Fortgeschrittenes Plattenepithelkarzinom, das sich auf einer chronischen Hidradenitis suppurativa entwickelt hat und erfolgreich mit Cemiplimab behandelt wurde: ein Fallbericht

Hidradenitis suppurativa (HS) ist eine entzündliche Hauterkrankung mit chronisch-remittierendem Verlauf [1]. Auch wenn die Pathogenese von HS noch nicht bewiesen ist, wird in vielen Studien ein genetischer Hintergrund vermutet, der durch verschiedene Umweltfaktoren ausgelöst wird [1]. Zu den typischen Komplikationen bei langanhaltender HS gehören Pusteln, Fisteln oder Narbenbildung [1–4]. In seltenen Fällen wurde berichtet, dass eine langfristige Entzündung bei HS zu schwerwiegenden Komplikationen wie kutanen Plattenepithelkarzinomen (CSCC) führen kann [1]. Trotz der Berichte über SCC, die auf bereits bestehenden HS-Läsionen auftreten, muss der Zusammenhang zwischen HS und SCC noch untersucht und genauer bestimmt werden [2, 5–7]. Cemiplimab ist eine Immuntherapie mit einem vollständig humanen Antikörper, der PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) hemmt und dadurch die Krebsreaktion stimuliert. Cemiplimab wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) und der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) für die Behandlung von lokal fortgeschrittenen oder metastasierten CSCC bei Patienten zugelassen, die für eine kurative Operation oder Strahlentherapie nicht infrage kommen [7]. Wir berichten über den Fall eines 56-jährigen Patienten, bei dem sich ein invasives SCC auf seit langem bestehenden und nicht ansprechenden HS-Läsionen entwickelte und das erfolgreich mit Cemiplimab behandelt wurde.

Ein 56-jähriger kaukasischer Mann wandte sich an unsere Ambulanz mit einer 6-jährigen Vorgeschichte von chronisch rezidivierender HS, die durch schmerzhafte Knötchen und Abszesse in der Leisten-, Damm- und Skrotalregion gekennzeichnet war. Seine Anamnese war negativ. Frühere HS-Behandlungen umfassten mehrere Zyklen systemischer Antibiotika und intraläsionaler Kortikosteroide, die nur zu vorübergehenden Verbesserungen führten. Außerdem gab er an, dass er sich aufgrund des Auftretens neuer schmerzhafter nekrotischer Läsionen im Skrotalbereich einer diagnostischen Hautbiopsie unterzogen hatte, bei der die histologische Untersuchung die Diagnose einer hypertrophen Flechte ergab. Daher wurde er mit systemischen Kortikosteroiden behandelt, die nur teilweise zu einer klinischen Verbesserung führten. Als er zu uns zur Beobachtung kam, zeigte die dermatologische Untersuchung das Vorhandensein voluminöser ulzerierter entzündlicher Läsionen, die sich vom Skrotum bis zur Öffnung des Analkanals erstreckten. Der ulzerierte Bereich wies einen nekrotischen Hintergrund mit voluminösen knotigen Läsionen auf. Die Ultraschalluntersuchung der Haut ergab eine diffuse Verdickung und inhomogene Hyperechogenität der skrotalen Schleimbeutel sowie das Vorhandensein einer 37 × 40 mm großen hyperechogenen Formation mit undeutlichen Rändern, die mit einem chronischen phlogistischen Prozess vereinbar war. Aufgrund der langanhaltenden und unzureichenden Reaktion auf frühere Behandlungen und wegen des Verdachts auf eine bösartige Erkrankung führten wir Magnetresonanztomografie (MRT)- und Computertomografie (CT)-Untersuchungen des Unterbauchs durch, die eine subkutane hypervaskularisierte Hautverdickung des Hodensacks und der perianalen Region, eine diffuse subkutane Imbibition und bilaterale reaktive Lymphadenopathien ergaben. Eine periläsionale Biopsie der Haut am Boden des ulzerierten Bereichs ergab die Diagnose eines gut differenzierten (G1), zunächst invasiven SCC. Aufgrund der Inoperabilität der Läsion wurde eine Cemiplimab-Behandlung (350 mg alle 3 Wochen intravenös) begonnen. Nach 18 Wochen zeigte der Patient eine enorme Verbesserung der Läsionen, sodass er für eine chirurgische Behandlung infrage kam.

Auch wenn die genaue Pathogenese der HS noch nicht bekannt ist, haben neuere Studien vorgeschlagen, dass sie durch eine Kombination aus erblichen und umweltbedingten Faktoren verursacht werden kann [8]. Es wurde festgestellt, dass eine Dysregulation der Zytokinproduktion der T-Zellen eine Schlüsselrolle bei HS spielt. Insbesondere wurde bei HS-Haut eine Überexpression der mRNA-Spiegel von Interferon und Interleukin (IL)-17 festgestellt, die mit einer höheren Aktivität von T-Helferzellen (Th-Zellen) in Verbindung gebracht werden [9–11]. IL-17 ist für TGF-induzierte Entzündungen in prämalignen Hautläsionen von wesentlicher Bedeutung. Darüber hinaus ist TGF auch für die Differenzierung von Th17-Zellen aus naiven T-Zellen erforderlich, und höhere TGF-Spiegel in der Haut werden mit einer verstärkten Infiltration von Th17-Zellen in prämalignen Läsionen in Verbindung gebracht [10, 11]. Bei der Progression eines SCC wird die IL-17-Produktion unterdrückt und die Zahl der eindringenden Th17-Zellen verringert [9]. Ein Mutagen-induziertes SCC führt zu höheren Mengen an sezerniertem TGF in der Mikroumgebung des Tumors, was die Tumorprogression beschleunigt, indem es die Entstehung und das Fortschreiten prämaligner Läsionen sowie die Metastasierung verursacht. Das SCC ist ein vielversprechendes Ziel für die Immuntherapie, da es eine hohe Mutationslast aufweist, die eine der Determinanten für eine Reaktion auf eine Immuncheckpoint-Blockade ist [9]. Da schmerzhafte und entzündliche HS-Läsionen schwer von einer bösartigen Entwicklung zu unterscheiden sind, stellt die Diagnose von SCC bei chronischer HS immer noch eine Herausforderung für die Dermatologie dar [8]. Daher ist häufig eine Hautbiopsie erforderlich, um diese Erkrankungen besser zu definieren [12, 13].

Notch ist ein Schlüsselprotein für das normale Follikelwachstum und die Modulation der Immunantwort; daher können genetische oder erworbene Anomalien im Notch-Signalweg eine Rolle bei der HS-Pathogenese spielen [13]. Die Hyperaktivierung von Notch-Rezeptoren, die physiologisch von epidermalen Keratinozyten exprimiert werden, kann zu einer abnormalen Haarentwicklung, epidermalen Zysten und schließlich zum Bruch des Follikels und einer entzündlichen Immunantwort führen [14]. Auch bei anderen Hautkrebsarten als dem Melanom wirkt Notch nachweislich als Tumorsuppressor. TNF-α-, IL-1- und IL-12/23-Inhibitoren wurden als vielversprechende Behandlungsmethoden für die HS-Behandlung untersucht, wobei die klinischen Ergebnisse unterschiedlich ausfielen [8]. Da in der Literatur über das Auftreten von SCC nach einer Therapie mit Infliximab berichtet wurde, sind weitere Daten erforderlich, um den Einfluss von Immunsuppressiva auf die Umwandlung von HS in ein SCC zu bestimmen [15]. Die meisten CSCC können allein mit einem chirurgischen Eingriff behandelt werden; einige Patienten benötigen jedoch möglicherweise adjuvante Therapien. Etwa 10% der Fälle entwickeln sich zu einem fortgeschrittenen CSCC [15], bei dem eine Operation oder Strahlentherapie mit einer hohen Morbidität der Patienten verbunden ist [15]. Cemiplimab war die erste von der FDA zugelassene Behandlung für das fortgeschrittene CSCC [16]. Herkömmliche Chemotherapeutika (Bleomycin, Doxorubicin und Medikamente auf Platinbasis) haben sich als wenig erfolgreich und hochtoxisch erwiesen. Cemiplimab, ein vollständig humaner monoklonaler IgG4-Antikörper, wirkt, indem er sich an den Rezeptor PD-1 bindet und diesen an der Interaktion mit seinem Liganden PD-L1 hindert, was zu einer verstärkten Antikrebsaktivität des Immunsystems mit direktem Tumorzelltod durch hochregulierte zytotoxische T-Zellen führt [16]. Bisher gab es keine zugelassenen systemischen Behandlungen für fortgeschrittene CSCC. Cemiplimab erwies sich bei Patienten mit fortgeschrittenem CSCC als wirksam und gut verträglich und zeigte eine Ansprechrate von 50% [16]. In einer Phase-II-Studie wurde bei 47% der Patienten mit metastasiertem CSCC nach der Behandlung eine Besserung festgestellt, und bei 61% der Patienten konnte die Krankheit langfristig kontrolliert werden [16]. Aufgrund der vielversprechenden Ergebnisse, die mit der Immuntherapie erzielt wurden, könnte sie zu einer der wichtigsten Optionen bei der Behandlung des fortgeschrittenen CSCC werden [16]. In unserem Fall wurde Cemiplimab als Erstlinienbehandlung eingesetzt, da der Patient nicht für eine Operation infrage kam. Unsere Ergebnisse bestätigten die vielversprechenden Ergebnisse von Cemiplimab auch bei fortgeschrittenem CSCC, das in chronisch von HS betroffenen Gebieten auftritt. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um unsere Daten zu bestätigen und die mögliche Schlüsselrolle von Cemiplimab bei der Behandlung dieser Patienten besser zu klären.

Alle in der vorliegenden Studie angewandten Verfahren entsprachen den ethischen Standards der Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes. Der Patient hat schriftlich sein Einverständnis zur Veröffentlichung dieses Fallberichts und der dazugehörigen Bilder gegeben. Eine ethische Genehmigung war für diese Studie gemäß den lokalen/nationalen Leitlinien nicht erforderlich.

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte zu erklären.

Dieses Manuskript hat keine finanzielle Unterstützung erhalten.

Angelo Ruggiero, Wanda Lauro, Chiara Miano, Alessia Villani, Gabriella Fabbrocini und Claudio Marasca leisteten wesentliche Beiträge zur Konzeption oder Gestaltung der Arbeit oder zur Beschaffung, Analyse und Interpretation der Daten für die Arbeit, gaben die endgültige Zustimmung zur zu veröffentlichenden Version und erklärten sich bereit, für alle Aspekte der Arbeit verantwortlich zu sein, indem sie dafür sorgen, dass Fragen im Zusammenhang mit der Genauigkeit oder Integrität jedes Teils der Arbeit angemessen untersucht und gelöst werden; Angelo Ruggiero, Wanda Lauro und Chiara Miano: Abfassung und kritische Überarbeitung der Arbeit im Hinblick auf wichtige intellektuelle Inhalte.

Alle im Rahmen dieser Studie gewonnenen oder analysierten Daten sind in diesem Artikel enthalten. Weitere Anfragen können an den Korrespondenzautor gerichtet werden.

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