (CIA) Update 2024

Allergien sind ein bedeutendes Gesundheitsproblem mit weltweit steigender Prävalenz, das die Lebensqualität von Patienten und Betreuern erheblich beeinträchtigt, insbesondere bei den schwersten Phänotypen. Die Prädisposition zur Entwicklung einer Allergie wird durch genetische Risikofaktoren, Umweltfaktoren und den Lebensstil beeinflusst [1‒3]. In der klinischen Praxis sind die wichtigsten Erscheinungsformen allergischer Erkrankungen allergische Rhinitis (AR), Asthma, Nahrungsmittelallergie und atopische Dermatitis (AD). Obwohl verschiedene phänotypische Endotypen beschrieben wurden, werden allergische Erkrankungen hauptsächlich als Typ-2-vermittelte entzündliche Erkrankungen betrachtet, die durch die Produktion hoher Immunglobulin-E (IgE)-Werte als Reaktion auf harmlose Stimuli, sogenannte Allergene, gekennzeichnet sind [1, 4]. Die immunologische Grundlage allergischer Erkrankungen, die durch angeborene und adaptive Immunreaktionen vermittelt wird, umfasst zwei unterschiedliche, aufeinander folgende Phasen: Sensibilisierung und Re-Exposition, wobei Letztere sowohl frühe akute als auch späte Ereignisse umfasst [4‒6]. Werden Allergien nicht erkannt und nicht rechtzeitig behandelt, kann dies zu einer Progression der Krankheit, Multimorbidität und unkontrollierten Krankheiten führen, was wiederum höhere Kosten für das Gesundheitssystem und den Einzelnen mit sich bringt. Daher ist es dringend erforderlich, die Mechanismen, die allergischen Erkrankungen zugrunde liegen, besser zu verstehen und sicherere und wirksamere Therapien zu entwickeln, die die derzeitigen Behandlungsoptionen, wie die allergenspezifische Immuntherapie (AIT) oder biologische Therapien, verbessern können [7, 8].

In den letzten Jahrzehnten wurden nichtallergenspezifische Therapiestrategien entwickelt. Dazu gehören Biologika wie monoklonale Antikörper (mAb), die gegen bestimmte Schlüsselziele in der Allergieentstehung gerichtet sind [8, 9]. Trotz ihrer nachgewiesenen Sicherheit und klinischen Wirksamkeit bei vielen Patienten mit schweren Allergien ist weitere Forschung erforderlich, um zu bestätigen, ob bestimmte Biologika krankheitsmodifizierende Effekte haben und den Ausbruch oder das Fortschreiten allergischer Erkrankungen verhindern können [8]. Bislang ist die AIT die einzige Therapie mit potenziell langfristiger krankheitsmodifizierender Wirkung bei allergischen Erkrankungen [10‒12]. Eine erfolgreiche AIT ist mit einer raschen Desensibilisierung der Effektorzellen (Mastzellen und Basophile) und der Apoptose der Typ-2-T-Helferzellen (Th2-Zellen) verbunden. Die Induktion von Allergentoleranz erfordert dann die Erzeugung einer tolerogenen angeborenen Immunität, die Hemmung von Typ-2-vermittelten Reaktionen, was eine Zunahme von Th1-Zellen erfordert, sowie die Erzeugung und Aufrechterhaltung von funktionellen allergenspezifischen regulatorischen T-Zellen (Tregs) und B-Zellen (Bregs) [10, 13]. Funktionelle allergenspezifische Tregs sind für die Toleranzinduktion nach erfolgreicher AIT unerlässlich. In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass Tregs über mehrere wichtige Wege die allergische Entzündung verhindern und hemmen. Sie spielen eine Schlüsselrolle sowohl beim Ungleichgewicht, das zu der unerwünschten Reaktion auf Allergene führt, als auch bei der Hemmung der Entzündungsreaktion nach Beendigung der Behandlung [13‒15]. In diesem Artikel geben wir einen umfassenden Überblick über den aktuellen Wissensstand zur Rolle der Tregs bei AR, allergischem Asthma, Nahrungsmittelallergien und AD sowie über die mögliche Anwendung dieses Wissens für die Entwicklung besserer Biomarker und therapeutischer Strategien für allergische Erkrankungen.

Tregs sind eine heterogene Untergruppe von CD4+ T-Zellen mit suppressiver Kapazität, die für die Aufrechterhaltung der Immunhomöostase und der peripheren Toleranz essenziell sind und somit eine Schlüsselrolle in der Prävention von Autoimmun- und allergischen Erkrankungen spielen. Tregs zeichnen sich durch eine hohe Expression der α-Untereinheit des Interleukin (IL)-2-Rezeptors (CD25), eine fehlende Expression der α-Untereinheit des IL-7-Rezeptors (CD127) und die Expression des Transkriptionsfaktors Forkhead Box 3(FOXP3), dem Hauptregulator ihrer Entwicklung, Funktion und Stabilität, aus. Tregs können nach der Erkennung von Autoantigenen im Thymus, die sogenannten Thymus-abgeleiteten Tregs (tTregs), oder in spezialisierten peripheren Geweben, die sogenannten peripher abgeleiteten Tregs (pTregs), entstehen und reifen [15, 16].

Die Generierung von tTregs erfolgt während der thymischen Selektion [17, 18]. Nach positiver Selektion können Thymozyten, die T-Zell-Rezeptoren (TCR) mit hoher Affinität für Autoantigene exprimieren, eine klonale Deletion erfahren oder sich zu Tregs oder CD4+ Effektor-T-Zellen differenzieren. In frühen Stadien der thymischen Selektion induzieren agonistische Signale, stimuliert durch TCR und CD28 kostimulierende Liganden, die klonale Deletion durch Expression des proapoptotischen Proteins Bim in autoreaktiven Thymozyten. In späten Stadien reduziert der Agonisten-Signalweg die Expression des proapoptotischen Bim-Proteins, wodurch der Tod von Thymozyten, die den Agonisten-Signalweg nutzen, verhindert und CD25+ Vorläuferzellen induziert werden. Die Aufrechterhaltung der späten Agonisten-Signalisierung in den CD25+ Vorläuferzellen trägt zur Bildung von CD4+ Effektor-T-Zellen bei, während die Unterbrechung der späten Agonisten-Signalisierung durch den transformierenden Wachstumsfaktor-β (TGF-β) die Bildung reifer tTregs fördert (Abb 1) [19, 20].

pTregs werden in der Peripherie von naiven CD4+ T-Zellen nach Erkennung von Fremdantigenen aus exogenen Quellen wie Produkten der Mikrobiota, Nahrungsantigenen oder Allergenen sowie von Eigenantigenen, die bei der thymischen Selektion nicht angetroffen wurden, gebildet (Abb 1) [21], und die TCR-Repertoires von tTregs und pTregs überschneiden sich daher weitgehend nicht. Starke TCR-Signalisierung, geringe Kostimulation und hohe Konzentrationen von TGF-β oder Retinsäure begünstigen die Bildung von pTregs in peripheren Geweben [22]. pTregs können weiter unterteilt werden in peripher induzierte FOXP3+ Tregs (iTregs), IL-10 produzierende Tregs (Tr1) [23] und TGF-β produzierende Th3-Zellen [24]. Diese pTregs sind besonders im Darm und in den Atemwegen angereichert, wo sie zur Toleranzinduktion gegenüber Umweltantigenen wie Allergenen beitragen.

Im Darm fördern verschiedene Faktoren wie Retinsäure, TGF-β, kurzkettige Fettsäuren oder Metaboliten der Mikrobiota die Bildung von pTregs. In der Lunge kontrollieren CD103+ FOXP3+ Tregs Immunreaktionen auf Infektionen und begrenzen allergische Reaktionen, indem sie Th2-Reaktionen unterdrücken [25]. Dendritische Zellen (DC) sind professionelle antigenpräsentierende Zellen, die eine Schlüsselrolle bei der Bildung von pTregs spielen. Unreife oder reife DC, konditioniert durch vom Erreger stammende Moleküle, FOXP3+ Tregs und exogene Signale wie Vitamin-D3-Metaboliten [26], Adenosin, Histamin [27, 28], Retinoidsäure, Mannan [29, 30], Cannabinoide [31‒34] oder Heparansulfat-verwandtes Proteoglykan [35], fördern die Bildung von Tregs durch Mechanismen, an denen lösliche Moleküle wie TGF-β, Retinsäure, das Enzym Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) und oberflächenbindende kostimulatorische Moleküle wie PD-L1 (Programmed Cell Death Ligand 1) oder ICOSL (inducible co-stimulatory molecule ligand; induzierbarer Ligand des kostimulatorischen Moleküls) beteiligt sind. Darüber hinaus haben plasmazytoide DC (pDC) möglicherweise eine intrinsische tolerogene Kapazität zur Förderung von Tregs [36].

Weitere Treg-Populationen wurden identifiziert, darunter CD8+ Tregs [37, 38] und doppelt-negative CD4– CD8– TCRαβ+ Tregs [39, 40], die an der Prävention von Transplantatabstoßung und Autoimmunerkrankungen beteiligt sind, TCRγδ-Tregs, die an der Hemmung der Immunantwort gegen Tumoren beteiligt sind [41, 42], oder follikuläre Tregs (T_FR-Zellen), die von tTregs abstammen, durch die Expression des C-X-C-Chemokinrezeptors (CXCR)5 charakterisiert sind und die eine entscheidende Rolle bei der Unterdrückung sowohl follikulärer T-Helferzellen (T_FH-Zellen) als auch von B-Zell-Reaktionen im Keimzentrum sekundärer lymphoider Gewebe spielen [43‒45].

Hinsichtlich der Differenzierung können Tregs aus humanem Blut in 3 Populationen unterteilt werden, die auf der unterschiedlichen Expression von FOXP3 bzw. CD25 und CD45RA beruhen: CD45RA+ FOXP3low CD25low naive/ruhende Tregs (Fraktion I); CD45RA– FOXP3high CD25high Effektor-Tregs (Fraktion II), die bei TCR-Stimulation aus naiven Tregs hervorgehen und eine hohe Suppressionsfähigkeit besitzen; und CD45RA– FOXP3low CD25low– Nicht-Tregs (Fraktion III), die wenig Suppressoraktivität besitzen und stattdessen proinflammatorische Zytokine produzieren [46]. Obwohl die Mehrheit der T-Zellen der Fraktion III keine Tregs sind, gehören CXCR5+ T_FR-Zellen zu dieser heterogenen Gruppe [15, 46, 47]. Kürzlich wurden Tregs durch Einzelzelltranskriptomanalysen in naive, aktivierte und Effektor-Tregs unterteilt, darunter HLA-DRhigh, LIMSIhigh, hochsuppressive FOXP3high und hochproliferative MKI67high Effektor-Tregs [48]. Duhen et al [49] beschrieben neue Populationen von Gedächtnis-Tregs, die die klassischen CD4+ Th-Zellen widerspiegeln und als Th-like (Th-ähnliche) Tregs bezeichnet werden. Th-like Tregs exprimieren die Chemokinrezeptoren CXCR3, C-C-Chemokinrezeptor (CCR)6 und CCR4, die typischerweise von T-bet+ Th1-, ROR-γt+ Th17-Zellen bzw. GATA3+ Th2-Zellen exprimiert werden. Die gemeinsame Verteilung der Homing-Rezeptoren führt zu einer passenden Kolokalisation von Tregs und Th-Zellen in peripheren Geweben, sodass jede Untergruppe von Tregs spezifische Th-Zell-Reaktionen unterdrücken kann [50].

Obwohl verschiedene Zelltypen an der Unterdrückung angeborener und adaptiver Immunantworten beteiligt sind, sind Tregs, die CD4, CD25, das zytotoxische-T-Lymphozyten-assoziierte Protein 4 (CTLA-4) und FOXP3 exprimieren, die wichtigsten Mediatoren der Toleranzinduktion und Homöostase. Die Entwicklung, Funktion und Stabilität von Tregs wird durch eine hohe Expression von FOXP3 bestimmt. Beim Menschen entwickeln Patienten mit FOXP3-Funktionsverlustmutationen das X-chromosomale Syndrom der Immundefizienz, Polyendokrinopathie und Enteropathie (IPEX-Syndrom), das durch Autoimmunität und schwere allergische Entzündungen einschließlich AD, Eosinophilie und erhöhte Serum-IgE-Spiegel gekennzeichnet ist [51, 52]. Scurfy-Mäuse, eine X-chromosomal rezessive Mausmutante, haben keine Tregs und zeigen ebenfalls schwere systemische Entzündungen, Autoimmunerkrankungen und allergische Entzündungen [53].

Neuere Studien haben sich auf die molekularen Mechanismen konzentriert, die an der Entwicklung und Funktion von Tregs beteiligt sind, insbesondere auf transkriptioneller und epigenetischer Ebene. Der stabile Treg-Phänotyp und die stabile Treg-Funktion hängen von der Dynamik spezifischer Transkriptionsfaktoren und epigenetischer Veränderungen ab, die in frühen Stadien der thymischen Treg-Differenzierung auftreten. Neben dem Promotor wurden mehrere konservierte nichtkodierende Sequenzen (CNS) im FOXP3-Genlocus identifiziert, die als wichtige funktionelle Enhancer-Elemente für die Induktion und Stabilisierung der FOXP3-Expression erkannt wurden [54, 55]. CNS1 enthält das TGF-β-Response-Element und ist an der extrathymischen Treg-Bildung beteiligt [56]. CNS2 ist für die Stabilität der FOXP3-Expression verantwortlich [57, 58]. CNS3 und der stromaufwärts gelegene Promotor CNS0 initiieren und unterhalten gemeinsam die FOXP3-Expression [59, 60]. DNA-Methylierung ist die wichtigste Treg-spezifische epigenetische Signatur, die im Allgemeinen mit transkriptioneller Repression assoziiert ist. So zeigen Tregs eine Hypomethylierung an FOXP3-Genloci, aber auch an anderen Treg-assoziierten Genen wie CD25 und CTLA-4. Die Demethylierung von CpG-Stellen in CNS2 im FOXP3-Gen erleichtert die Bindung von Transkriptionsfaktoren wie RUNX1 oder FOXP3 selbst und trägt so zur anhaltenden Expression von FOXP3 in tTregs bei. DNA-Demethylierung an dieser Stelle wurde auch bei pTregs beobachtet, allerdings mit etwas geringerer Penetranz [57, 58, 61‒63], und es wurde berichtet, dass die Ten-Eleven-Translokation (TET)-Familie an der CpG-Demethylierung in CNS2 in Tregs beteiligt ist [64, 65]. Es wurde beschrieben, dass eine vollständige Methylierung von CNS2 eine abnormale FOXP3-Induktion in Nicht-Tregs verhindert [62]. Auch die Histonmethylierung aktiviert oder unterdrückt die Genexpression, je nach modifiziertem Rest und Anzahl der eingebauten Methylgruppen. tTregs weisen im Vergleich zu CD4+ Effektor-T-Zellen einzigartige H3K4me3- und H3K27me3-Inseln auf [66]. Eine weitere wichtige Chromatinmodifikation in Tregs ist die Histonacetylierung. Acetylierung führt zu offenerem Chromatin, das DNA-Bindung ermöglicht, während Histondeacetylierung mit kondensiertem Chromatin und Transkriptionshemmung verbunden ist. Histonacetylierung öffnet zusammen mit Hypomethylierung das Chromatin und reguliert die Expression von Treg-Genen [67‒70]. Insbesondere die H3K27ac-Markierung am FOXP3-Promotor kommt in Tregs vor und fördert und erhält die Expression von FOXP3 [63, 71].

Tregs unterdrücken verschiedene Immunzellpopulationen, um übermäßige Entzündungen zu reduzieren und die Homöostase zu fördern. Tregs können Th-Zellen, B-Zellen, Neutrophile, Basophile, Eosinophile, Mastzellen, entzündliche DC und für entzündete Gewebe spezifische Zellen unterdrücken. Tregs üben ihre suppressive Funktion durch verschiedene Mechanismen aus, einschließlich Zell-Zell-Kontakte, Sekretion inhibitorischer Zytokine, Zytolyse und metabolische Störungen [13]. Die kontaktabhängige Treg-vermittelte Suppression umfasst die Bindung von CTLA-4 an die kostimulatorischen Moleküle CD80/CD86 auf DC, wodurch deren Expression reduziert wird [72]; die Entfernung des MHC-II-Antigens von der DC-Oberfläche durch Transendozytose, wodurch die Antigenpräsentation reduziert wird [73]; die CTLA-4-vermittelte Erhöhung der IDO-Expression auf DC, wodurch die Menge an Tryptophan, die für die Proliferation der T-Effektorzellen benötigt wird, reduziert wird [74]; die Interaktion von LAG-3 (Lymphozytenaktivierungsgen 3) mit MHC-II, was zur Unterdrückung der DC-Reifung führt [75]; und die Interaktion von PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) mit PD-L1 auf T- und B-Zell-Populationen, was zur Unterdrückung ihrer Funktionen führt [76]. Tregs sezernieren die immunregulatorischen Zytokine TGF-β, IL-10 und IL-35. Diese Zytokine unterdrücken die Aktivierung und induzieren die Proliferation von Effektor-T- und -B-Zellen und die Bildung von pTregs und Bregs [13]. Die Zytolyse der Perforin-Granzyme ist ein weiterer wichtiger Suppressionsmechanismus, durch den Tregs die Apoptose in Zielzellen wie CD4+ und CD8+ Effektor-T-Zellen induzieren können [77]. Die Enzyme CD39 und CD73 auf der Oberfläche der Tregs arbeiten zusammen, um ATP zu Adenosin abzubauen, einem immunsuppressiven Purinnukleosid, das die DC-Antigenpräsentation hemmt und die Proliferation von Effektor-T-Zellen über den Adenosin-A2A-Rezeptor unterdrückt [78]. Tregs exprimieren konstitutiv CD25, den hochaffinen IL-2-Rezeptor, der IL-2 bindet und aus der Umgebung entfernt, wodurch dessen Verfügbarkeit für Effektor-T-Zellen reduziert wird [79] (Abb 2). Tregs spielen auch eine sehr wichtige Rolle bei der Gewebereparatur und -regeneration von Muskeln, Knochen, Lunge und Zentralnervensystem [80] durch Mechanismen wie die Produktion von Wachstumsfaktoren (Amphiregulin), die Induktion von Stammzellproliferation und -differenzierung oder die Hemmung der Extravasation von Neutrophilen und Monozyten [80‒82].

Im Bereich der Allergie spielen allergenspezifische Tregs eine grundlegende Rolle bei der Induktion und Aufrechterhaltung der Immuntoleranz gegenüber Allergenen. Die Mechanismen, die dazu führen, dass Tregs die Allergentoleranz bei Allergikern nicht aufrechterhalten können, sind jedoch noch nicht vollständig geklärt.

Die AR ist eine der häufigsten allergischen Erkrankungen und betrifft 5–15% der Kinder und bis zu 50% der Erwachsenen [6]. Nach den ARIA-Leitlinien (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) ist AR eine IgE-vermittelte Reaktion auf inhalierte Allergene, einschließlich Pollen, Hausstaubmilben und tierische Allergene.

Sie kann als intermittierend oder anhaltend und als leicht oder mittelschwer bis schwer eingestuft werden [6]. Die Hauptsymptome sind Juckreiz, Niesen, laufende Nase und verstopfte Nase. Diese Symptome sowie Müdigkeit, Frustration und negative Auswirkungen auf die täglichen Aktivitäten, den Schlaf und die Konzentrationsfähigkeit beeinträchtigen die Lebensqualität der Patienten erheblich [6]. Darüber hinaus tritt die AR häufig zusammen mit Asthma und/oder Konjunktivitis auf [83, 84], und neben inhalativen Allergenen spielen auch genetische Faktoren eine wichtige Rolle bei der Entstehung der AR [6]. Die Pathophysiologie der AR beinhaltet eine Entzündung der Nasenschleimhaut, die durch die Aktivierung von angeborenen Typ-2-Lymphozyten, DC, Th2-Zellen, TFH-Zellen, TFR-Zellen, B-Zellen, Mastzellen, Basophilen, Eosinophilen und Epithelzellen vermittelt wird [4, 85].

Wie bereits beschrieben, haben Tregs die Fähigkeit, den Verlauf allergenspezifischer Immunantworten zu kontrollieren und zu hemmen [4, 13]. In mehreren Studien wurde jedoch berichtet, dass AR-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen eine geringere Anzahl zirkulierender FOXP3+ Tregs [86‒89] und eine beeinträchtigte Fähigkeit zur Suppression von Th2-Reaktionen in vitro aufweisen [90]. Eine verminderte Expression von FOXP3 in der Nasenschleimhaut wurde berichtet [91‒93], was mit dem Schweregrad der AR korrelieren könnte [86]. Interessanterweise haben genetische Analysen gezeigt, dass bestimmte Polymorphismen von FOXP3 mit AR assoziiert sind, was die Treg-Funktion beeinträchtigen und allergische Reaktionen begünstigen kann [94]. ILT3 (Immunglobulin-ähnliches Transkript 3) hemmt die Treg-Funktion durch die Regulation der Proteinkinase CK2. Folglich zeigten ILT3+ Tregs eine reduzierte Suppressionsfähigkeit und FOXP3-Expression [95]. Es wurde berichtet, dass die Häufigkeit von ILT3+ Tregs bei AR-Patienten höher ist als bei gesunden Kontrollpersonen [96]. Darüber hinaus war die Häufigkeit zirkulierender IL-10-produzierender Tr1-Zellen und IL-35-induzierbarer Tregs (iTr35, IL-35+ CD4+ CD25+ FOXP3–) mit suppressiver Kapazität bei Patienten mit AR verringert [97, 98]. Patienten mit AR haben auch eine geringere Anzahl von CD8+ CD25+ CD137+ Tregs, nicht nur im peripheren Blut, sondern auch in der Nasenschleimhaut [99], und es wurde eine verringerte Häufigkeit von T_FR-Zellen in den Tonsillen und im peripheren Blut bei Patienten mit AR gefunden [100]. Im Gegensatz dazu war der Anteil der FOXP3– IL-17A-produzierenden Tregs in der AR-Population im Vergleich zu gesunden Kontrollen erhöht [101].

MicroRNAs (miR) sind kleine endogene RNAs, die posttranskriptionell die Expression von mRNAs von Zielgenen regulieren. Ihre Expression in Tregs bei AR kann hoch- oder herunterreguliert sein und dadurch die Zellfunktion beeinflussen. Dies könnte mit dem Krankheitsverlauf zusammenhängen [102]. Aufgereinigte Tregs von Kindern mit AR wiesen im Vergleich zu denen aus gesunden Kindern signifikant niedrigere Spiegel von miR-155 und miR-181a auf. miR-155 fördert die Differenzierung und Proliferation von Tregs über den SOCS1- und SIRT1-Signalweg, während miR-181a über den PI3K/Akt-Signalweg an der IL-10- und TGF-β-Produktion beteiligt ist [103]. Folglich könnte miR-181a das Treg/Th17-Ungleichgewicht verhindern, das an der Pathogenese der AR beteiligt ist [104]. Im Gegensatz dazu berichtete eine andere Studie über eine hohe Expression von miR-202-5p in zirkulierenden Tregs von AR-Patienten, was die Differenzierung und Funktion der Tregs beeinträchtigt [105].

Einige Studien haben die Rolle des Notch-Signalwegs bei der Differenzierung von Th2-Zellen im Zusammenhang mit AR untersucht. Insbesondere wurden bei AR-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen erhöhte Notch1-Spiegel beobachtet, die positiv mit dem Schweregrad der AR und den Serum-IgE-Spiegeln korrelierten [106]. Darüber hinaus führte die Hemmung des Notch1-Signalweges zu einer erhöhten FOXP3-Expression und damit zu einer verstärkten Treg-Induktion [106, 107]. Interessanterweise wurde in einer neueren Studie über eine Herunterregulierung der Notch2-Expression in Tregs in der Nasenschleimhaut von AR-Patienten berichtet, die mit dem Grad der Allergie korrelierte. Der Notch2-Signalweg förderte die Expression von FOXP3 und reduzierte die allergische Entzündung [91].

Es gibt überzeugende experimentelle Belege dafür, dass eine verminderte Anzahl von Tregs und eine beeinträchtigte Suppressionsfähigkeit bei AR einen signifikanten Einfluss auf die Pathophysiologie und den klinischen Verlauf der Erkrankung haben können (Abb 3). Die Wiederherstellung der korrekten Treg-Funktion bei AR-Patienten wird als wesentliche Notwendigkeit und damit als einer der wichtigsten Therapieerfolge angesehen.

Asthma ist eine heterogene chronisch-entzündliche Erkrankung der Atemwege, von der in verschiedenen Ländern 1–29% der Bevölkerung betroffen sind. Asthma ist durch variable respiratorische Symptome wie pfeifende Atmung, Kurzatmigkeit, Engegefühl in der Brust und/oder Husten gekennzeichnet, die in der Regel mit einer reversiblen Atemwegsobstruktion, bronchialer Hyperreaktivität, chronischer Entzündung und Remodeling einhergehen [8, 108]. Asthma umfasst verschiedene Phänotypen und Endotypen mit spezifischen pathophysiologischen Mechanismen [109]. Es wird anhand der Expression von Eosinophilen in Blut und Sputum, des ausgeatmeten Stickstoffmonoxids (FeNO) sowie des Gesamt- und spezifischen IgE grob in das immunvermittelte Typ-2-Asthma und das Nicht-Typ-2-Asthma unterteilt. Allergisches eosinophiles Asthma vom Typ 2 ist gekennzeichnet durch Eosinophilie im Blut, Eosinophilie im Gewebe, erhöhte FeNO-Werte, erhöhtes Serum-IgE und Typ-2-Komorbiditäten wie AR, chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, eosinophile gastrointestinale Störungen und AD [8, 110].

Tregs spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese von Asthma. Sie hemmen die proximalen Wege der allergischen Sensibilisierung und die IgE-Produktion als Reaktion auf eine Allergenexposition [13]. Alveoläre Makrophagen und pDC sind die wichtigsten Zellen, die FOXP3+ Tregs in der Lunge fördern [111, 112]. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit schwerem Asthma im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen eine geringere Anzahl von FOXP3+ Tregs in der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit aufweisen, was mit einer geringeren Anzahl zirkulierender Tregs [113, 114] und einer beeinträchtigten Chemotaxis von Tregs zu Lungenepithelzellen [115] einhergeht. Die CCR5-Proteinexpression auf FOXP3+ Tregs, die mit einer starken Suppressoraktivität assoziiert ist, war bei Patienten mit schwerem Asthma im Vergleich zu Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Asthma und zu Kontrollgruppen signifikant reduziert, und die CCR5-Proteinexpression auf FOXP3+ Tregs korrelierte positiv mit Lungenfunktionsparametern bei Patienten mit schwerem Asthma [113]. Das auf Th2-Zellen exprimierte Homologe des chemoattraktiven Rezeptors (CRTH2) ist ein Typ-2-Rezeptor für Prostaglandin D2 (PGD2), der auf Th2-Zellen und anderen Zelltypen wie Tregs exprimiert wird [14]. Es wurde berichtet, dass die Inzidenz von CRTH2+ Tregs bei Asthmapatienten erhöht ist, insbesondere während akuter Asthmaexazerbationen, was mit der Asthmakontrolle korreliert [116]. Folglich haben Asthmapatienten eine geringere Anzahl von Tregs mit niedriger CCR5-Expression und hoher CRTH2-Expression, was auf eine geringere Funktionalität und ein Th2-Bias hinweist.

Schwere Exazerbationen sind eine wichtige Ursache für Morbidität und Mortalität bei Asthma, und Atemwegsinfektionen mit Rhinoviren sind stark mit ihnen verbunden [117]. Es hat sich gezeigt, dass Tregs nach einer Rhinovirusinfektion einen Teil ihrer suppressiven Kapazität verlieren und weniger in der Lage sind, Zytokine vom Th2-Typ zu hemmen [118]. Ein weiterer bekannter Risikofaktor für Asthmaexazerbationen ist die Exposition gegenüber hoher Luftverschmutzung [119], und die Exposition gegenüber Luftverschmutzung ist einer der Faktoren, die die Funktion der Tregs in der Lunge beeinflussen können. Die Exposition gegenüber Feinstaub (particulate matter; PM) erhöht die Th2/Th17-Zellreaktionen und verringert die Anzahl der Tregs [120], was durch epigenetische Veränderungen vermittelt wird. PM-Belastung führt zu einer Hypermethylierung von CpG-Inseln im FOXP3-Locus, was die Treg-Funktion beeinträchtigt und den Schweregrad von Asthma verschlechtert [119, 121]. Darüber hinaus aktiviert die Aufnahme von PM durch alveoläre Makrophagen den Arylkohlenwasserstoffrezeptor (Ahr), was zur Induktion des Notch-Liganden Jagged 1 (Jag1) führt, der mit iTregs interagiert und deren Destabilisierung fördert [122, 123].

Diese Ahr-Jag1-Notch-Kaskade fördert die allergische Entzündung der Atemwege [123]. Neuere Studien haben Notch4 als den an diesen Interaktionen beteiligten Notch-Rezeptor auf Tregs identifiziert, der in zirkulierenden Tregs von Asthmatikern in Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung IL-6-abhängig hochreguliert wird [124, 125]. Interessanterweise führte die Beeinflussung des IL-6-Rezeptor-Signalwegs zu einer Steigerung der immunsuppressiven Kapazität der Tregs in Verbindung mit einer Unterdrückung der Notch4-Expression, was für Patienten mit schwerem Asthma von Vorteil sein könnte [126‒128].

Omalizumab, ein rekombinanter humanisierter Anti-IgE-mAb, der seit vielen Jahren zur Behandlung von schwerem allergischem Asthma bei Kindern und Erwachsenen eingesetzt wird [108], erhöht nachweislich die Treg-Frequenz bei asthmatischen Kindern, was mit der Asthmakontrolle korreliert [129]. Omalizumab stellt die Fähigkeit von pDC aus atopischen Spendern zur Produktion von IFN-α und Tregs in vitro wieder her, indem es die Signalübertragung blockiert, die durch die Vernetzung des IgE-Hochaffinitätsrezeptors (FcεRI) und IgE induziert wird [130]. Interessanterweise zeigte Igelizumab, ein humanisierter Anti-IgE-mAb mit höherer Affinität für IgE als Omalizumab, eine größere Fähigkeit als Omalizumab, die Bindung von freiem IgE an FϲεRI auf pDC zu blockieren und gleichzeitig die Fähigkeit der pDC, FOXP3+ Tregs zu produzieren, wiederherzustellen [131].

Die gewonnenen Erkenntnisse weisen somit auf die zentrale Rolle der Tregs beim allergischen Asthma hin (Abb 3). Die eingeschränkte Funktion und das verminderte Vorkommen von Tregs in der Lunge können die Asthmapathologie verschlimmern, was Tregs zu vielversprechenden Kandidaten für die Entwicklung wirksamer Therapien macht.

Die Prävalenz von Nahrungsmittelallergien hat in den letzten Jahrzehnten dramatisch zugenommen. Bis zu 8% der Kinder und 10% der Erwachsenen sind betroffen, was Nahrungsmittelallergien zu einem globalen Gesundheitsproblem mit erheblichen sozioökonomischen Auswirkungen macht [132]. Es wird angenommen, dass mehrere Faktoren zur Entwicklung einer Nahrungsmittelallergie oder -sensibilisierung beitragen, darunter eine genetische Prädisposition, die Manifestation einer atopischen Erkrankung, eine familiäre Vorgeschichte von Nahrungsmittelallergien, verstärkte Hygiene, das Exposom oder der Zeitpunkt und der Weg der Nahrungsmittelexposition [133]. Kuhmilch, Ei, Erdnuss, Weizen oder Baumnuss gehören zu den häufigsten Nahrungsmittelallergenen bei Kindern, während Erdnuss, Baumnuss, Schalentiere oder Fisch zu den häufigsten Allergenen bei Erwachsenen gehören. Darüber hinaus treten häufig mehrere Nahrungsmittelallergien auf [134‒136]. Es besteht ein deutlicher Zusammenhang zwischen Nahrungsmittelallergien und AD, AR und Asthma [137]. Die orale Toleranz ist bei nicht allergischen Personen die adäquate Immunantwort auf Nahrungsmittelantigene, die im Magen-Darm-Trakt vorkommen. Eine Störung dieses Prozesses führt jedoch zur Entwicklung einer Nahrungsmittelallergie. Eine Allergensensibilisierung kann nicht nur im Magen-Darm-Trakt, sondern auch über die Haut oder die Atemwege erfolgen. Die anschließende Exposition gegenüber dem Nahrungsmittelallergen löst die Degranulation von Immuneffektorzellen aus, was zum raschen Auftreten von Symptomen wie Hautausschlag, Nesselsucht oder Magen-Darm-Beschwerden führt. In schweren Fällen kann es zu Veränderungen der Atmung oder des Herz-Kreislauf-Systems und zur Anaphylaxie kommen [138, 139].

Die Schlüsselrolle der Tregs bei der Induktion oraler Toleranz ist seit langem bekannt. Durch Nahrungsmittelantigene stimulierte DC produzieren Tregs über Retinsäure-, IDO- oder TGF-β-abhängige Mechanismen. Die Expression von CCR9 und Integrin α4β7 auf den generierten Tregs reguliert ihre Migration in den Darm [140], und Metaboliten der Darmmikrobiota tragen zur Induktion tolerogener Signalwege bei [136, 138, 140, 141]. Wie bereits erwähnt, unterstreicht die zentrale Rolle der Tregs bei der Verhinderung der Mastzelldegranulation und der Produktion von Typ-2-Zytokinen ihre Funktion bei der Verhinderung der Entwicklung des allergischen Prozesses. Tatsächlich wurde eine Nahrungsmittelallergie mit einer gestörten Bildung und Funktion allergenspezifischer Tregs in Verbindung gebracht, wie in einem Mausmodell mit verstärkter IL-4-Rezeptorsignalisierung (Il4ra^F709) gezeigt werden konnte [142]. Zur Unterstützung dieser Befunde konnte in einem Mausmodell der Ovalbumin-Nahrungsmittelallergie durch den Transfer von Tregs eine Anaphylaxie verhindert werden [143]. Patienten mit Nahrungsmittelallergien haben einen geringeren Anteil zirkulierender Tregs als gesunde Kontrollpersonen [144‒146], und der altersbedingte Anstieg der CCR6-Expression auf FOXP3+ Tregs gesunder Kontrollpersonen fehlte bei Kindern mit Nahrungsmittelallergien. Dieser Mangel an CCR6 könnte die Migration von Tregs zu peripheren Entzündungsherden bedingen und damit die Toleranzinduktion beeinträchtigen [144]. Was andere Treg-Untergruppen betrifft, so sind Erdnuss-spezifische CD49b+ LAG-3+ Tr1-Zellen, die in vitro bei Erdnussallergikern induziert wurden, im Vergleich zu denen gesunder Kontrollpersonen in ihrer Funktion beeinträchtigt [147]. ROR-γt+ Tregs sind an der Aufrechterhaltung der oralen und intestinalen Homöostase beteiligt und verhindern unerwünschte Nahrungsmittelreaktionen durch Hemmung von Typ-2-Reaktionen [148]. Bemerkenswert ist, dass die Häufigkeit zirkulierender ROR-γt+ Tregs bei Allergiepatienten reduziert ist [149]. Darüber hinaus ist auch die Häufigkeit von tTregs bei der Geburt reduziert, was die Bedeutung der Toleranzentwicklung im ersten Lebensjahr unterstreicht [150]. Eine signifikante Häufigkeit von Kuhmilch-, Eier-, Weizen- und Sojaallergien bei Säuglingen entwickelt sich in den folgenden Jahren [151]. Es wurde berichtet, dass bei Kindern, die eine Toleranz gegen Kuhmilch, Ei oder Erdnuss entwickeln, ein signifikanter Anstieg der allergenspezifischen FOXP3+ Tregs induziert wird [146, 152, 153]. Obwohl weitere Studien erforderlich sind, deuten zahlreiche Daten darauf hin, dass Tregs eine wichtige Rolle bei der natürlichen Auflösung von Nahrungsmittelallergien und der Toleranzentwicklung spielen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Nahrungsmittelallergien eindeutig mit einer gestörten Induktion und Funktion von Tregs assoziiert sind, was wesentlich zur Förderung der allergischen Reaktion beiträgt (Abb 3). Therapeutische Strategien für Nahrungsmittelallergien sollten sich auf die Wiederherstellung der Immuntoleranz konzentrieren, wobei die Generierung und Steigerung der Treg-Aktivität im Vordergrund stehen sollte.

Die AD ist eine chronisch-entzündliche Hauterkrankung, die etwa 2–3% der Erwachsenen und 10–20% der Kinder betrifft [154] und durch starken Juckreiz, Hauttrockenheit und Hautausschläge gekennzeichnet ist. Die Ätiologie der AD beruht auf einem komplexen Zusammenspiel genetischer, umweltbedingter und immunologischer Faktoren [155, 156], wobei die Hyperaktivierung von Th2-Zellen eine Schlüsselrolle spielt [157]. Diese dysregulierte Immunantwort führt zu einer chronischen Entzündung und Störung der Barrierefunktion der Haut, was zur Entwicklung der AD-Symptome beiträgt. Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Th22- und Th17-Reaktionen ebenfalls eine Rolle bei der Entwicklung von AD spielen, wobei diese CD4+ Th-Untergruppen die geschädigte Haut und das periphere Blut von AD-Patienten infiltrieren [158‒161].

CD25+ FOXP3+ Tregs machen 5–10% der T-Zellen in der normalen menschlichen Haut aus [162]. Diese in der Haut lebenden Tregs weisen eine bemerkenswerte Vielfalt an Haut-Homing-Molekülen auf, einschließlich CCR2, CCR4, CCR6 und CLA (kutane-Lymphozyten-assoziiertes Antigen), was ihre effiziente Rekrutierung in der Haut ermöglicht [163, 164]. Interessanterweise exprimieren kutane Tregs auch die Transkriptionsfaktoren GATA3 und RORα, die mit ihren funktionellen Eigenschaften assoziiert sind. Mäuse, denen diese Transkriptionsfaktoren in den Tregs fehlen, zeigen eine spontane Entzündung der Haut vom Th2-Typ, was die Bedeutung dieser Moleküle für die Funktion der Tregs unterstreicht [165, 166].

Die Fähigkeit der Tregs, Immunreaktionen zu regulieren, und ihre Fähigkeit, die Haut zu infiltrieren, machen sie zu einem potenziellen Akteur bei der Entstehung von AD [167]. Studien zu genetischen Störungen, die die Funktion der Tregs beeinträchtigen, haben überzeugende Beweise für ihre Beteiligung an AD erbracht. Das IPEX-Syndrom und das Wiskott-Aldrich-Syndrom, bei denen dysfunktionale Tregs aufgrund von Mutationen im FOXP3-Gen bzw. defekten Wiskott-Aldrich-Syndrom-Proteinen auftreten, liefern den stärksten Beweis für die Beteiligung dysfunktionaler Tregs an der Pathogenese der AD, da diese Krankheiten ekzematöse Hautmanifestationen aufweisen, die den AD-Läsionen ähneln [51, 168]. Ähnlich entwickeln Mäuse ohne Tregs (Scurfy-Mäuse) eine ekzematöse Dermatitis, die die Hautveränderungen bei AD imitiert. Darüber hinaus haben mehrere, für allergische Erkrankungen entwickelte Therapien, die entweder die Treg-Funktion induzieren oder modulieren, einen Nutzen bei AD-Patienten gezeigt. Eine kürzlich durchgeführte systematische Übersicht zeigte eine signifikante Verringerung der Schwere der AD bei Kindern nach einer Behandlung mit einer AIT und Vitamin-D-Präparaten, die beide das Potenzial haben, die Anzahl der Tregs zu erhöhen oder ihre Funktion zu verbessern [169, 170].

Trotz des bekannten Vorkommens von T-Zellen in der Haut von AD-Patienten sind die Rekrutierung von Tregs und ihre mögliche Dysfunktion bei AD noch immer ein Rätsel. Einige Studien berichteten über eine erhöhte Inzidenz von CD25+ FOXP3+ Tregs in der Haut und im Blut von AD-Patienten [171‒174], während andere über das Fehlen, eine geringere Inzidenz oder keine signifikante Veränderung berichteten [175‒178]. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse, die auch chinesische Populationen einschloss, zeigte, dass Patienten mit AD einen erhöhten Anteil an Th22-Zellen, Th17-Zellen und einen geringeren Anteil an Tregs im peripheren Blut aufwiesen [179]. Diese Diskrepanzen sind möglicherweise auf die Heterogenität der Tregs, die verschiedenen analysierten Marker, den Krankheitsstatus, Behandlungen, die die Anzahl der Tregs beeinflussen, wie Glukokortikoide, UV-Strahlung [180] und Cyclosporin [181], sowie auf die Tatsache zurückzuführen, dass FOXP3 vorübergehend in Effektor-T-Zellen der Haut exprimiert wird, was eine genaue Bestimmung ihrer tatsächlichen Anzahl erschwert.

Außerdem kann auch bei einer Erhöhung der Anzahl der Tregs die Funktion der Tregs beeinträchtigt sein. Es wurde berichtet, dass trotz einer erhöhten Anzahl von CD25high FOXP3+ CCR4+ CLA+ Tregs bei AD im Vergleich zu Kontrollen eine Subpopulation mit diesem regulatorischen Phänotyp existiert, der die Expression von CCR6 fehlt und die in der Lage ist, Th2-Reaktionen zu fördern [171]. In ähnlicher Weise wurde in einer anderen Studie berichtet, dass Patienten mit moderater bis schwerer AD eine höhere Gesamtzahl an Tregs aufwiesen als gesunde Kontrollpersonen. Das Verhältnis von spezifischen Tregs zu T-Effektorzellen war jedoch niedriger, was zu höheren IL-4- und IL-13-Spiegeln führte [182]. Eine andere Studie, die eine höhere Frequenz zirkulierender Tregs bei AD fand, beobachtete auch eine beeinträchtigte Bildung von iTregs bei AD, die mit einer verminderten Expression des TGF-β-Oberflächenverankerungsproteins GARP (glycoprotein A repetitions predominant) einherging, was eine verminderte Fähigkeit der Tregs zur Entzündungskontrolle bei AD erklären könnte [183‒185]. Neben der möglichen quantitativen und funktionellen Beeinträchtigung weisen Tregs auch eine hohe Plastizität auf, da sie sich durch epigenetische Reprogrammierung unter dem Einfluss von Zytokinsignalen in Th1-, Th17- oder Th2-Zellen differenzieren können [49, 186, 187], was ihre suppressive Funktion überwinden und zur Verschlechterung der AD beitragen könnte [188].

Die Rolle der Tregs in der Pathogenese von AD ist komplex und bleibt ein aktives Forschungsgebiet (Abb 3). Weitere Studien sind erforderlich, um vollständig zu verstehen, wie eine Treg-Dysfunktion zur Entwicklung von AD beiträgt und wie die Treg-Funktion als therapeutisches Ziel bei der Behandlung von AD verbessert werden kann.

Die AIT ist derzeit die einzige Behandlung mit potenziell langfristigen krankheitsmodifizierenden Effekten bei allergischen Erkrankungen. Dabei werden hohe Dosen des auslösenden Allergens verabreicht, um nach Absetzen der Behandlung eine dauerhafte Toleranz zu induzieren, die als langfristige klinische Toleranz gegenüber natürlichen Expositionen oder In-vivo-Challenges definiert werden kann [11]. Bislang ist die AIT indiziert bei Patienten mit allergischer Rhinokonjunktivitis, Hymenopterengiftallergie, allergischem Asthma (nur bei kontrollierten Patienten) und einigen Nahrungsmittelallergien, insbesondere Erdnuss-, Kuhmilch- und Hühnereiallergie [12, 189]. Es gibt überzeugende Belege dafür, dass die subkutane Immuntherapie (SCIT), die sublinguale Immuntherapie (SLIT) und die orale Immuntherapie zur Behandlung von Nahrungsmittelallergien bei vielen allergischen Patienten sicher und wirksam sind [190]. Andere alternative Verabreichungswege wie die epikutane Immuntherapie oder die direkte Injektion in die Lymphknoten (intralymphatische Immuntherapie) wurden untersucht, um die Sicherheit und den Komfort für die Patienten zu verbessern und gleichzeitig die Wirksamkeit zu erhalten [191, 192].

Die immunregulatorischen Mechanismen, die an der Induktion von Allergentoleranz beteiligt sind, wurden sowohl bei Patienten, die eine AIT erhalten, als auch bei gesunden Personen, die auf natürliche Weise hohen Allergendosen ausgesetzt sind, wie z.B. Imker oder Katzenbesitzer, eingehend untersucht [13, 193]. Die krankheitsmodifizierenden Effekte der AIT resultieren aus der Modulation sowohl der angeborenen als auch der adaptiven Immunantwort (Abb 4) [10]. Es kommt zu einer sehr schnellen Desensibilisierung von Mastzellen und Basophilen und zur Apoptose allergenspezifischer Th2-Zellen, verbunden mit einer Zunahme der Tregs und ihrer Zytokine [10, 194]. Die Fähigkeit der Tregs, mehrere Zelltypen zu inhibieren, ist für das Erreichen einer zellvermittelten Toleranz unerlässlich. Die während der AIT generierten Tregs unterdrücken nicht nur die Funktionen der Effektorzellen, sondern induzieren auch die Produktion blockierender Antikörper [10]. Wie bereits erwähnt, modulieren sowohl tTregs als auch pTregs allergenspezifische Th2-Zellen, indem sie Reaktionen über Zell-Zell-Interaktionen dämpfen oder antiinflammatorische Mediatoren wie IL-10 bzw. TGF-β freisetzen [195]. IL-10 ist entscheidend für die Anergie der Effektor-T-Zellen und die allergenspezifische IgG-Produktion [196]. Der Anteil IL-10-produzierender CD49b+ LAG-3+ T-Zellen ist bei Allergikern signifikant niedriger als bei Gesunden [97] und steigt nach erfolgreicher AIT signifikant an [197]. Es wird vermutet, dass der IL-10-verwandte Transkriptionsfaktor E4BP4 eine regulierende Rolle spielt, da seine mRNA und die Anzahl der Tr1-Zellen im Blut von Patienten, die mit SCIT behandelt wurden, erhöht waren [198]. IL-35 wurde auch als immunsuppressives Zytokin identifiziert, das von Tregs nach AIT-Behandlung produziert wird und zelluläre und humorale Th2-Reaktionen sowie die IgE-Produktion in B-Zellen hemmt [98].

SATB1 (special AT-rich sequence-binding protein 1) ist entscheidend für den Phänotyp und die Funktion von Tregs. Dieser genomische Organisator, der die Chromatinstruktur und die Genexpression reguliert, ist in funktionellen Tregs im Allgemeinen unterdrückt [199]. Interessanterweise induzierten SCIT und SLIT das SATB1-Silencing in FOXP3+ Tregs, was mit dem klinischen Ansprechen korreliert [200]. Eine Studie mit p1-spezifischen FOXP3+ Tregs nach SCIT zeigte auch eine frühe Zunahme funktionell effizienter Tregs und eine Herunterregulierung der dysfunktionalen ILT3+ allergenspezifischen Treg-Untergruppe bei Allergikern, was mit einer Verbesserung der allergischen Symptome nach Hausstaubmilben-Immuntherapie assoziiert war [95].

Mehrere Studien zeigen, dass die Induktion langfristig stabiler Tregs nach AIT-Behandlungen durch epigenetische Neuverdrahtung vermittelt wird [29, 201]. Eine HDM-SCIT-Studie zeigte einen signifikanten Anstieg des Anteils zirkulierender T_FR-Zellen und die Wiederherstellung ihrer Suppressionsfähigkeit, was mit einer klinischen Verbesserung korrelierte [100]. Eine weitere Studie zeigte eine Zunahme der T_FR-Zellen nach SCIT und SLIT bei Patienten mit Gräserpollenallergie. ATAC-Seq-Analysen zeigten Unterschiede in der Zugänglichkeit von Chromatinregionen in T_FR-Zellen zwischen Allergikern und nach SCIT und SLIT, was darauf hindeutet, dass Veränderungen in der Chromatinzugänglichkeit zur Toleranzinduktion nach diesen Behandlungen beitragen können [202]. Darüber hinaus sind Allergoid-Mannan-Konjugate AIT-Impfstoffe der nächsten Generation, die in der Lage sind, tolerogene DC zu stimulieren und hochsuppressive FOP3+ Tregs durch Mechanismen zu induzieren, die von metabolischer und epigenetischer Reprogrammierung abhängen [29, 30]. Klinische Studien der Phase II haben gezeigt, dass Allergoid-Mannan-Konjugate bei Patienten mit HDM und Birkenpollenallergie sicher und wirksam sind, und klinische Studien der Phase III laufen derzeit [203, 204].

Eine erfolgreiche AIT induziert eine langfristige Immuntoleranz gegenüber Allergenen, wodurch die allergischen Symptome reduziert, der Bedarf an Medikamenten verringert und die Lebensqualität der Patienten verbessert wird. Um diese Toleranz zu erreichen, ist die Generierung allergenspezifischer Tregs in allergischen Patienten ein wesentliches Merkmal der AIT. Ein besseres Verständnis der Mechanismen, die an der Wirkungsweise von AIT-Impfstoffen beteiligt sind, könnte den Weg für verbesserte Therapien und die Identifizierung neuer Biomarker ebnen.

Unser Verständnis der immunologischen Mechanismen, die allergischen Erkrankungen und ihrer Behandlung zugrunde liegen, hat sich in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert. Es ist heute allgemein anerkannt, dass die Wiederherstellung und Aufrechterhaltung der Allergentoleranz charakteristisch für eine dauerhaft gesunde Immunantwort auf Allergene ist. In diesem Zusammenhang spielen allergenspezifische Tregs eine entscheidende Rolle sowohl bei der Prävention allergischer Erkrankungen als auch bei der Induktion von Allergentoleranz während einer erfolgreichen AIT und nach Therapieende. Eine gestörte Treg-Funktion ist ein gemeinsames Merkmal, das eine entscheidende Rolle bei der Entstehung verschiedener Erkrankungen spielt, die durch ein Ungleichgewicht der Immunantwort auf fremde und körpereigene Antigene gekennzeichnet sind, wie z.B. allergische, autoimmune und chronisch entzündliche Erkrankungen. Bislang ist die AIT die einzige Therapie, die das Potenzial hat, den Krankheitsverlauf umzukehren, und es wird intensiv geforscht, um Einblicke in die komplexen Mechanismen zu gewinnen, die ihrer Wirkungsweise zugrunde liegen. Ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen, die an der Regulation der FOXP3-Expression und -Stabilität in Tregs beteiligt sind, könnte zur Verbesserung und Entwicklung neuartiger Treg-basierter therapeutischer Strategien für allergische Erkrankungen beitragen.

Dr. Óscar Palomares erhielt Forschungsstipendien von MINECO, Ministerio de Ciencia e Innovation, Inmunotek S.L., Novartis und AstraZeneca sowie Honorare für wissenschaftliche Vorträge und Mitgliedschaft in Beratungsgremien von AstraZeneca, Pfizer, GlaxoSmithKline, Inmunotek S.L., Novartis und Sanofi-Genzyme. Die übrigen Autoren haben keinen Interessenkonflikt zu erklären.

Diese Arbeit wurde durch das Stipendium PID2020-114396RB-I00 an O.P. von MICINN, Spanien, unterstützt.

O.P. konzipierte und entwickelte die Übersichtsarbeit. Das Manuskript wurde von A.A., C.B.-V., L.M.-C., S.S. und O.P. verfasst. Alle Autoren haben die endgültige Fassung des Manuskripts genehmigt.