Abstract
Background: We previously reported rates of pathological complete responses (51% [95% CI 39–62] per independent central review, the primary endpoint) and major pathological responses (13% per independent central review, a secondary endpoint) to neoadjuvant cemiplimab (an anti-PD-1 inhibitor) among 79 patients with locoregionally advanced, resectable cutaneous squamous cell carcinoma. Here, we present follow-up data, including event-free, disease-free, and overall survival. Methods: This single-arm, multicentre, phase 2 study included patients aged 18 years or older with resectable stage II–IV (M0) cutaneous squamous cell carcinoma and Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 or 1. Patients received up to four planned doses of neoadjuvant cemiplimab 350 mg intravenously every 3 weeks followed by curative-intent surgery. After surgery, per investigator discretion, patients received either adjuvant cemiplimab for up to 48 weeks, radiotherapy, or observation alone. Secondary endpoints included in this follow-up analysis are event-free survival, disease-free survival, and overall survival, all summarised using the Kaplan-Meier method. Activity and safety endpoints were analysed for all enrolled patients who received at least one dose of neoadjuvant cemiplimab. In this report, safety data are reported for all patients who received at least one dose of adjuvant cemiplimab. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT04154943, has completed enrolment and follow-up is ongoing. Findings: Between March 20, 2020, and July 8, 2021, 79 patients were enrolled. Median age was 73 years (IQR 66–81), 67 (85%) patients were male, 12 (15%) were female, 69 (87%) were White, one was Asian (1%), one was other race (1%), and race was not reported for eight (10%). As of data cutoff (Dec 1, 2022), median follow-up was 18 7 months (IQR 15·6–22 ·1) for all 79 patients. Among 70 patients who had surgery, 65 (93%) had post-surgical management data: 32 (49%) of 65 were observed postoperatively, 16 (25%) received adjuvant cemiplimab, and 17 (26%) received adjuvant radiotherapy. 11 (14%) of 79 patients had event-free survival events, with an estimated 12-month event-free survival of 89% (95% CI 79–94) for all patients. None of 40 patients who had a pathological complete response and one (10%) of ten patients with major pathological response had recurrence. Six (9%) of 70 patients who completed surgery had a disease-free survival event, with an estimated 12-month disease-free survival of 92% (95% CI 82–97). Nine (11%) of 79 patients died, with an estimated 12-month overall survival for all patients of 92% (95% CI 83–96). Four (25%) of 16 patients who received adjuvant cemiplimab treatment had grade 3 adverse events, including one (6%) who had increased blood potassium, one (6%) who had traumatic limb amputation, and two who had serious adverse events (one [6%] cardiomyopathy and one [6%] hypophysitis). There were no grade 4 adverse events or treatment-related deaths. Interpretation: For patients with resectable stage II–IV cutaneous squamous cell carcinoma, neoadjuvant cemiplimab followed by surgery might be a potential treatment option, addressing a substantial unmet need. Funding: Regeneron Pharmaceuticals and Sanofi. Reprinted from The Lancet Oncology, 24(11), Gross ND, Miller DM, Khushalani NI, Divi V, Ruiz ES, Lipson EJ, Meier F, Su YB, Swiecicki PL, Atlas J, Geiger JL, Hauschild A, Choe JH, Hughes BGM, Schadendorf D, Patel VA, Homsi J, Taube JM, Lim AM, Ferrarotto R, Yoo SY, Mathias M, Han H, Seebach F, Lowy I, Fury MG, Rischin D. Neoadjuvant cemiplimab and surgery for stage II-IV cutaneous squamous-cell carcinoma: follow-up and survival outcomes of a single-arm, multicentre, phase 2 study, pp. 1196–1205, Copyright (2024), with permission from Elsevier.
Abstract aus Gross ND, Miller DM, Khushalani NI, et al.: Neoadjuvant cemiplimab and surgery for stage II-IV cutaneous squamous-cell carcinoma: follow-up and survival outcomes of a single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023 Nov;24(11):1196–1205.
Transfer in die Praxis von Dr. Jan Maschke (Köln)
Hintergrund
Kutane Plattenepithelkarzinome (cutaneous squamous-cell carcinoma, cSCC) sind die zweithäufigsten Hauttumoren [1]. Eine langjährige, kumulativ hohe Sonnenexposition ist verantwortlich für DNA-Schäden durch ultraviolette Strahlung (UVA und UVB) und der Hauptrisikofaktor für die Entstehung dieser Tumoren. Die operative Entfernung (OP) und eine Radiotherapie (RT) sind die aktuellen leitliniengerechten Hauptpfeiler der Therapie. Falls cSCC fortgeschritten sind und eine kurative OP und/oder RT nicht mehr in Frage kommen oder im Fall von metastasierten cSCC, kann seit dem 1.8.2019 die Systemtherapie mit dem PD-1-Antikörper Cemiplimab eingesetzt werden. Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) wie Cemiplimab oder Pembrolizumab werden zunehmend präoperativ im neoadjuvanten Setting getestet [2].
Ergebnisse der Studie
In der Publikation werden die fortgeschriebenen Daten der Phase-II-Studie von Neil D. Gross et al. bei 79 Patienten mit resektablem cSCC im Stadium II, III und IV (M0) und dem neoadjuvanten Einsatz von Cemiplimab präsentiert [2]. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 18,7 Monate und die aktuelle Analyse betrachtet Sicherheits- und Effektivitätsdaten. Von den 79 Patienten mit neoadjuvanter Cemiplimab-Therapie (bis zu 4 Zyklen 350 mg Cemiplimab i.v. alle 3 Wochen) erhielten 70 die geplante OP und von 65 dieser Patienten waren Verlaufsdaten zu erheben. 32 Patienten entschieden sich für die alleinige Tumornachsorge, 16 wünschten weitere adjuvante Cemiplimab-Gaben und 17 Patienten entschieden sich für eine ergänzende RT. 11 der 79 Patienten hatten einen Progress, ein Rezidiv oder starben (immer gezählt ab der ersten neoadjuvanten Cemiplimab-Infusion). Hieraus errechnet sich ein 12-Monats «event-free survival» von 89%. Hierbei war festzuhalten, dass keiner der 40 Patienten mit pathologisch vollständiger Tumorantwort und nur einer der 10 Patienten mit wesentlicher pathologischer Tumorantwort ein Rezidiv hatten. 9 der ursprünglich 79 Patienten starben im Beobachtungszeitraum (Gesamtüberleben 92%), 4 der 16 Patienten mit adjuvantem Cemiplimab hatten unerwünschte Nebenwirkungen von Grad 3.
Kritikpunkte und Perspektiven
Diese multizentrische Phase-II-Studie umfasste keine sehr große Patientenzahl und sehr unterschiedliche Tumorstadien von Patienten mit cSCC. Nur 62 der initial 79 Patienten erhielten die volle Dosis von 4 x 350 mg Cemiplimab i.v. und es wurden unterschiedliche Staging-Systeme für Tumoren im Kopf-Hals-Bereich (TNM 8. Version nach AJCC) und am sonstigen Körper verwendet (TNM 9. Version UICC). Ebenfalls ist bei den Ergebnissen der Berechnungen zu berücksichtigen, dass 5 Patienten mit partieller Tumorantwort im apparativen Staging nicht mehr operiert wurden und daher formal als pathologisch «nicht erfolgreich behandel» gewertet wurden. Die Anschlusstherapie nach neoadjuvantem Cemiplimab und Operation konnten die Patienten frei wählen und dabei entschieden sich fast die Hälfte (32/65 mit Verlaufsdaten) für eine alleinige Nachsorge. Damit stehen für die Vergleichsgruppen (adjuvant Cemiplimab oder RT) nur wenige Patientendaten zur Verfügung. Es ergaben sich keine neuen Aspekte zur Sicherheit und Verträglichkeit von Cemiplimab.
Insgesamt ist bei cSCC und der Therapie mit Cemiplimab oft schon nach wenigen, im Schnitt 2,1 Monaten ein Therapieeffekt abzusehen [3]. Eine Dosiserhöhung auf 600 mg Cemiplimab alle 4 Wochen erzeugte eine höhere Behandlungserfolgsrate bei 63 Patienten mit fortgeschrittenem cSCC auf Kosten von mehr Behandlungsabbrüchen und unerwünschten Ereignissen [4]. Cemiplimab hat einen deutlichen klinischen Benefit für Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem cSCC und erst die guten, prospektiv erhobenen, realen Behandlungsdaten führten in den Niederlanden zu einer Kostenübernahme der Therapie durch die Krankenkassen [5].
Fazit für die Praxis
Mit den ICI stehen uns herausragende Moleküle in der Tumortherapie zur Verfügung. Das relativ gut verträgliche Cemiplimab ist beim cSCC mittlerweile in verschiedenen klinischen Situationen eingesetzt worden, jedoch bisher nur für fortgeschrittene und metastasierte cSCC zugelassen. Es bleibt spannend zu sehen, was kommt: Welche Dosis in welcher Situation, wie lange und wie oft, i.v. oder/und intratumoral und/oder subkutan und welche Verlaufsuntersuchungen danach (klinischer Benefit, PET-CT, MRT)? Und wir dürfen nicht die Demographie vergessen, die klar vorgibt, dass wir es durch unsere alternde Gesellschaft in den nächsten Jahren mehr und mehr mit Patienten mit cSCC zu tun haben werden, die gegebenenfalls wohnortnah versorgt werden müssen.
Disclosure Statement
Der Autor erklärt, dass keine Interessenkonflikte in Bezug auf den vorliegenden Wissenstransfer bestehen.
