Abstract
Purpose: In phase III CheckMate 238, adjuvant nivolumab significantly improved recurrence-free survival compared with ipilimumab in patients with resected stage IIIB-C/IV melanoma without a significant difference in overall survival (OS). Here, we investigate progression-free survival (PFS) and OS after postrecurrence systemic therapy. Patients and methods: Patients 15 years or older with resected stage IIIB-C/IV melanoma were stratified by stage and tumor PD-L1 status and randomly assigned to receive nivolumab 3 mg/kg every 2 weeks, or ipilimumab 10 mg/kg every 3 weeks for four doses and then every 12 weeks for 1 year or until disease recurrence, unacceptable toxicity, or withdrawal of consent. Patients with recurrence in each group were assessed for PFS and OS from subsequent systemic therapy (SST) initiation per recurrence timing (≤12 months [early] v >12 months [late] from initial therapy). Results: Recurrences occurred in 198 (44%) of 453 nivolumab-treated patients (122 early, 76 late) and 232 (51%) of 453 ipilimumab-treated patients (160 early, 72 late). Median PFS on next-line systemic therapy for nivolumab-treated patients recurring early versus late was 4.7 versus 12.4 months (24-month rates, 16% v 31%); median OS was 19.8 versus 42.8 months (24-month rates: 37% v 73%). In response to subsequent therapy, patients on nivolumab with late versus early recurrence were more likely to benefit from anti-PD-1 monotherapy. Nivolumab-treated patients with either an early or late recurrence benefitted from an ipilimumab-based therapy or targeted therapy, each with similar OS.
Abstract aus Weber J, Del Vecchio M, Mandalá M, Gogas H, Arance AM, Dalle S, Cowey CL, Schenker M, Grob JJ, Chiarion-Sileni V, Márquez-Rodas I, Butler MO, Di Giacomo AM, de la Cruz-Merino L, Arenberger P, Atkinson V, Hill A, Fecher LA, Millward M, Khushalani NI, Queirolo P, Long GV, Lobo M, Askelson M, Ascierto PA, Larkin J. Outcomes With Postrecurrence Systemic Therapy Following Adjuvant Checkpoint Inhibitor Treatment for Resected Melanoma in CheckMate 238. J Clin Oncol. 2024 Nov;42(31):3702-3712.
Transfer in die Praxis von Dr. Jan Maschke (Köln)
Hintergrund
Während für die Behandlung von resektablen primär kutanen Melanomen klare chirurgische Empfehlungen bestehen, wird die Situation schwieriger, wenn Patienten Risiko-Melanome im Stadium IIB/C, im makroskopischen Stadium III und im operablen Stadium IV entwickeln. Die klassische Vorgehensweise besteht darin, zunächst eine Tumorfreiheit herzustellen und anschließend adjuvant eine Systemtherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) oder BRAF- und MEK-Inhibitoren anzubieten, um mögliche residuelle Tumorzellen zu eliminieren und eine bessere Krankheitskontrolle zu ermöglichen. Aber was kommt danach? Oder kann man nach der Operation abwarten – auch im Hinblick auf die Nebenwirkungen der Systemtherapien? Wie verhält es sich mit dem progressionsfreien Überleben (PFS) und dem Gesamtüberleben (OS) nach einer adjuvanten ICI-Therapie?
Ergebnisse der Studie
Jeffrey Weber und Koautoren haben untersucht, was nach einer systemischen Zweitlinientherapie bei den 906 Patienten aus der CheckMate-238-Studie passierte, und dabei das PFS sowie das OS analysiert. Ursprünglich erhielten 453 Patienten entweder eine adjuvante Nivolumab (Nivo)- oder Ipilimumab (Ipi)-Monotherapie. Nach Ende der Studie blieben 283 Patienten aus dem Nivo-Arm und 270 aus dem Ipi-Arm in der Nachbeobachtung. Im Nivo-Arm kam es bei 198 Patienten und im Ipi-Arm bei 232 zu nicht-operablen Melanomrezidiven. In dieser Situation wurden nachfolgende Systemtherapien eingeleitet.
Bei der Auswertung wurde neben der Therapieart unterschieden, ob die Rezidive früh (112 bei Nivo und 160 bei Ipi), d. h. innerhalb von 12 Monaten, oder spät (76 bei Nivo und 72 bei Ipi), d. h. nach mehr als 12 Monaten, auftraten. Das Spektrum der nachfolgenden Therapien (subsequent systemic therapy, SST) umfasste: operatives Vorgehen, Strahlentherapie, systemische Therapien mit Chemotherapie, Immuntherapie (Anti-PD1 oder Anti-CTLA4), BRAF-Inhibitoren und MEK-Inhibitoren sowie experimentelle Wirkstoffe.
SST erhielten 73% (früh) und 71% (spät) der Patienten mit Rezidiv im Nivo-Arm sowie 77% (früh) und 72 % (spät) im Ipi-Arm. Die meisten Patienten erhielten entweder eine BRAF/MEK-Kombination oder PD1-Inhibitoren. Für das PFS ergab sich, dass Patienten mit späten Rezidiven günstigere Verläufe aufwiesen als Patienten mit frühen Rezidiven (Nivo: 14,1 vs. 4,7 Monate; Ipi: 14,1 vs. 7,2 Monate). In der Analyse des OS zeigte sich, dass dieses bei Patienten mit späten Rezidiven deutlich länger war als bei Patienten mit frühen Melanomrezidiven (Nivo: 42,8 vs. 19,8 Monate; Ipi: 45,0 vs. 29,7 Monate).
Insgesamt leiten die Autoren aus ihren Ergebnissen ab, dass die Verläufe nach adjuvanter ICI-Therapie und unter SST generell besser sind, wenn ein Melanomrezidiv erst spät, d. h. nach 12 Monaten, auftritt. Gründe hierfür könnten Unterschiede in der biologischen Aggressivität oder Resistenzmechanismen bei den Melanomzellen sein.
Kritikpunkte und Perspektiven
Die adjuvante Therapie beim malignen Melanom der Haut hat eine lange Geschichte [1, 2]. Patienten im klinischen Stadium IIB bis IV, die eine vollständige chirurgische Entfernung aller detektierbaren Metastasen erhielten, haben ein hohes Risiko für ein Melanomrezidiv und ein Versterben am Tumor. Die meisten der in den letzten 30 Jahren getesteten Substanzen konnten Verbesserungen beim RFS zeigen, hatten jedoch nur geringen Einfluss auf das OS [2]. Auch in der vorliegenden Studie räumen die Autoren ein, dass die Daten mit deutlicher Vorsicht zu interpretieren sind, da die Gruppen nach SST oft sehr klein (n = 3 bis maximal n = 68) waren.
In der aktuellen europäischen Therapieleitlinie wird hervorgehoben, dass eine gezieltere Selektion der Patienten für eine adjuvante Melanomtherapie, als allein basierend auf dem AJCC-Stadium, sehr wünschenswert wäre [2]. Dies gilt besonders im Hinblick auf die nicht zu vernachlässigenden Nebenwirkungen und die immer bedeutsamer werdende neoadjuvante Therapie beim Melanom [2, 3].
Fazit für die Praxis
Es wurden enorme Fortschritte bei der systemischen Therapie des malignen Melanoms der äußeren Haut erzielt, die in einem substanziell verbesserten Überleben und Langzeitüberleben der Patienten nach Eintritt einer Fernmetastasierung resultierten.
Doch keine Wirkung ohne Nebenwirkung – das heißt, es ist unsere Pflicht als Ärztinnen und Ärzte, umfassend aufzuklären [4]. Die zum Teil ausgeprägten und lebenslangen Nebenwirkungen von Grad 3 und 4 können massiv in das Leben unserer Patienten eingreifen. Umso mehr muss diese umfassende Aufklärungspflicht in der adjuvanten Situation berücksichtigt und auch arzthaftungsrechtlich bedacht werden.
In der adjuvanten Situation fehlt uns außerdem die Möglichkeit, nach einer perioperativen, «neoadjuvanten» ICI-Therapie biologisches Material zu gewinnen, um das pathologische Ansprechen zu klassifizieren [4]. Australien und Irland nutzen diese klinisch bedeutsame Stratifizierungsmöglichkeit bereits. Dort werden die Kosten der perioperativen Systemtherapie von den Gesundheitsversicherern übernommen.
Disclosure Statement
Der Autor erklärt, dass keine Interessenkonflikte in Bezug auf den vorliegenden Wissenstransfer bestehen.
