Die translationale Revolution bei der atopischen Dermatitis: Der Paradigmenwechsel von der Pathogenese zur Behandlung

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Die atopische Dermatitis (AD) ist die häufigste entzündliche Hauterkrankung und betrifft bis zu 25% der Kinder und zwischen 4% und 7% der Erwachsenen [1]. Schätzungsweise 85% der AD-Fälle treten vor dem fünften Lebensjahr auf, aber die AD ist auch im Erwachsenenalter häufig: 1 von 4 Erwachsenen in den USA, die von AD betroffen sind, berichten über den Ausbruch der Krankheit im Erwachsenenalter [2, 3, 4]. Während sich die meisten AD-Fälle bis zum Erwachsenenalter auflösen, bestehen bis zu 33% der im Kindesalter auftretenden AD-Fälle bis weit in den Lebensverlauf hinein fort [5]. Die Prävalenz variiert auch je nach ethnischer Zugehörigkeit: Personen afrikanischer Abstammung sowie Asiaten und Pazifikinsulaner entwickeln häufiger eine AD als kaukasische Personen [6, 7, 8, 9].

AD-Läsionen bestehen aus nässenden, juckenden, erythematösen Hautausschlägen und Papeln, was zu Exkoriation und serösem Exsudat führt [2]. Wenn die Läsionen chronisch werden, werden sie trüb, rot und lichenifiziert. Bei Erwachsenen umfassen die klassischen von AD betroffenen Stellen die symmetrischen Biegebereiche, wie die Ellen- und Kniebeugen. Es können auch andere Stellen betroffen sein, einschließlich des Gesichts, des Kopfes, des Halses, der Hände, des Rumpfes und der Streckflächen der Gliedmaßen, mit unterschiedlichen Erscheinungsformen, die auf dem Alter bei Auftreten und auf akuten gegenüber chronischen Erkrankungen basieren [3, 10]. Zu den AD-Symptomen gehören täglicher Juckreiz und Schmerzen [11], Schlafstörungen [12] und in den schwersten Fällen depressive und angstbedingte Symptome [4, 12, 13]. Darüber hinaus gilt AD als erste Manifestation des sogenannten «atopischen Marsches»: Andere atopische Erkrankungen wie Asthma, allergische Rhinokonjunktivitis und Nahrungsmittelallergie folgen dem Auftreten von AD bei atopisch prädisponierten Patienten [3, 10]. Diese multisystemische Beteiligung wirkt sich stark auf die Lebensqualität atopischer Personen aus [11, 12]. In dieser Übersichtsarbeit werden wir die Veränderungen behandeln, die dem Paradigmenwechsel zugrunde liegen, den wir in der Behandlung von AD erleben. Wir werden über die neuesten translationalen Forschungsergebnisse auf der Grundlage verschiedener spezifischer pathogenetischer Achsen berichten und die beeindruckende therapeutische Pipeline für die mittelschwere bis schwere AD besprechen.

Für die Pathogenese der AD wurden in der Vergangenheit zwei gegensätzliche Haupthypothesen vorgeschlagen. Basierend auf der «Outside-in»-Hypothese löst die Dysfunktion der epidermalen Barriere eine Immunaktivierung aus; im Gegensatz dazu ist die AD basierend auf der «Inside-out»-Hypothese in erster Linie zytokingetrieben, mit sekundärer Hautbarriere-Dysfunktion [14]. Der moderne Ansatz zur Definition der AD-Pathogenese konzentriert sich nun auf die Integration dieser beiden Mechanismen und ist auf die Charakterisierung ihres Zusammenspiels bei AD ausgerichtet [15].

Umweltschädliche Reize, Immundysregulation, genetische Faktoren, eine beeinträchtigte Integrität der epidermalen Barriere und Anomalien des Hautmikrobioms spielen alle eine pathogenetische Rolle bei Beginn und Aufrechterhaltung eines Zustands der chronischen Entzündung, wie er bei AD typisch ist, und tragen zur Orchestrierung des Krankheitsphänotyps bei.

Die Dysfunktion der epidermalen Barriere bei AD ist gekennzeichnet durch eine geringere Expression von terminalen Differenzierungsmarkern wie Filaggrin (FLG) und Loricrin (LOR) und durch einen schwereren Permeabilitätsdefekt, der durch eine Beeinträchtigung des Hautlipidfilms und einen höheren transepidermalen Wasserverlust verursacht wird [16, 17]. Dies macht die Haut bei AD anfälliger für das Eindringen externer Agenzien (Antigene, Allergene, Umweltverschmutzung usw.), die für Keratinozyten schädlich sind. Geschädigte Keratinozyten produzieren epidermale Alarmine wie Interleukin (IL)-33, IL-25 und TSLP, die die dendritischen Zellen (DC) und die angeborenen lymphatischen Zellen vom Typ 2 (ILC2) aktivieren, die IL-5 und IL-13 produzieren, die dann Eosinophile und Th2-Zellen aktivieren [17]. Die lokale Th2-Polarisation verringert im Gegenzug die Barrierefunktionen weiter und hält den Juckreiz aufrecht, verursacht eine Beeinträchtigung der Hautbarriere und erleichtert die Dysbiose [16]. Die Haut zeigt bei AD eine höhere Proliferation von Mitgliedern der Gattung Staphylococcus, insbesondere S. aureus, die Keratinozyten weiter schädigen und lokale Entzündungen aufrechterhalten können [18].

Pathogene AD-Modelle haben sich ähnlich wie die für Psoriasis entwickelt und verknüpfen spezifische T-Zell-Untergruppen mit verschiedenen pathogenetischen Aspekten der AD. In der Vergangenheit zeigten mehrere breite T-Zell-gerichtete Therapeutika (wie Efalizumab, Alefacept, Phototherapie und Cyclosporin) Wirksamkeit bei der Behandlung von Patienten mit mittelschwerer AD [19, 20, 21]. TNF-α-Antagonisten wie Infliximab [22] und Etanercept [23] waren bei der Behandlung von AD unwirksam, was auf das Fehlen einer relevanten Rolle von TNF bei der AD-Pathogenese hindeutet. AD stellte sich als prototypische Th2-Erkrankung heraus, und dies wurde durch mehrere Beobachtungen unterstützt, einschließlich erhöhter Th2-Werte und niedrigerer IFN-γ-Spiegel im Blut von Patienten mit schwerer AD [24, 25].

Nachfolgende Studien zeigten, dass AD-Läsionen in erster Linie, aber nicht ausschließlich Th2-getrieben sind, mit der Überproduktion wichtiger Th2-Zytokine und -Chemokine, einschließlich IL-4, IL-5, IL-13, CCL17, CCL18 und CCL22 [25, 26]. Aber es liegt auch eine Th22-Bevorzugung vor, mit der Überproduktion von IL-22, während die Beiträge der Th1- und Th17-Achsen je nach AD-Endophenotyp variieren [2, 23, 27, 28].

Die AD gilt nicht mehr als homogene Erkrankung. Dennoch umfasst sie eine Vielzahl von Endotypen und Phänotypen, die auf dem Alter des Patienten zu Beginn, der Rasse und der ethnischen Zugehörigkeit, der Chronizität der Krankheit und dem IgE-Spiegel basieren. Auf molekularer Ebene wies diese Charakterisierung auf spezifische Beiträge von immunologischen Signalwegen und auf unterschiedliche Eigenschaften der Hautbarriereveränderungen für jeden AD-Endophänotyp hin [7, 9, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36].

Das Alter zu Beginn ist ein wesentlicher Faktor bei der Bestimmung der AD-Endophänotypen. Die neonatale AD zeigt niedrige Th1-Spiegel und hohe Th2-Marker im Blut, die mit der AD-Anfälligkeit einhergehen [37, 38, 39]. Die läsionale Haut von Kindern mit früh einsetzender AD (im Alter von < 6 Monaten) zeigt eine starke Th2-Hochregulation und Th17/Th22-Verzerrung; es fehlt jedoch typischerweise die Th1-Aktivierung, die bei der AD auftritt, die sich bei Erwachsenen manifestiert [40]. Darüber hinaus ist die Th9-Expression auch in der Hautläsion von pädiatrischen AD-Patienten höher als bei erwachsenen Patienten mit AD [31]. Die pädiatrische AD zeigt Hautbarrieredefekte, die aus epidermaler Hyperplasie mit erhaltener FLG-Expression, aber einer Herunterregulation der Tight-Junction- und Lipidbarriere-assoziierten Gene bestehen [31, 40]. Eine AD bei älteren Patienten zeigt ein niedrigeres Niveau der Th2- und Th22-Expression als eine AD bei jüngeren Patienten, mit einem parallelen Anstieg der Th1- und Th17-Hochregulation mit dem Alter und einem weniger ausgeprägten Barrieredefekt [41].

Je nach Krankheitsdauer wurden mehrere Unterschiede festgestellt. Die akute AD, die innerhalb der ersten 72 Stunden nach Beginn der Läsion auftritt, ist ein überwiegend Th2-getriebener Krankheitsprozess, der von einer Hochregulation der Th22-Achse und erhöhten AMP-Spiegeln begleitet wird [25]. Der chronische AD-Endotyp weist eine Hochregulation von Keratin 16 (K16) und Ki67 auf, die für die charakteristische Hyperplasie dieses Krankheitsstadiums verantwortlich ist [25]. Die chronische AD weist einen kontinuierlichen Anstieg der Th2- und Th22-Expression und eine neue Hochregulation der Th1-Achse auf [2].

Der ethnische Hintergrund stellt eine wesentliche Abgrenzung bei der AD dar. Europäisch-amerikanische AD-Kohorten weisen im Vergleich zu asiatischen und afroamerikanischen AD-Kohorten eine relativ hohe Aktivität der Th2- und Th22-Achsen und eine gewisse Hochregulation der Th1- und Th17-Achsen auf [28]. Die asiatische AD-Kohorte zeigt tendenziell die höchste Th17-Aktivierung aller untersuchten Gruppen und eine höhere Th22-Aktivierung als die europäisch-amerikanischen Kohorten [34, 42]. Afroamerikanische AD-Kohorten sind durch das Fehlen von Th17- und Th1-Beiträgen mit relativ geringer Th22-Präsenz im Vergleich zu anderen untersuchten Ethnien gekennzeichnet [35].

Schließlich kann die AD in intrinsische und extrinsische Formen eingeteilt werden. Die extrinsische AD wird in erster Linie durch ihre hohen IgE-Spiegel im Serum sowie durch Eosinophilie definiert [43]. Die extrinsische AD macht 80% der AD-Fälle aus und ist mit höheren Raten von FLG-Mutationen sowie einer persönlichen oder familiären Vorgeschichte von atopischen Erkrankungen verbunden [44]. Der Schweregrad der extrinsischen AD korreliert mit einer erhöhten Th2-Achsen-Expression und verminderten Barrierebestandteilen, einschließlich FLG, LOR und Periplakin [45]. Die intrinsische AD ist der extrinsischen AD phänotypisch ähnlich, unterscheidet sich jedoch durch die Dominanz bei Frauen, weiter bestehende Barriereprodukte, den verzögerten Krankheitsbeginn und das Fehlen einer persönlichen oder familiären Atopie [46, 47]. Während die intrinsische AD eine ähnliche Th2-Signatur aufweist, ist sie durch eine erhöhte Th1-Expression im Blut im Vergleich zu extrinsischer AD und niedrigere CCL17-Spiegel gekennzeichnet [48]. Die intrinsische AD zeigt auch größere zelluläre Infiltrate mit T-Zellen, Langerhans-Zellen und myeloischen DC [33]. Es wurde festgestellt, dass die Th17- und Th22-getriebene Expression der antimikrobiellen Wirkstoffe S100A9 und S100A12 bei intrinsischer AD höher ist [49], wobei die Th17-Expression positiv mit der Schwere der Erkrankung korreliert [48, 50].

In den letzten 10 Jahren wurde die therapeutische Pipeline von AD bereichert, was zu neuen vielversprechenden therapeutischen Perspektiven führte. Der Schlüssel zu dieser translationalen Revolution war die Integration von Laborstudien zur AD-Pathogenese und die Identifizierung von Biomarkern für therapeutische Reaktionen in klinischen Studien. Dieser neue Ansatz führte zur Definition der Rollen der verschiedenen an der AD beteiligten Zytokine und Immunsignalwege sowie zu einer besseren Krankheitsstratifizierung und therapeutischen Selektion.

Das erste Beispiel für ein erfolgreiches translationales Modell bei AD ist das mit Dupilumab erreichte, das zu einer neuen Ära in der AD-Behandlung führte und eine sichere, langanhaltende therapeutische Option für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD bietet. Dupilumab, ein monoklonaler Anti-IL-4Rα-Antikörper, induziert die Umkehrung des AD-Phänotyps im Gewebe der Haut und verbessert sowohl die Hautbarrierefunktion als auch die Immundysregulation. Die molekularen Veränderungen sind entsprechend zur klinischen Verbesserung [51, 52]. Der prominenteste Effekt ist die Herunterregulation von Th2-assoziierten Chemokinen, während der Effekt auf das Th1-Kompartiment minimal ist [51]. Die Behandlung mit Dupilumab reduziert auch die Hauthyperplasie (K16 und Ki67) und die entzündlichen Infiltrate von T-Zellen und DC [49]. Dupilumab war die erste biologische Therapie, die für die Behandlung von mittelschwerer bis schwerer AD bei Erwachsenen zugelassen wurde (2017). Die nachgewiesene Wirksamkeit und das günstige Sicherheitsprofil führten zur nachfolgenden Ausweitung auf Patienten ab 6 Jahren (2021) und auf Patienten ab 6 Monaten (Juni 2022) [53].

Vor kurzem wurden andere neue wirksame Behandlungen für AD von der FDA zugelassen. Nach mehreren erfolgreichen Phase-III-Studien war Tralokinumab im Dezember 2021 das erste Anti-IL-13-Medikament, das für Erwachsene mit mittelschwerer bis schwerer AD zugelassen wurde. Im Januar 2022 erhielten zwei JAK-Inhibitoren, Abrocitinib und Upadacitinib, die Zulassung für mittelschwere bis schwere AD bei Erwachsenen bzw. bei Patienten ab 12 Jahren.

Obwohl die therapeutische Pipeline von AD schnell expandiert, haben die Ergebnisse klinischer Studien gezeigt, dass eine beträchtliche Anzahl von Patienten mit den derzeit verfügbaren Behandlungen keinen beschwerdefreien oder fast beschwerdefreien Zustand erreichen kann. Dupilumab induziert bei < 40% der Patienten einen Investigator’s Global Assessment (IGA)-Score von 0/1, wenn es als Monotherapie oder in Kombination mit topischen Kortikosteroiden (TCS) verabreicht wird [54, 55, 56, 57]. Weniger als 25% und < 40% der mit Tralokinumab behandelten Patienten erreichen einen IGA-Score von 0/1, wenn Tralokinumab als Monotherapie bzw. in Kombination mit TCS verwendet wird [58, 59]. JAK-Inhibitoren zeigen höhere Raten des Erreichens von IGA-Scores von 0/1, wobei Upadacitinib in der Lage ist, etwa 60% der Patienten Beschwerdefreiheit zu verleihen [60, 61], was mit Abrocitinib bei < 50% der Patienten [62] erreicht wird, mit leicht höheren Raten, wenn es in Kombination mit TCS verwendet wird [61, 63]. Dieser Mangel an Wirksamkeit bei bestimmten Patienten unterstreicht die Notwendigkeit anderer wirksamer Moleküle und die Bedeutung der Entwicklung gezielter Medikamente, um Behandlungen anzubieten, die auf die Eigenschaften der Patienten zugeschnitten sind.

Hier diskutieren wir die Hauptsignalwege, die an der AD-Pathogenese beteiligt sind, und die entsprechenden Behandlungsziele (Abb 1). Für jedes Ziel fassen wir die relevantesten Ergebnisse der fortschrittlichsten klinischen Studien in den Tabellen 1–6 zusammen.

Die Immunaktivierung des Th2-Signalwegs ist das Markenzeichen von AD: Ein starker Th2-Tonus ist die Grundlage aller AD-Phänotypen und -Endotypen. Die Th2-Reaktion wird durch Reizstoffe und Allergene aus der Umwelt ausgelöst, die die Hautbarriere durchdringen. DC und Langerhans-Zellen in der Haut spüren diese Umweltfaktoren und setzen Zytokine frei, die Th2-Zellen aktivieren. Die Th2-Zell-Aktivierung ist mit einer Hochregulation der Zytokine IL-4, IL-13, IL-5, IL-31, IL-33, OX40 und OX40-Ligand (OX40L) verbunden. Behandlungen, die auf den Th2-Signalweg abzielen, sind in Tabelle 1 zusammengefasst. IL-33 wird unter den Mitgliedern der IL-1a-Familie diskutiert, und IL-31 wird unter den Juckreiz-bezogenen Zielen diskutiert.

IL-4 und IL-13 gelten als Haupttreiber der Th2-Immunachse und als Schlüsselzytokine für die Pathogenese von AD. In Mausmodellen induzieren sie einen AD-ähnlichen Phänotyp in der Epidermis, der durch Juckreiz, Xerose, Entzündung und erhöhte Staphylococcus aureus-Infektionen gekennzeichnet ist [64, 65, 66]. Diese Zytokine sind in der läsionalen und nichtläsionalen AD-Haut hochreguliert, und ihre Expression korreliert mit der Schwere der Erkrankung [67]. Bei der AD-Haut tragen IL-4 und IL-13 zur Beeinträchtigung der Hautbarriere bei und reduzieren die Expression von terminalen Differenzierungsproteinen wie FLG, LOR und Involucrin (INV) sowohl in der läsionalen als auch in der nichtläsionalen Haut [68, 69]. Sie wirken auf B-Zellen, induzieren den Klassenwechsel auf IgE und dessen Produktion und erhalten die Th2-Aktivierung aufrecht [70]. IL-13 stimuliert auch die Produktion von Kollagen durch dermale Fibroblasten, was zur AD-bedingten Hautfibrose beiträgt [71].

IL-4Rα vermittelt die Signalübertragung von IL-4 und IL-13 und stellt somit ein ideales Ziel dar. Dupilumab ist ein monoklonaler IgG4-Antikörper, der an IL-4Rα bindet und derzeit von der FDA für die Behandlung von AD bei Patienten ab 6 Monaten zugelassen ist. Die wichtigsten Phase-III-Studien und die entsprechenden Ergebnisse, die zur Genehmigung von Dupilumab führten, sind in Tabelle 1 zusammengefasst. In all diesen Studien war die Konjunktivitis die häufigste Nebenwirkung [54, 55, 56].

Ein weiterer IL-4Rα-Inhibitor, bekannt als CBP-201, wird derzeit in zwei Phase-II-Studien (NCT04444752, NCT05017480) untersucht, und es wurden vielversprechende Ergebnisse veröffentlicht [72]. CBP-201 zeigte eine Überlegenheit gegenüber Placebo, indem es eine mittlere Veränderung des EASI (Eczema Area and Severity Index)-Scores von –63,0% in der «CBP-201 alle 2 Wochen (Q2W)-Gruppe» und –65,4% in der «CBP-201 alle 4 Wochen (Q4W)-Gruppe» versus –40,7% in der Placebogruppe induzierte [72]. CM310 ist ein weiterer monoklonaler Anti-IL-4Rα-Antikörper, der sich derzeit in der Phase-II- (NCT04805411) und Phase-III-Studie (NCT05265923, NCT04893707) befindet.

Tralokinumab ist ein IgG4κ-IL-13-Inhibitor, der IL-13 blockiert, indem er die Bindung von IL-13Rα1 und IL-13Rα2 verhindert [73]. Er wurde im Dezember 2021 von der FDA für die Behandlung von mittelschwerer bis schwerer AD bei erwachsenen Patienten zugelassen. Sechs klinische Phase-III-Studien wurden abgeschlossen (siehe Tab. 1) und drei weitere sind noch aktiv. Infektionen der oberen Atemwege und Konjunktivitis waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse [74].

In ähnlicher Weise ist Lebrikizumab ein monoklonaler IgG4κ-Antikörper, der spezifisch an IL-13 bindet und die IL-13Rα1/IL-4Rα-Heterodimerisierung und die daraus resultierende Signalisierung verhindert [75]. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei AD wurde in insgesamt zehn Phase-III-Studien untersucht (siehe Tab. 1). Vor kurzem wurden die Ergebnisse von zwei Phase-III-Studien, ADvocate1 und ADvocate2, vorgestellt, die Lebrikizumab als Monotherapie für mittelschwere bis schwere Erkrankungen untersuchten [76]. Die IGA-Erfolgsraten (definiert als IGA-Score von 0 oder 1 mit mindestens einer 2-Punkte-Verbesserung im Vergleich zum Ausgangswert) in Woche 16 betrugen 43% und 33% im Lebrikizumab-Arm versus 13% und 11% im Placebo-Arm in den beiden Studien. Die EASI75-Raten betrugen in den beiden Studien 59% und 51% im Lebrikizumab-Arm und 16% und 18% im Placebo-Arm. Konjunktivitis und generell trockene Augen waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse [77].

Cendakimab (Anti-IL-13) und Eblasakimab (Anti-IL-13Rα1) befinden sich derzeit in Phase II der Entwicklung, die Ergebnisse sind jedoch noch nicht verfügbar.

IL-5 induziert die Migration von Eosinophilen, die eine wichtige Rolle bei allergischen Erkrankungen wie Asthma und eosinophiler Ösophagitis spielen. Die pathogene Rolle von Eosinophilen bei AD ist jedoch noch unklar [78]. Das entzündliche Infiltrat bei AD zeigt das Vorhandensein von Eosinophilen, und die Zahl der Haut-Eosinophilen ist insbesondere bei Patienten mit einem Beginn der AD vor dem Erwachsenenalter erhöht [79, 80]. Eine hohe Anzahl von AD-Patienten zeigt erhöhte Eosinophilenspiegel im Blut, die mit der Schwere der Erkrankung zu korrelieren scheinen [81]. Die Blut-Eosinophilenspiegel sind bei Patienten mit extrinsischer AD und assoziierter allergischer Erkrankung der Atemwege stärker ausgeprägt [46, 82, 83].

Mepolizumab ist ein IgG1κ-IL-5-Inhibitor, der in einer klinischen Phase-II-Studie untersucht wurde, die inzwischen wegen Erreichung der Kriterien der Vergeblichkeit beendet wurde: Mepolizumab erreichte nach 16-wöchiger Behandlung trotz einer signifikanten Verringerung der Anzahl der Eosinophilen im peripheren Blut keinen der primären Endpunkte der klinischen Verbesserung (NCT03055195; Tab. 1) [84]. Die Abnahme der Anzahl der Blut-Eosinophilen könnte einen vernachlässigbaren Einfluss auf die ansässigen Haut-Eosinophilen haben, oder ihr Aktivierungsstatus oder die Mepolizumab-Konzentration in der Haut war möglicherweise nicht optimal [84]. Eine weitere mögliche Erklärung ist, dass Mepolizumab bei stabilisierter AD wirksamer sein kann als bei der Kontrolle aktiver Erkrankungen, wie dies bei Asthmapatienten der Fall war [84].

In ähnlicher Weise stört Benralizumab die IL-5-Aktivität und blockiert IL-5Rα. Benralizumab wurde in zwei Phase-II-Studien untersucht, von denen eine abgeschlossen wurde. Die Ergebnisse wurden jedoch noch nicht veröffentlicht (NCT03563066, NCT04605094).

TSLP ist ein Zytokin, das als Reaktion auf proinflammatorische Reize produziert wird und die Th2-Verzerrung verstärkt. Es wird von den Keratinozyten von Patienten mit akuter oder chronischer AD überexprimiert und wirkt auf viele Immunzellen (Mastzellen, DC und natürliche Killerzellen), wodurch die Produktion von IL-4, IL-5, IL-13 und TNF-α induziert wird [85, 86, 87]. TSLP induziert auch DC, um OX40L zu exprimieren, das an OX40 auf T-Zellen bindet, um die Produktion von Th2-assoziierten Zytokinen weiter zu stimulieren [86, 88].

Tezepelumab (MEDI9929/AMG157) ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen TSLP gerichtet ist. Er wurde in einer Phase-IIa-Studie in Kombination mit TCS für 12 Wochen untersucht. Nach 12-wöchiger Behandlung erreichte eine höhere Anzahl von Patienten im Behandlungsarm (64,7% vs. 48,2% im Placebo-Arm) den primären Endpunkt des Erreichens eines EASI50 in Woche 12. Die Ergebnisse erreichten jedoch keine statistische Signifikanz [88]. Das häufigste unerwünschte Ereignis in der Behandlungsgruppe war die Nasopharyngitis (NCT03809663) [88]. Da präklinische Studien eine Rolle für TSLP bei AD implizieren, ist die in dieser Studie beobachtete begrenzte Wirksamkeit überraschend. Mehrere Faktoren könnten zu diesem Ergebnis beigetragen haben; zum Beispiel hatten nur 20% der aufgenommenen Patienten eine schwere Form der Krankheit [88]. Es ist auch möglich, dass die gleichzeitige Anwendung von TCS (die bei den mit Placebo behandelten Patienten höher war) einen höheren Placeboeffekt verursacht hat [88]. Schließlich könnte ein längerer Behandlungszeitraum angesichts des vorgelagerten Wirkmechanismus von TSLP zu stärkeren Verbesserungen der AD-Symptome führen [88].

OX40 gehört zur Superfamilie der Tumornekrosefaktor (TNF)-Rezeptoren und wirkt als kostimulatorischer Rezeptor. OX40 wird von aktivierten T-Zellen exprimiert, einschließlich Effektor-T-Zellen und regulatorischer T-Zellen (Tregs). In entzündlichen Zuständen wird OX40L von TSLP-aktivierten antigenpräsentierenden Zellen, einschließlich DC und Endothelzellen, exprimiert [14, 89, 90, 91]. Die OX40-OX40L-Interaktion induziert die Expansion und das verlängerte Überleben von Effektor-T-Zellen, unterdrückt ihre Apoptose, fördert ihre Aktivierung und induziert die Zytokinproduktion, einschließlich der Th2-Zytokine (IL-4, IL-5, IL-13 und IL-31) [90, 92]. Sie fördert und erhält auch die Expansion von zentralen Th2-Gedächtniszellen und erleichtert die Adhäsion und Migration von T-Zellen [93]. Die Blockierung dieser Rezeptor-Liganden-Interaktion verhindert die nachfolgende Aktivierung des Th22-Signalwegs nach der Th2-Aktivierung und kann auch die T-Zell-Toleranz und die Proliferation regulatorischer T-Zellen (Treg) fördern [92].

GBR830 ist ein monoklonaler Anti-OX40-IgG1-Antikörper, der mit vielversprechenden Ergebnissen Phase-IIa-Tests unterzogen wurde. In dieser Studie wurden die Patienten randomisiert und erhielten zwei Dosen Placebo oder GBR830 im Abstand von 28 Tagen. In der Behandlungsgruppe waren die Raten des Erreichens eines EASI50 an Tag 71 signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (76,9% vs. 37,5%). Die GBR830-Gruppe wies eine Verteilung behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (TEAE) auf, die der der Placebo-Gruppe ähnlich war [94].

Amlitelimab (KY1005) ist ein monoklonaler Anti-OX40L-Antikörper, der derzeit Phase-II-Tests unterzogen wird (NCT03754309, NCT05131477). Die Ergebnisse einer klinischen Studie der Phase IIa (NCT03754309) zeigten, dass das Medikament dem Placebo überlegen war: Die durchschnittliche Verbesserung des EASI-Scores gegenüber dem Ausgangswert betrug 80% für die Gruppe mit niedriger Amlitelimab-Dosis und 70% für die Gruppe mit hoher Amlitelimab-Dosis gegenüber 49% in der Placebo-Gruppe nach 12 Wochen Behandlung [95]. Darüber hinaus verringerte Amlitelimab die IL-22-Serumspiegel im Laufe der Studie, aber die IL-22-Basisserumspiegel unterschieden sich nicht zwischen Respondern und Nicht-Respondern [96].

Rocatinlimab (KHK4083/AMG451) ist ein monoklonaler Anti-OX40-Antikörper, der in einer 16-wöchigen Phase-II-Studie (NCT03703102) vielversprechende Ergebnisse zeigte [97]. Die Verbesserung des EASI-Scores gegenüber dem Ausgangswert (%) und die EASI75- und IGA-Erfolgsraten waren am Ende des Behandlungszeitraums in der KHK4083-Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe. Interessanterweise wurde nach Woche 16 eine zusätzliche Verbesserung beobachtet. Fieber, Schüttelfrost, Nasopharyngitis und eine Verschlechterung der AD waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse und ähnlich denen, die in der Phase-I-Studie berichtet wurden [98]. Auf molekularer Ebene wurde gezeigt, dass Rocatinlimab nicht nur Th2/Th22-bezogene Marker im Serum (CCL17, IL-22), sondern auch Pruritus-assoziierte Moleküle (Neurturin, Neurotrophin-3) reduziert. Darüber hinaus zeigte die Hauttranskriptomanalyse eine Verringerung der Expression von OX40 und Th2- (IL-13, IL-31, CCL17) und Th1/Th17/Th22-assoziierten Markern (dem Th1-assoziierten Transkriptionsfaktor Tbet, IL-17A und IL-22) und verbesserte nachweislich die Expression von Hautbarrieremolekülen (FLG, CLD23) [99].

Die Th17/IL-23-Achse ist das primäre Ziel für die Behandlung von Psoriasis; sie ist jedoch auch bei AD hochreguliert. Mehrere AD-Phänotypen, einschließlich intrinsischer AD, AD bei Asiaten und AD-Phänotypen bei Kindern, weisen eine höhere Th17/IL-23-Verzerrung auf [28]. Die AD-Läsionshaut zeigt eine Hochregulation von Zytokinen und Molekülen, die zur Th17-Achse gehören (wie IL-17A, IL-12/23p40 und IL-23p19, CCL20, PI3/Elafin, Lipocalin-2), im Vergleich zur Haut gesunder Teilnehmer [25, 100]. IL-23 aktiviert Th17-Zellen, die die AMP-Produktion durch Keratinozyten regulieren und die nachgeschaltete Produktion von IL-17 und IL-22 induzieren [25, 94, 100]. IL-17 und IL-22 verschlechtern die AD, indem sie FLG und andere für die Zelladhäsion wichtige Gene herunterregulieren, die die Dysfunktion der Hautbarriere erhöhen und zu Gewebeentzündungen beitragen [101]. Behandlungen, die auf den Th17/IL-23-Signalweg abzielen, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Ustekinumab (Anti-IL-12/23p40) und Risankizumab (Anti-IL-23p19) sind derzeit für die Behandlung von Plaque-Psoriasis zugelassen. Ihre Wirksamkeit bei der Behandlung von AD wurde in klinischen Studien der Phase II untersucht (NCT01945086 [102], NCT01806662 [103] für Ustekinumab und NCT03706040 [104] für Risankizumab); sie erreichten jedoch nicht die primären Endpunkte [105]. Ustekinumab war dem Placebo bei der Erreichung der primären Endpunkte (Erreichen von SCORAD50 (SCORing Atopic Dermatitis-Index) [103] und einer Änderung des EASI-Scores gegenüber dem Ausgangswert [102]) nicht überlegen [105]. Eine transkriptomische Untersuchung zeigte jedoch eine signifikante Modulation der AD-assoziierten Immunwege (Th2, Th17, Th22 und Th1) mit einer robusten Herunterregulation von Immun- und Entzündungsgenen und eine Verbesserung der terminalen Differenzierung und der Hauthyperplasie nach der Behandlung mit Ustekinumab [103]. Mögliche Gründe für die mangelnde klinische Wirksamkeit können sein, dass Ustekinumab, das in den für Psoriasis empfohlenen Dosierungen angewendet wird, bei AD unterdosiert sein könnte und die Verwendung von TCS zu einem hohen Placeboeffekt beigetragen haben könnte [103]. Die Ergebnisse einer klinischen Phase-II-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Risankizumab bei der Behandlung von AD (NCT03706040) zeigten auch keine Unterschiede beim primären Endpunkt (Erreichen von EASI75) zwischen der Placebo- und der Risankizumab-Gruppe [104].

Secukinumab, ein derzeit zur Behandlung von Plaque-Psoriasis verwendeter Anti-IL-17A-Antikörper, wurde in einer Pilotstudie (NCT02594098) bei der Behandlung von AD untersucht [106]. Letztendlich zeigten die Ergebnisse dieser Studie keine signifikanten Unterschiede zwischen der Secukinumab-Gruppe und der Placebo-Gruppe bei den klinischen Verbesserungen (Änderungen des SCORAD- und des EASI-Scores gegenüber dem Ausgangswert) in Woche 16 [106]. In Übereinstimmung mit diesem Befund wurden keine signifikanten Unterschiede in der epidermalen Dicke, der epidermalen Hyperplasie (K16, Ki67) oder der Infiltration von Immunzellen zwischen der Secukinumab- und der Placebo-Gruppe festgestellt. Das transkriptomische Profil der AD-Haut wurde durch die Behandlung mit Secukinumab minimal beeinflusst, und es wurden keine signifikanten Unterschiede in der extrinsischen gegenüber der intrinsischen AD-Gruppe oder in der asiatischen Patientenuntergruppe beobachtet. Basierend auf diesen Ergebnissen scheint das Targeting von IL-17 allein nicht ausreichend zu sein, um die AD erfolgreich zu behandeln. Eine weitere Phase-II-Studie wurde abgeschlossen, die Ergebnisse müssen jedoch noch veröffentlicht werden (NCT03568136).

Die Th22-Achse ist direkt an der AD-Pathogenese beteiligt: Sowohl Th22-Zellen als auch Tc22-Zellen haben eine pathogenetische Rolle und sind in Hautproben von Patienten mit AD im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen in erhöhter Anzahl vorhanden [107]. Sowohl die akute als auch die chronische AD-Läsionshaut exprimieren höhere IL-22-Spiegel [107, 108, 109]. Es wird angenommen, dass die Aktivierung des Th22-Signalwegs eine Schlüsselrolle bei der Verknüpfung der Barrieredefekte und der Immundefekte bei AD spielt. Th22-Zellen produzieren IL-22, das durch seine Wirkung auf Keratinozyten zur Schädigung der Hautbarriere beiträgt, ihre Differenzierung hemmt und die epidermale Hyperplasie fördert [100, 107, 108, 109, 110]. Die Expression von IL-22 auf der Haut korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung und dem Ansprechen auf die Behandlung [107, 108, 109]. Behandlungen, die auf den Th22-Signalweg abzielen, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Fezakinumab ist ein monoklonaler Anti-IL-22-Antikörper, der in einer Phase-IIa-Studie getestet wurde [111]. Der primäre Endpunkt, gemessen als Änderung des SCORAD gegenüber dem Ausgangswert, wurde nach 12-wöchiger Behandlung nicht erreicht; er erreichte jedoch in Woche 20, 10 Wochen nach der letzten Fezakinumab-Dosis, eine statistische Signifikanz [111]. Infektionen der oberen Atemwege waren das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis [111]. Bei der Analyse der Patienten nach Schweregrad zu Studienbeginn zeigten die Patienten mit schwerer AD bereits in Woche 6 eine signifikante SCORAD-Verbesserung im Vergleich zur Placebo-Gruppe [111]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die IL-22-Blockade mit Fezakinumab eine Umkehrung des AD-Genomprofils induziert [112]. Als die Teilnehmer basierend auf der IL-22-mRNA-Expression in der Haut zu Studienbeginn stratifiziert wurden, zeigten Patienten mit hoher Basislinien-IL-22-Expression zu Studienbeginn eine stärkere molekulare Reaktion [112]. Bei dieser Untergruppe von Patienten kam es zu einer signifikanten Herabregulierung mehrerer AD-assoziierter Immunachsen (Th2, Th22, Th17 und Th1), ähnlich wie bei der Behandlung mit Dupilumab. Insgesamt stellen diese Ergebnisse ein Beispiel für die Anwendung eines personalisierten Medizinansatzes dar und bestätigen IL-22 als pathogenetisches Zytokin bei AD. Diese Beobachtungen zeigen, wie wichtig eine klare Definition der Beurteilungszeitpunkte und die Stratifizierung der Patienten sind, um die Wirksamkeit der Behandlung zu bestimmen.

Die IL-17-Familie besteht aus insgesamt 6 Mitgliedern (IL-17A–F, mit IL-17E, das auch IL-25 genannt wird) [113]. IL-17C wird hauptsächlich von epidermalen Keratinozyten produziert, während IL-17A hauptsächlich von Th17-Lymphozyten produziert wird [114]. Die Auswirkungen von IL-17A und IL-17C auf Keratinozyten sind ähnlich: Sie induzieren die Produktion von S100A-Proteinen, AMPs, CXCL1, CCL20, IL-36, IL-1 und IL-8 und stimulieren die epidermale Hyperplasie [41, 115]. IL-17C verstärkt die Th17-Aktivierung auf autokrine und parakrine Weise und begünstigt die Produktion von IL-17A, IL-17F und IL-22. IL-17C und IL-17A beeinflussen sich gegenseitig in ihrer Produktion: IL-17C induziert die IL-17A-Synthese in T-Lymphozyten und IL-17A induziert die IL-17C-Synthese in Keratinozyten [114]. MOR106 ist ein monoklonaler Anti-IL-17C-Antikörper, der in einer Phase-I-Studie vielversprechende Ergebnisse und ein günstiges Sicherheitsprofil zeigte [116]. Die klinische Prüfung der Phase II (NCT03864627) wurde jedoch aufgrund einer geringen Wahrscheinlichkeit, den primären Endpunkt zu erreichen, abgebrochen. Alle klinischen Entwicklungen von MOR106 wurden nun eingestellt [117].

IL-1 ist ein proinflammatorisches Zytokin, das eine zentrale Rolle bei der angeborenen Immunität spielt [118]. Die IL-1-Familie umfasst 11 Zytokine: IL-1α, IL-1β, IL-1Rα (IL-1-Rezeptorantagonist alpha), IL-18, IL-33, IL-36α, IL-36β, IL-36γ, IL-36ra, IL-37 und IL-38 [118]. Der Rezeptor für IL-1α und IL-1β ist IL-1R1, der für IL-33 ist ST2 (auch Interleukin-1-Rezeptor-ähnlich 1, IL-1RL1 genannt) und der für IL-36 ist IL36R (auch Interleukin-1-Rezeptor-ähnlich 2, IL1-RL2 genannt). IL-1Rα übt aufgrund seiner Fähigkeit, an IL-1R1 zu binden, eine entzündungshemmende Wirkung aus und verhindert die Signalisierung von IL-1α und IL-1β [118]. IL-1α und IL-1β werden von Zellen des angeborenen Immunsystems produziert, einschließlich Makrophagen und Monozyten [119]. IL-1 wird in der Haut reichlich exprimiert, und das Gleichgewicht zwischen IL-1Rα und IL-1 ist für die Aufrechterhaltung der epidermalen Homöostase wichtig [120]. Entzündliche Hauterkrankungen wie Psoriasis, Alopecia areata und AD sind mit einer erhöhten IL-1-Expression in der Haut verbunden [121, 122]. Es hat sich gezeigt, dass die Exposition gegenüber externen Agenzien wie Hausmausallergenen oder UVB eine erhöhte IL-1-Sekretion aus Keratinozyten induziert [123]. IL-1 trägt durch eine Erhöhung der Th1-Verschiebung zur Th17- und Th2-Zell-Entwicklung und zur Chronifizierung von AD-Läsionen bei [118, 124].

Die IL-1-Familie kann in drei verschiedene Unterfamilien unterteilt werden: IL-1, IL-18 und IL-36. Die IL-36-Untergruppe besteht aus IL-36α, IL-36β, IL-36γ, IL-36RN (alias IL-36RA) und IL-38. Die AD-Läsionshaut zeigt höhere IL-36- und IL-36RN-Spiegel [125]. IL-36-Zytokine werden hauptsächlich von Keratinozyten produziert und unterhalten und verbreiten Hautentzündungen: Sie induzieren die Produktion von Chemokinen, die die Chemotaxis von Immunzellen antreiben, einschließlich Makrophagen- und T-Zell-Chemokinen (CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL17, CCL22, CCL20) und neutrophilen Chemokinen (IL-8, CCL20 und CXCL1); sie aktivieren und induzieren antigenpräsentierende Zellen, um IL-1 und IL-6 zu produzieren, und sie steuern indirekt die T-Zell-Proliferation [126]. Behandlungen, die auf die IL-1-Familie abzielen, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Bermekimab ist ein monoklonaler Anti-IL-1α-Antikörper, der in einer offenen Dosis-Eskalationsstudie der Phase II (NCT03496974) untersucht wurde [127]. In dieser Studie wurden zwei aktive Behandlungskohorten, Bermekimab 200 mg und Bermekimab 400 mg, verglichen. Der primäre Endpunkt war die Sicherheit, gemessen als Anzahl der Patienten, die TEAE aufwiesen. 30% der Patienten in der Kohorte, die 200 mg des Medikaments erhielten, im Vergleich zu 21,4% der Patienten, die 400 mg des Medikaments erhielten, hatten TEAE. Verbesserungen der mittleren Veränderung der EASI-Scores gegenüber dem Ausgangswert und anderer Schweregrade (IGA-, Schmerz- und Pruritus-Scores) wurden für die 400-mg-Gruppe mit einer höheren Größenordnung als für die 200-mg-Gruppe berichtet [127]. Eine weitere Phase-II-Studie, in der Placebo, Bermekimab 200 mg pro Woche und Bermekimab 200 mg jede zweite Woche verglichen werden, ist derzeit im Gange (NCT04021862).

Spesolimab (BI 655130) ist ein humanisiertes monoklonales IgG1, das an IL-36R bindet. Zwei klinische Phase-II-Studien zur Untersuchung von Spesolimab zur Behandlung der AD (NCT03822832, NCT04086121) wurden abgeschlossen. Eine dieser Studien (NCT04086121), an der insgesamt 14 Patienten teilnahmen, untersuchte die langfristige Sicherheit von Spesolimab: TEAE wurden bei 64,3% der Patienten berichtet, wobei die Nasopharyngitis das häufigste war. Ein EASI50 wurde von 33,3% der Patienten erreicht [128].

IL-33 wird von Keratinozyten freigesetzt und trägt sowohl zur Entzündung als auch zur Störung der Hautbarriere bei AD bei. Die Exposition gegenüber Allergenen oder Staphylokokken-Toxinen induziert hohe IL-33-Spiegel in der AD-Haut [129, 130, 131]. IL-33 reguliert die FLG-Expression herunter, begünstigt die Aktivierung von Th2-Lymphozyten, erhöht die Produktion von IL-4, IL-5 und IL-13, verstärkt die TSLP-OX40L-Achse und aktiviert Mastzellen und Eosinophile, was letztendlich die Th2-Antworten verstärkt [129, 130, 131].

Etokimab, ein humanisierter monoklonaler Anti-IL-33-IgG1κ-Antikörper, wurde in einer 16-wöchigen klinischen Phase-IIb-Studie untersucht, erreichte jedoch nicht seinen primären Endpunkt und wird nicht mehr für die Behandlung von AD (NCT03533751) getestet [132]. Ein weiterer IL-33-Inhibitor, Itepekimab (REGR3500), erreichte in einer klinischen Studie der Phase II, die aufgrund mangelnder Wirksamkeit beendet wurde (NCT03736967), keine Signifikanz [133], während die Ergebnisse einer weiteren Monotherapiestudie der Phase II (NCT03738423) eingereicht wurden und vor der Veröffentlichung auf eine Qualitätskontrolle warten. Die Hemmung von IL-33 hat sich bisher nicht als in der Lage erwiesen, den Verlauf der AD zu beeinflussen, während sie eine gewisse Wirksamkeit bei der Behandlung von Asthma, einer häufigen AD-Komorbidität, gezeigt hat [134].

Januskinasen (JAKs) und Signaltransduktoren und Aktivatoren von Transkriptionsproteinen (STATs) modulieren die intrazelluläre Signalisierung von Schlüsselzytokinen, die an der AD beteiligt sind, wie Th2- (IL-5, IL-4, IL-13), Th17- (IL-17A, IL-17F, IL-21), Th22- (IL-22) und Th1-Zytokine (IFN-γ, IL-2, TNF-β) [135]. Vier Kinasen, JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2 (Tyrosinkinase 2), gehören zur JAK-STAT-Familie. Sie vermitteln nach der Phosphorylierung ihrer intrazellulären Rezeptoren die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren der STAT-Familie (STAT1, STAT2, STAT3, STAT5A/B, STAT6) und deren Translokation in den Kern.

JAK1 und JAK3 vermitteln die Signalübertragung von IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 und IL-21 [136]. Die durch IL-4 aktivierte intrazelluläre Signalisierung wird durch eine komplexe Interaktion von STAT3, STAT5 und STAT6 vermittelt [137, 138]. STAT6 vermittelt Reaktionen, die zur Th2- und Th9-Differenzierung und zum Klassenwechsel auf IgE auf B-Zellen führen [138]. Genetische Varianten von STAT6 wurden mit allergischen Erkrankungen in Verbindung gebracht, einschließlich AD und erhöhten IgE-Spiegeln [139]. Die IL-13-Signalisierung wird durch JAK1/2 und TYK2 vermittelt, während die IL-31-Signalisierung durch JAK1 und JAK2 vermittelt wird [135]. JAK2 vermittelt auch die Signalübertragung von IL-3, IL-5 und GM-CSF, während TYK2 die Signalübertragung von IL-23, IL-12, Interferonen (IFN) und IL-6 vermittelt [139]. Die Th1-Differenzierung wird durch JAK1, JAK2 und TYK2 vermittelt. IL-12, IL-23 und Typ-1-IFN signalisieren durch die Aktivierung von STAT4 [139]. Insgesamt sind STATs auch wichtig für die Vermittlung der Signale der angeborenen Immunität, der Th17-Differenzierung, der regulatorischen T-Zell-Differenzierung und der CD8-T-Zell- und B-Zell-Funktion [135]. Die JAK-Hemmung wurde mit einer erheblichen antipruritischen Wirkung in Verbindung gebracht, für die verschiedene Mechanismen vorgeschlagen wurden. Die Stimulation von IL-4Rα, das auf sensorischen Neuronen exprimiert wird, und die anschließende Aktivierung von JAK1 können zur Juckreizübertragung führen [140]. Die JAK-Hemmung kann die Juckreizübertragung auch verringern, indem sie die Signalübertragung von TRPV1 (transient receptor potential vanilloid receptor 1), das auf Spinalganglien (DRG) exprimiert wird, moduliert [141]. Mausmodelle unterstützen auch eine Rolle für die JAK1-Hemmung bei der Kontrolle des Juckreizes [140].

SYK, auch Milztyrosinkinase genannt, ist an der Th17-Signalübertragung und der Keratinozyten-Differenzierung beteiligt: Es stimuliert die Rekrutierung von Th17-Zellen in der Haut und induziert Keratinozyten zur Produktion von CCL20 [142], reguliert die Signalübertragung des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors und wirkt sich negativ auf die Keratinozyten-Differenzierung aus [143]. SYK ist auch an B-Zell-Antworten beteiligt, zusammen mit der DC-Differenzierung [144, 145].

Angesichts der breiten Wirkung von JAK und SYK auf mehrere Immunsignalwege wurden Therapien für diese Achse zur Behandlung einer Vielzahl von Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopecia areata und AD untersucht. Derzeit sind ein topischer JAK-STAT-Inhibitor (Ruxolitinib) für leichte bis mittelschwere AD und zwei orale Formulierungen (Abrocitinib und Upadacitinib) für mittelschwere bis schwere AD von der FDA zugelassen. Vollständige Listen der für die Behandlung von AD untersuchten JAK-STAT-Inhibitoren, einschließlich oral anzuwendender kleiner Moleküle und topischer Behandlungen, finden Sie in den Tabellen 5 und 6.

Abrocitinib ist ein JAK1-Inhibitor, der im Januar 2022 von der FDA für erwachsene Patienten zugelassen wurde und derzeit einem Phase-III-Test im Vergleich zu Dupilumab unterzogen wird (NCT04345367, NCT03720470). Die JADE-COMPARE-Studie (NCT03720470) wurde nicht für direkte Vergleiche zwischen Abrocitinib und Dupilumab entwickelt. Daher können keine direkten Rückschlüsse auf die Überlegenheit oder Unterlegenheit gezogen werden [146]. Abrocitinib zeigte jedoch eine schnelle Wirksamkeit bei der Behandlung von AD, insbesondere bei Patienten mit schwer zu behandelnden Lokalisationen der Krankheit. In Bezug auf die Sicherheit waren Übelkeit, Infektionen der oberen Atemwege und Kopfschmerzen die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen [62, 147]. Abrocitinib induzierte eine vorübergehende dosisabhängige Abnahme der Thrombozytenzahl, die nicht mit Blutungen oder anderen klinisch relevanten Ereignissen assoziiert war [62, 147].

Im Januar 2022 wurde Upadacitinib, ein weiterer JAK1-Inhibitor, für Patienten ab 12 Jahren zugelassen. In einer 16-wöchigen Phase-III-Studie mit Upadacitinib im Vergleich zu Dupilumab wurde der EASI75-Score als primärer Endpunkt bewertet [148]. Ein EASI75 wurde von signifikant mehr mit Upadacitinib behandelten Patienten als von mit Dupilumab behandelten Patienten erreicht (71% vs. 61,1%). Upadacitinib zeigte in allen sekundären Endpunkten eine Überlegenheit gegenüber Dupilumab, einschließlich der Verbesserung des WI-NRS-Scores (Worst Itch-Numeric Rating Scale) (31,4% vs. 8,8%) und des Prozentsatzes der Patienten, die in Woche 16 einen EASI75 (43,7% vs. 17,4%) und EASI100 erreichten (27,9% vs. 7,6%). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse waren Akne, Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK) und Infektionen der oberen Atemwege [148].

Baricitinib ist ein JAK1/JAK2-Inhibitor, der derzeit in Europa und Japan für Erwachsene mit mittelschwerer bis schwerer AD indiziert ist. Es wurden verschiedene Phase-III-Studien durchgeführt (siehe Tab. 3). Die BREEZE-AD5-Studie (NCT03435081) [149] untersuchte die Baricitinib-Monotherapie bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD. Der primäre Endpunkt des Erreichens eines EASI75 wurde bei 29,5% der Patienten erreicht, die Baricitinib 2 mg erhielten, verglichen mit 12,9% der Baricitinib-1-mg-Gruppe und 8,2% der Placebo-Gruppe. Eine höhere Anzahl von unerwünschten Ereignissen, die häufigsten waren Kopfschmerzen, erhöhte CPK-Spiegel im Blut und Nasopharyngitis, traten in der mit Baricitinib behandelten Gruppe auf [149]. Baricitinib wird derzeit bei Kindern und Jugendlichen getestet (BREEZE-AD-PEDS, NCT03952559).

Gusacitinib ist ein oraler JAK/SYK-Inhibitor, der in einer klinischen Studie der Phase I (NCT03139981) eine Überlegenheit gegenüber Placebo zeigte [150]. Die Behandlung mit Gusacitinib induzierte eine Verringerung der entzündlichen Serummarker, die zu den Th2- (IL-13, CCL13, CCL17), Th17- (IL-27, KYNU) und Th1-Achsen (CXCL9, CXCL10, CXCL11, IL-12/23p40) gehören [150]. Die gleichen Achsen wurden in der Haut anvisiert, wo Gusacitinib das AD-Transkriptom in Richtung eines nichtläsionalen Phänotyps umkehrte und die Expression mehrerer Entzündungsmarker reduzierte [151]. Gusacitinib verbesserte auch die Hautdicke, die Hauthyperplasie (K16-Expression) und die Infiltration von T-Zellen (CD3) und DC (CD11c) [151]. Die Ergebnisse einer Phase-II-Studie wurden eingereicht, sind aber noch nicht verfügbar (NCT03531957). Eine weitere Phase-II-Studie wurde beendet (NCT03654755).

Topische JAK-Inhibitoren werden auch für die Behandlung von leichter und mittelschwerer AD untersucht (Tab. 5). Ruxolitinib-Creme ist ein JAK1/JAK2-Inhibitor, der 2021 von der FDA für Patienten ab 12 Jahren zugelassen wurde. Es wurden zwei Phase-III-Studien (TRuE AD1 und TRuE AD2 bzw. NCT03745638 und NCT03745651) durchgeführt, in denen der primäre Endpunkt der Prozentsatz der Teilnehmer war, die nach 8 Wochen einen IGA-Erfolg erreichten. In TRuE AD1 wurde der IGA-Erfolg in den Gruppen Placebo, Ruxolitinib 0,75% und Ruxolitinib 1,5% mit Raten von 7,6%, 39% bzw. 51,3% erreicht. In TRuE AD2 wurde der IGA-Erfolg in den gleichen entsprechenden Gruppen mit Raten von 15,1%, 50% und 53,8% erreicht. Das häufigste unerwünschte Ereignis in den Behandlungsgruppen war die Nasopharyngitis [152]. Eine Phase-III-Studie bei Kindern (NCT04921969) rekrutiert derzeit Patienten.

Tofacitinib ist ein JAK1/JAK3-Inhibitor, der in Form einer Salbenformulierung einer Phase-II-Studie unterzogen wurde. Am Ende einer 4-wöchigen Phase-II-Studie wurde der primäre Endpunkt einer prozentualen Verbesserung des EASI-Scores bewertet: Der EASI-Score sank in der Behandlungsgruppe um 81,7% gegenüber 29,9% in der Placebo-Gruppe. Nasopharyngitis war das häufigste TEAE (NCT02001181) [153].

Ifidancitinib ist ein JAK1/JAK3-Inhibitor, der in einer Phase-II-Studie als topische Lösung getestet wurde. Sicherheit und Verträglichkeit wurden nach 8 Wochen als primäres Ergebnis bewertet. Die Studie zeigte keine Mortalität, ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (Cellulitis bei einem der 22 Patienten) und andere unerwünschte Ereignisse bei 7 der 22 Patienten (NCT03585296) [154].

Delgocitinib-Creme ist ein JAK1/JAK2/JAK3/TYK2-Inhibitor, der sich derzeit in Phase-II-Tests befindet. In der Phase-II-Studie NCT03725722 wurden die Patienten randomisiert und erhielten Vehikel-Creme oder Delgocitinib-Creme in verschiedenen Konzen­trationen (1, 3, 8 oder 20 mg/g). Die Verbesserung des EASI-Scores in Woche 8 in diesen jeweiligen Gruppen wurde mit −1,9, −5,0, −4,9, −5,8 und −7,6 gemessen, was eine ermutigende Dosis-Wirkungskurve für Delgocitinib zeigt. Die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen war in beiden Gruppen ähnlich. In Japan ist topisches Delgocitinib für AD zugelassen, während derzeit mehrere Phase-III-Studien mit topischem Delgocitinib für die Behandlung von chronischem Handekzem Teilnehmer rekrutieren (NCT05355818, NCT04871711, NCT04872101, NCT05259722, NCT0494984).

Bei AD aktiviert die Th2-gesteuerte Expression der Zytokine IL-4 und IL-13 B-Zellen zur Überproduktion von IgE-Antikörpern [70]. Externe Antigene und Allergene, die in die Haut aufgenommen werden, kommen mit IgE in Kontakt, das an der Oberfläche von Mastzellen befestigt ist. Diese Verbindung verursacht die Degranulation der Mastzellen und die Freisetzung von Histamin und anderen Mediatoren, die Juckreiz verursachen und die Th2-Verzerrung aufrechterhalten [155, 156, 157]. Darüber hinaus werden CD8-T-Zellen durch antigengebundenes IgE aktiviert und mit einer erhöhten Krankheitsdauer und -schwere assoziiert [158]. Mastzellen und DC exprimieren normalerweise den Rezeptor für IgE, Typ I (FCεR1), aber in der AD-Haut ist seine Expression höher als in der Haut gesunder Personen [159]. Patienten mit extrinsischer AD zeigen eine positive Korrelation zwischen dem SCORAD und den IgE-Spiegeln [26].

Medikamente, die auf IgE abzielen, stellen einen möglichen therapeutischen Ansatz für die extrinsische AD dar (siehe Tab. 2). Omalizumab ist ein rekombinanter monoklonaler IgGκ-anti-IgE-Antikörper, der auf die hochaffine Rezeptorbindungsstelle auf humanem IgE abzielt, und er hat bei der Behandlung von AD variable und kontrastierende Ergebnisse gezeigt. Eine Metaanalyse, die 15 Studien analysierte, zeigte, dass nur 43% der Patienten nach der Behandlung mit Omalizumab die klinischen Wirksamkeitskriterien erfüllten (definiert als Erreichen eines SCORAD50 oder EASI75 oder IGA-Erfolgs). Patienten mit niedrigeren IgE-Serumkonzentrationen zeigten ein besseres Ansprechen [160]. Omalizumab wurde für die Behandlung von schwerer AD bei Kindern in einer Phase-IV-Studie (NCT02300701) untersucht. Omalizumab induzierte bei den behandelten Patienten eine signifikante Verbesserung (gemessen als Rückgang des SCORAD in Woche 24) mit einer starken TCS-sparenden Wirkung im Vergleich zu Placebo [161].

Ligelizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der auf die konstanten Immunglobulinregionen der schweren Kette von IgE (IGHE) abzielt. Ligelizumab zur Behandlung des extrinsischen Endotyps von AD befindet sich derzeit in Phase-II-Tests (NCT01552629).

PDE4 ist am cAMP-Katabolismus (cAMP = zyklisches Adenosinmonophosphat) in Entzündungs- und Immunzellen wie B- und T-Lymphozyten, Basophilen, Mastzellen, Eosinophilen, Monozyten, Makrophagen, Neutrophilen und Endothelzellen beteiligt [162]. Niedrige cAMP-Spiegel in diesen Zellpopulationen fördern Entzündungen über AD-assoziierte Signalwege (Th1, Th2, Th17 und Th22) [163]. So führt die Hemmung von PDE4 zu einem anhaltenden Anstieg der cAMP-Spiegel und reduziert anschließend die T-Zell-Aktivierung und die Zytokinproduktion, was letztendlich zu einer entzündungshemmenden Wirkung führt [164]. Aus diesen Gründen ist PDE4 ein wichtiges Ziel für die topische und systemische Behandlung von AD (siehe Tab. 3 für systemische und Tab. 5 für topische PDE4-Inhibitoren).

Apremilast ist ein kleines Molekül, das in vier klinischen Phase-IIa-Studien zur Behandlung von AD und AD-Subtypen wie dem nummulären Ekzem (NCT02087943, NCT01393158, NCT00931242, NCT03160248) in verschiedenen Dosierungen untersucht wurde. In einer Phase-II-Studie (NCT02087943) wurden 191 Patienten in drei verschiedene Behandlungsarme randomisiert: Placebo, Apremilast 30 mg 2-mal täglich (BID) oder Apremilast 40 mg 2-mal täglich, und die Verbesserung des EASI-Scores nach 12 Wochen betrug 10,98%, 25,99% bzw. 31,57% [165]. Nur die in der Apremilast-40-mg-Gruppe registrierte Verbesserung war signifikant im Vergleich zu Placebo (NCT02087943); ein unabhängiges Sicherheitsüberwachungskomitee stellte jedoch Apremilast 40 mg ein. Unerwünschte Ereignisse waren in der Apremilast-40-mg-Gruppe häufiger, und die am häufigsten berichteten waren Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen und Nasopharyngitis [165]. Eine Phase-II-Studie zu Apremilast in Kombination mit Dupilumab rekrutiert derzeit Teilnehmer (NCT04306965).

Crisaborol 2% Salbe ist ein topischer PDE4-Inhibitor, der derzeit von der FDA für die Behandlung von AD bei Patienten über 3 Monaten zugelassen ist. Phase-III-Tests zeigten in der Behandlungsgruppe nach 29 Tagen eine signifikante Verbesserung des IGA-Scores (Verbesserung des IGA-Scores um 32,8%) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (Verbesserung des IGA-Scores um 25,4%) [166, 167]. Das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis war eine Infektion der oberen Atemwege (NCT02118766) [167]. Eine intrapatientale Studie zeigte, dass Crisaborol, aber nicht das Vehikel, in der Lage war, auf das AD-Transkriptomprofil einzuwirken, was die Expression von Th2-, Th17- und Th22-Markern verringerte und die epidermalen AD-Veränderungen reduzierte [166]. Mehrere andere PDE4-Inhibitoren werden derzeit getestet (siehe Tab. 5).

Das Aryl-Hydrocarbon-Rezeptorsystem (AhR) ist ein empfindlicher Sensor, der in gesunder Haut reichlich und konstitutiv exprimiert wird. Es reguliert die Reaktion der Haut auf Umweltgifte, einschließlich Dioxinen und anderen exogenen und endogenen Chemikalien wie Tryptophan-Photoprodukten [168]. Basierend auf dem Liganden und der Dauer der Aktivierung kann das AhR eine antioxidative oder oxidative Aktivität ausüben [169]. Beispielsweise induzieren gefährliche Dioxine die Translokation des zytoplasmatischen AhR in den Kern, wo es mit dem AhR-Kerntranslokator (ARNT) heterodimerisiert und die Transkription von CYP1A1 induziert, das AhR-Liganden abbaut. Dioxine sind jedoch chemisch stabil und langlebig; daher erzeugt CYP1A1 hohe Mengen an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), während es versucht, sie abzubauen. Andererseits können einige AhR-Liganden NRF2 (nuclear factor-erythroid 2-related factor 2) aktivieren, der die Expression antioxidativer Enzyme (wie Hämoxygenase 1, NADPH-Dehydrogenase und Chinon 1) hochreguliert, die der ROS-Produktion entgegenwirken. Die AhR/ARNT-Signalisierung aktiviert auch den Transkriptionsfaktor OVOL1 (OVO-ähnlich 1) und reguliert die Expression von FLG, LOR und INV [169].

Bei AD aktivieren IL-13 und IL-4 STAT6, das die Translokation des Transkriptionsfaktors OVOL1 stört und die OVOL1-induzierte Hochregulation von FLG, LOR und INV hemmt. Einige AhR-Agonisten können die IL-4/IL-13-vermittelte STAT6-Aktivierung hemmen und die Expression von FLG, LOR und INV wiederherstellen [170, 171].

Auf Immunzellen wird das AhR in Th17- und Treg-Zellen exprimiert und reguliert die Expression von IL-17A, IL-17F und IL-22 [169]. Die AhR-Ligation beeinflusst die Th17- und Treg-Zell-Differenzierung, aber die Ergebnisse sind in verschiedenen Experimenten inkonsistent, was höchstwahrscheinlich auf unterschiedliche Effekte in Abhängigkeit von der Dosis und Dauer der AhR-Aktivierung zurückzuführen ist. In einem Mausmodell wurde gezeigt, dass hohe Dosen von AhR-Agonisten die Produktion von IL-10 und FoxP3+ Tregs erhöhten, während niedrige Dosen keine Tregs induzierten, sondern stattdessen den Prozentsatz an IL-17-produzierenden CD4+-Zellen erhöhten [172].

Es wurde vermutet, dass verschiedene Liganden und Aktivierungsdauern für die Dualität der AhR-Aktivierung in AD verantwortlich sind. Während schnell metabolisierende AhR-Liganden, die die AhR/ARNT/FLG-Achse aktivieren, bei der Behandlung von AD von Vorteil sein können, verursachen andere langsam metabolisierende Dioxine und Umweltschadstoffe eine starke und langanhaltende Aktivierung der AhR-Achse, was die Barrieredysfunktion und die AD verschlimmert, was wahrscheinlich auf einen abnormal beschleunigten Keratinisierungsprozess, eine epidermale Akanthose, die Verlängerung der Nervenfasern und die Produktion von juckendem Artemin zurückzuführen ist [169].

Tapinarof ist ein hochaffiner AhR-Agonist, der derzeit in einer Phase-II-Studie als topische Creme zur Behandlung von AD getestet wird (siehe Tab. 6). Tapinarof übt über die NRF2-Aktivierung eine antioxidative Aktivität aus und erhöht die Expression von FLG und INV [169, 171]. In einer 12-wöchigen Studie (NCT02564055) hatten Patienten, die 2-mal täglich 1% Tapinarof erhielten, eine signifikant größere Verbesserung der IGA-Scores als Patienten, die Placebo erhielten (58% vs. 24% mit Vehikel) [173]. Follikulitis und Infektionen der oberen Atemwege waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse [173]. In einer Phase-II-Studie mit pädiatrischen Patienten (NCT05186805) und in drei klinischen Phase-III-Studien mit Kindern und Erwachsenen mit AD werden derzeit Patienten rekrutiert (NCT05142774, NCT05014568, NCT05032859).

Chronischer Juckreiz ist das belastendste Symptom von AD. Die molekularen Mechanismen, die zu Juckreiz führen, sind sehr komplex und zum Teil noch unklar. Eine grundlegende Rolle spielen die IL-31-Produktion und die IgE-aktivierte Mastzelldegranulation von Histamin [174]. Histamin löst Juckreiz aus, indem es unmyelinisierte C-Fasern stimuliert [175]. Der H4-Histaminrezeptor ist mit der Immunmodulation und Chemotaxis von Mastzellen und Eosinophilen assoziiert [176, 177]. Wenn der H1-Histaminrezeptor aktiviert wird, stimuliert er TRPV1 und vermittelt das Gefühl von Juckreiz [178]. TRPV1 wird hauptsächlich in unmyelinisierten sensorischen Neuronen exprimiert. Das Neuropeptid Substanz P ist an der Neurotransmission von Juckreiz beteiligt, wenn es an seinen Rezeptor, den Neurokinin-1-Rezeptor (NK1R), gebunden ist, der von Keratinozyten, Mastzellen, Endothelzellen, Fibroblasten und sensorischen Nervenenden in der Haut exprimiert wird [179]. Die Phospholipase-A2- und 12-Lipoxygenase-abhängige Aktivierung von TRPV1 auf histaminsensitiven C-Fasern bewirkt die Freisetzung von Substanz P [179]. Auch Opioidrezeptoren sind an der Modulation von Juckreiz beteiligt. Während einerseits angenommen wird, dass µ-Opioidrezeptoren (MOR) das Gefühl von Juckreiz übertragen, wird andererseits angenommen, dass κ-Opioidrezeptoren (KOR) ein antijuckendes Signal vermitteln, wenn sie aktiviert werden [180, 181]. KOR werden nicht nur im peripheren Nervensystem, sondern auch in Immunzellen und in der menschlichen Haut exprimiert [180, 181, 182]. Systemische und topische Behandlungen, die auf Juckreiz im Zusammenhang mit AD abzielen, sind in den Tabellen 4 und 6 aufgeführt.

IL-31 gilt als «Juckreiz-Zytokin», da es eine Schlüsselrolle bei den Symptomen von Juckreiz bei AD spielt. In einem Mausmodell wurde gezeigt, dass IL-31 Hautveränderungen induziert, die denen ähneln, die bei AD auftreten, gekennzeichnet durch epidermale Hyperplasie, Akanthose, Hyperkeratose und eine Zunahme der Anzahl von Entzündungs- und Mastzellen [183]. Die IL-31-Expression ist bei AD-Läsionen erhöht und es wird vermutet, dass sie für die Aufrechterhaltung des Juckreizzyklus verantwortlich ist [184]. Mononukleäre infiltrierende Zellen erwiesen sich in Proben von Patienten mit schwerer AD als IL-31-positiv [185]. IL-31RA wurde nicht nur in den Neuronen normaler DRG, sondern auch in dermalen Nervenfasern und in Keratinozyten in der Haut von AD-Patienten nachgewiesen [185]. IL-31 signalisiert mittels eines Rezeptorkomplexes, der aus IL-31RA und OSMRβ besteht. OSMRβ wird auch in kleinen nozizeptiven Neuronen in DRG exprimiert. Neuronen, die OSMRβ exprimieren, exprimieren auch TRPV1 und TRPA1 (Unterfamilie A, Mitglied 1 des TRP-Kanals) [186, 187, 188]. IL-31RA gilt als das wichtigste Bindeglied zwischen einer Th2-dominierten Entzündung und der Neurotransmission von Juckreiz durch die Stimulierung von sensorischen Nervenenden [188].

Nemolizumab ist ein IgG2κ-Antikörper gegen IL-31RA, der in klinischen Studien sowohl bei Erwachsenen als auch bei Jugendlichen getestet wurde. In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie (NCT01986933) wurden die Teilnehmer randomisiert und erhielten je nach Bedarf Nemolizumab oder Placebo in Kombination mit TCS [189]. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des Scores der visuellen Analogskala (VAS) für Juckreiz nach 16 Wochen. Die Nemolizumab-Gruppe hatte eine signifikant höhere prozentuale Veränderung als die Placebo-Gruppe (–42,8% vs. –21,4%) [189]. Die Veränderung des EASI-Scores war jedoch nicht signifikant, mit einer Veränderung von –45,9% in der Nemolizumab-Gruppe im Vergleich zu –33,2% in der Placebo-Gruppe. Es gab eine etwas größere Inzidenz von TEAE unter Nemolizumab als unter Placebo (Infektionen der oberen Atemwege und Gastroenteritis sind die häufigsten) [190]. Es wurden keine De-novo-Fälle von Asthma berichtet; es gab jedoch einen dosisabhängigen Anstieg der Asthmaereignisse bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Asthma. Eine weitere Phase-III-Studie läuft (NCT03985943) und wird dazu beitragen zu klären, ob Nemolizumab eine dauerhafte Wirkung hat und für AD sicher ist.

Oncostatin-M-Rezeptor β (OSMRβ) ist die gemeinsame Rezeptoruntereinheit sowohl für IL-31 als auch für Oncostatin M (OSM) [108]. OMSRβ und gp130 sind die beiden Untereinheiten des Typ-II-Oncostatin-M-Rezeptors (OSMR). OSMR befindet sich auf epidermalen Keratinozyten und wird sowohl bei Psoriasis- als auch bei AD-Patienten in Hautläsionen hochreguliert [108]. Sein Ligand, OSM, wird hauptsächlich von dermalen T-Zellen und Monozyten produziert [191] und induziert die Aktivierung der intrazellulären Signalübertragung, die die JAK1/2-, TYK2-, STAT1-, STAT3- und MAPK-Signalwege umfasst. OSM hat eine starke Wirkung auf Keratinozyten, die aktiviert werden, um Alarmine wie S100A-Proteine und Beta-Defensin 2, chemotaktische Proteine wie CXCL5 und IL-8 [108, 192] und Produkte, die am Gewebeumbau beteiligt sind, wie MMP1 und Tenascin [192], zu produzieren. OSM reguliert die Expression von IL-4, IL-4Rα und anderen Genen, die an der Th2-Entzündung und -Immunität beteiligt sind [192]. Es reguliert die Expression von terminalen Differenzierungsgenen (FLG, INV, LOR) herunter und trägt zum Juckreiz bei, indem es die neuronale Erregbarkeit gegenüber Juckreizerregern erhöht [191].

Vixarelimab (KPL-716) ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen OSMRβ gerichtet ist. In einer Phase-Ib-Studie zeigte Vixarelimab eine schnelle und anhaltende Verbesserung des Juckreizes, gemessen als Veränderungen der WI-NRS-Scores; es war jedoch nicht in der Lage, signifikante Veränderungen der klinischen AD-Scores (EASI oder SCORAD) im Vergleich zu Placebo zu induzieren [190]. Vixarelimab wird nicht mehr für die Behandlung von AD untersucht, sondern wurde in Bezug auf den Juckreiz bei anderen dermatologischen Erkrankungen getestet (NCT03858634). Eine Phase-II-Studie untersucht derzeit Vixarelimab zur Behandlung von Juckreiz bei Prurigo nodularis, die Ergebnisse sind jedoch noch nicht verfügbar (NCT03816891).

Der als Adriforant bekannte H4-Rezeptor-Inhibitor (ZPL-3893787) wurde einem Phase-II-Test unterzogen, um Juckreiz im Zusammenhang mit AD zu behandeln (siehe Tab. 4) [193]. Die Behandlung mit oralem Adriforant zeigte eine höhere Reduktion der EASI-Scores und einen höheren Anteil an Patienten, die IGA-Scores von 0/1 erreichten, als bei denen mit Placebo (50% vs. 27% bzw. 18,5% vs. 9,1%) in Woche 8. Obwohl Adriforant eine klinische Wirksamkeit bei der Reduzierung der AD-Schweregrade zeigte, war die 3-Punkte-Reduktion des Juckreizes mit Adriforant ähnlich wie die in der Placebo-Gruppe beobachtete Reduktion, was zu einem nichtsignifikanten Unterschied führte [193].

Medikamente, die auf NK1R abzielen, versuchen die Neuroübertragung des histaminergen Juckreizes, der von Substanz P getragen wird, zu blockieren (siehe Tab. 4). Serlopitant ist ein oraler NK1R-Antagonist, der einem Phase-II-Test zur Behandlung von Juckreiz im Zusammenhang mit AD unterzogen wurde. Die Änderung der WI-NRS-Scores in der Behandlungsgruppe unterschied sich jedoch nicht signifikant von der in der Placebo-Gruppe (NCT02975206). In ähnlicher Weise war Tradipitant, ein weiterer oraler NK1R-Antagonist, dem Placebo bei der Verringerung der Juckreizintensität bei AD-Patienten in einer Phase-III-Studie (NCT03568331) nicht überlegen. Eine Subanalyse zeigte jedoch eine statistische Signifikanz für Patienten mit leichter AD, die durch einen IGA-Score von 1 oder 2 bei Studienbeginn definiert wurde [194].

Difelikefalin (DFK) ist ein oraler KOR-Agonist, der in einer klinischen Phase-II-Studie (NCT04018027, siehe Tab. 4) zur Behandlung von mittelschwerem bis schwerem Juckreiz untersucht wurde. Eine signifikante Verringerung des Juckreizes wurde bei einer Untergruppe von mit Difelikefalin behandelten Patienten beobachtet, die eine leichte bis mittelschwere AD (betroffene Körperoberfläche (BSA) < 10%) aufwiesen [195]. Die Haut-Transkriptomanalyse zeigte eine Abnahme der Juckreiz-bezogenen und der Th2-bezogenen Marker bei DFK-behandelten Patienten [196].

Cannabinoide üben eine antipruritische Wirkung durch eine Kombination aus neuronaler Aktivierung, Modulation von Juckreiz-Übertragungswegen und lokaler Modulation von Keratinozyten und Mastzellen aus. Cannabinoide können in Endocannabinoide (Anandamid und 2-Arachidonoylglycerin (2-AG)), Phytocannabinoide (Tetrahydrocannabinol, Cannabidiol) und synthetische Cannabinoide (z.B. Palmitoylethanolamin) eingeteilt werden.

Es wurde berichtet, dass eine erhöhte Aktivität der Cannabinoidrezeptoren CB1 und CB2 den Juckreiz lindert. Im Gegensatz dazu erhöht die Aktivierung von TPRV1 den Juckreiz [197]. Der Cannabinoidrezeptor CB1 vermittelt hauptsächlich eine antipruritische Wirkung im zentralen Nervensystem, während im peripheren Nervensystem angenommen wird, dass sowohl CB1 als auch CB2 die Analgesie und den Juckreiz modulieren [197]. Es wird angenommen, dass topische Cannabinoid-Agonisten sowohl durch die Aktivität der peripheren Nerven als auch durch die Verringerung der Rekrutierung von Mastzellen und die anschließende Histaminfreisetzung wirken [198, 199]. CB2 wird in Immunzellen häufig exprimiert und seine Aktivierung verringert die Entzündung [200]. Ein CB1-Agonismus reduzierte Th2-Typ-Zytokine in einem Mausmodell der AD [201], und es wird angenommen, dass er die Aktivierung, Proliferation und Degranulation von Mastzellen unterdrückt [198, 202, 203]. Derzeit ist keine klinische Studie mit CB1/2-Agonisten für die Behandlung von AD aktiv.

TRPV1 ist ein Mitglied der TRP-Rezeptorfamilie und der am besten untersuchte TRP-Kanal in Bezug auf die Cannabinoid-vermittelte Modulation von Juckreiz. Cannabinoide wirken als Antagonisten von TRPV1 und verhindern die neuronale Aktivierung durch Juckreiz-Mediatoren [204]. Palmitoylethanolamin (PEA) ist ein Ligand an TRPV1-Kanälen ohne direkte Interaktion mit CB1 und CB2 [205]. PEA und Adelmidrol (ein PEA-Analogon) wurden für die Behandlung von Juckreiz bei AD in einer großen Beobachtungsstudie [206] bzw. in einer kleinen offenen Studie [207] mit ermutigenden Ergebnissen untersucht. Eine klinische Phase-II-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von topischem PEA zur Verringerung des Schweregrads der AD im Vergleich zu einer Basis-Feuchtigkeitscreme mit Vergleichspräparat bei Erwachsenen wurde abgeschlossen (NCT05003453). Die Ergebnisse wurden jedoch noch nicht veröffentlicht.

PAC-14028 Creme ist ein selektiver TRPV1-Antagonist, der Phase-II-Tests für mittelschwere bis schwere AD unterzogen wurde (siehe Tab. 6). Die erwachsenen Teilnehmer wurden in vier verschiedene Behandlungsgruppen randomisiert (Vehikelcreme, 0,1% PAC-14028-Creme, 0,3% PAC-14028-Creme und 1% PAC-14028-Creme). Die IGA-Erfolgsraten in Woche 8 betrugen 14,58%, 42,55%, 38,30% bzw. 57,45%. Es wurden keine signifikanten Sicherheitsprobleme berichtet, und es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen zwischen den Behandlungsgruppen gefunden (NCT02757729) [208]. Die Ergebnisse einer Phase-III-Studie stehen noch aus (NCT02965118).

Ungleichgewichte im Hautmikrobiom werden mit Hautbarrieredefekten, nämlich FLG-Genmutationen, und mit einer erhöhten Entzündung bei AD in Verbindung gebracht [209]. Die AD-Haut zeigt einen Verlust der allgemeinen bakteriellen Vielfalt und eine dominante Proliferation von S. aureus [210]. Die Ergebnisse der Studie deuten darauf hin, dass die Kolonisierung mit S. aureus in der frühen Lebensphase die Patienten für die Entwicklung von AD prädisponiert, während die Kolonisierung mit kommensalen Bakterien ohne S. aureus in der frühen Lebensphase schützend ist [211]. S. aureus kann die geschädigte AD-Hautbarriere durchdringen, und seine Proliferation führt zu einer Erhöhung der entzündlichen Zytokine und einer Verschlimmerung der Krankheit [18]. Der Schweregrad der Erkrankung korreliert mit einer größeren Hautbesiedlung mit S. aureus [212], und es wurde nachgewiesen, dass die entzündungshemmende Therapie mit Dupilumab die Häufigkeit von S. aureus reduziert [212]. Die konsequente Anwendung von Hauterweichungsmitteln wirkt sich auch auf die bakterielle Hautflora aus und induziert die Wiederherstellung eines Mikrobioms, das dem der nicht betroffenen Haut ähnlicher ist [213]. Therapien, die der Proliferation von S. aureus entgegenwirken, waren bei AD vielversprechend [214]; die klinische Wirksamkeit von Antibiotika bei dieser Pathologie bleibt jedoch fraglich [215]. Andere Ansätze basieren auf dem Einsatz von Präbiotika, die sich positiv auf das kutane Mikrobiom auswirken können [216]. In der Vergangenheit war die Verwendung von oral verabreichten Probiotika umstritten [217], und andere Studien haben sich mit der Verwendung von bakteriellen Lysaten oder hitzeinaktivierten Bakterien befasst. In jüngerer Zeit haben sich Studien auf die Verwendung lebender Bakterien oder die topische Verwendung bestimmter Bakteriophagenstämme konzentriert, die ein breites Spektrum pathogener S. aureus-Stämme infizieren können, aber S. epidermidis, das in Symbiose auf der menschlichen Haut vorhanden ist, nicht angreifen [218]. Eine weitere Option ist die Verwendung von Bakteriophagen-Endolysin (NCT02840955) oder die Kombination von Phagen und Tensiden [219].

Obwohl die Wiederherstellung der normalen Hautflora ein bekanntes Gebiet in der AD-Behandlung darstellt [220], sind randomisierte kontrollierte klinische Studien derzeit begrenzt (siehe Tab. 6).

«Epigenetisch» ist ein Begriff, der Chromatinmodifikationen umfasst, wie DNA-Methylierung, kovalente Modifikationen von Histonproteinen und Aktionen, die von nichtkodierender RNA abhängen und die die Expression von Genen innerhalb des Genoms regulieren. Epigenetische Veränderungen modulieren die Aktivierung oder Hemmung des Prozesses der Transkription des genetischen Codes, ohne den genetischen Code direkt zu modifizieren, und einige Studien deuten darauf hin, dass epigenetische Veränderungen an der nicht-Mendel’schen transgenerationalen Vererbung beteiligt sein könnten [221, 222].

Veränderungen der DNA-Methylierung wurden in Keratinozyten und Immunzellen bei AD untersucht [223]. Veränderungen der Hypermethylierung der S100A-Proteine OAS2 und KRT6A standen im Zusammenhang mit ihrer erhöhten Expression in der läsionalen Haut. Andere Studien identifizierten zellspezifische Methylierungsveränderungen in CD4+- und CD8+-T-Zellen bei AD, von denen einige die Produktion von IL-13 und anderen Entzündungsmediatoren beeinflussen konnten [224, 225].

Die Histonacetylierung wurde bei allergischen Erkrankungen untersucht, insbesondere bei allergischem Asthma, bei dem sie die Produktion von IL-13 und IL-8 beeinflusst [222]. In jüngerer Zeit wurde gezeigt, dass Buttersäure, ein Fermentationsmetabolit von S. epidermidis, nicht nur einen hemmenden Wachstumseffekt auf S. aureus hat, sondern auch die Aktivität der Histon-Deacetylase (HDAC) hemmt, was zu einer erhöhten Histon-Acetylierung und einer hochregulierten Genexpression führt [222].

Ein weiteres aktives Untersuchungsgebiet ist die Rolle von miRNAs (microRNAs), von denen berichtet wurde, dass sie Entzündungsfaktoren bei AD modulieren, und in jüngerer Zeit von zirkulären RNAs, die indirekt miRNA-Zielgene regulieren und zur angeborenen Immunregulation beitragen [222].

Bisher gibt es keine Daten zu Therapien mit Medikamenten, die in epigenetische Prozesse bei der Behandlung von AD eingreifen. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass Glukokortikosteroide, die sich im extensiven klinischen Einsatz befinden, die Aktivität von HDAC, einem der Schlüsselenzyme, die an epigenetischen Prozessen beteiligt sind, reduzieren können [226].

Die AD-Behandlung erlebt eine translationale Revolution, in der die Verbindung zwischen der Forschung im Labor und der klinischen Anwendung von grundlegender Bedeutung ist. Nicht nur die Erfolgsgeschichten, sondern auch die negativen Ergebnisse in klinischen Studien sind nützlich, um die Richtung der Forschung zu gestalten und die biologische Variabilität von AD besser zu erfassen. Es gibt einige wichtige Überlegungen zur Optimierung des Studiendesigns klinischer Studien für AD. Erstens könnten angesichts des vorgelagerten Wirkmechanismus einiger AD-Ziele längere Zeitpunkte erforderlich sein, um die Wirkung bestimmter Moleküle (z.B. Fezakinumab) besser zu erfassen. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Anwendung von TCS den Placeboeffekt erhöhen und die Signifikanz der Ergebnisse beeinflussen; daher ist eine kritische Interpretation der Daten erforderlich. Eine weitere Überlegung betrifft mögliche Unterdosierungen, insbesondere für diejenigen Therapien, bei denen die Dosierung aus der Behandlung von Psoriasis angepasst wurde, wie dies bei Ustekinumab der Fall war. Darüber hinaus kann eine genaue Auswahl von Patienten basierend auf der Schwere der Erkrankung das Ausmaß der durch die Therapie induzierten Wirkung beeinflussen (z.B. Tezepelumab, Fezakinumab). Schließlich ist basierend auf dem Hauptziel des Medikaments, das der klinische Schweregrad der AD oder ein spezifisches AD-Symptom wie Pruritus sein kann, eine genaue Ausarbeitung der Ein- und Ausschlusskriterien für die Auswahl der am besten geeigneten Studienpopulation entscheidend. Tatsächlich scheinen Behandlungen, die auf den Pruritus abzielen, für die leichte AD am vorteilhaftesten zu sein (z.B. Difelikefalin NCT04018027 und Tradipitant NCT03568331), möglicherweise aufgrund der hohen, multipolaren Entzündungslast, die eine mittelschwere bis schwere AD charakterisiert. Aus dieser Sicht sind Juckreiz-bezogene Therapien eine gültige Option für leichte oder mittelschwere AD oder als Kombinationstherapie mit anderen entzündungshemmenden Behandlungen für schwerere Fälle. Aus diesen Erfahrungen erscheint es entscheidend, das Studiendesign sowohl nach den molekularen Zielen als auch nach den klinischen Merkmalen zu optimieren.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Kombination von Biomarker- und mechanistischen Studien mit der klinischen Wirksamkeit in klinischen Studien dazu beigetragen hat, die vielversprechendsten Moleküle auszuwählen, und die Richtung der zukünftigen Forschung prägen wird. Diese translationale Revolution könnte dazu führen, das Ansprechen der Patienten auf eine gezielte Therapie vorherzusagen und so die Wahl der am besten geeigneten Behandlung zu leiten.

EGY ist Angestellte bei Mount Sinai und hat Forschungsgelder (an die Institution gezahlte Zuschüsse) erhalten von AbbVie, Almirall, AnaptysBio, Boehringer-Ingelheim, Celgene, Dermavant, DS Biopharma, Eli Lilly, Innovaderm, Janssen, Kiniska, KyowaKirin, Novan, Pfizer, Regeneron, Ralexar, Glenmark, Galderma, Asana, Innovaderm, Leo Pharma, Sienna Biopharm, Union Therapeutics und UCB. EGY ist auch als Beraterin tätig für Sanofi Aventis, Regeneron, Cara Therapeutics, Celgene, Concert, Amgen, Boehringer-Ingelheim, DBV, Dermira, DS Biopharma, EMD Serono, Escalier, Flx Bio, Galderma, Glenmark, Incyte, Kyowa Kirin, Novartis, Pfizer, Leo Pharma, AbbVie, Eli Lilly, Kyowa, Mitsubishi Tanabe, Asana Biosciences, Sienna Biopharm und Union Therapeutics. Die übrigen Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte bestehen.

Facheris P, Jeffery J, Del Duca E, Guttman-Yassky E: The translational revolution in atopic dermatitis: the paradigm shift from pathogenesis to treatment. Cell Mol Immunol 2023;20:448–474.

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Die Tabellen 1 bis 6 stehen als Supplementary Material unter www.karger.com/doi/10.1159/000538288 zur Verfügung.