Background: Prurigo nodularis is a chronic skin disease characterised by intensely pruritic, hyperkeratotic nodules. Vixarelimab, a human monoclonal antibody, binds to the beta subunit of the oncostatin M receptor, inhibiting signalling of both interleukin 31 and oncostatin M, two cytokine pathways that contribute to pruritus and nodule formation in prurigo nodularis. Methods: This double-blind, placebo-controlled, phase 2a trial was done at both private and academic dermatology outpatient research clinics across the United States and Canada (n = 40). Patient eligibility criteria included age 18–75 years, physician-documented diagnosis of prurigo nodularis minimum 6 months duration of prurigo nodularis, presence of at least 10 pruritic nodules approximately 0.5–2 cm in size on at least two different anatomical locations (excluding face and scalp) and involving the extremities, and presence of normal-appearing skin between nodules; atopic dermatitis as a comorbidity was exclusionary. Patients were required to have moderate-to-severe pruritus, defined as Worst Itch–Numeric Rating Scale (WI-NRS) score ≥7 at screening and LS-mean weekly WI-NRS score ≥5 for each of the 2 consecutive weeks immediately before randomisation. Participants were randomly assigned (1:1) to receive weekly subcutaneous vixarelimab 360 mg (720 mg loading dose) or placebo using stratification factors (sex and presence of atopy) and block size 4 through the IWRS system. Stratification by atopy status was based on the reported high prevalence of atopy in this population and the potential impact of atopy in the immunopathologic process in prurigo nodularis. Patients, investigators, study sponsor, and site staff were masked to study treatment. The primary efficacy endpoint was least squares (LS)-mean percent change from baseline (PCFB) at Week 8 in weekly average Worst Itch–Numeric Rating Scale (WI-NRS) score. The primary efficacy endpoint was analysed with ANCOVA including treatment as fixed effect, with baseline WI-NRS, and randomisation stratification factor as covariates. All randomised patients who had at least 1 dose of study drug or placebo were included in the Safety Analysis Set. This trial is registered at ClinicalTrials.gov, NCT03816891. Findings: Of 50 patients randomised between March 11, 2019 and January 31, 2020, 23 vixarelimab recipients and 26 placebo recipients comprised the modified intent-to-treat analysis population (baseline LS-mean [SD] WI-NRS score, 8.3 [1.05]). Outcomes at Week 8 for vixarelimab versus placebo included LS-mean PCFB in WI-NRS score, −50.6% versus −29.4% (LS-mean difference [95% CI], −21.2% [−40.82, −1.60]; p = 0.03); ≥4-point reduction in WI-NRS score, 52.2% (12/23) versus 30.8% (8/26) (p = 0.11); PN-IGA score of 0 or 1, 30.4% (7/23) versus 7.7% (2/26) (p = 0.03); LS-mean PCFB in pruritus VAS score, −54.4% versus −32.6% (p = 0.03); and LS-mean PCFB sleep loss reduction (improvement), −56.3% versus −30.0% (p = 0.02). No deaths, serious TEAEs, or TEAEs leading to dose interruption were reported. The percentage of vixarelimab recipients reporting any TEAE was 91.3% (21/23) versus 76.9% (20/26) of placebo recipients; drug-related TEAEs generally were similar between the two groups (vixarelimab, 43.5% [10/23]; placebo, 38.5% [10/26]). Interpretation: Vixarelimab demonstrated rapid reduction of pruritus and achievement of clear/almost clear skin in one-third of the patients by Week 8. Relief of itch and clearing of skin nodules represent two important potential therapeutic advances in the management of patients suffering from the debilitating disease Prurigo Nodularis.

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Abstract aus Sofen H, Bissonnette R, Yosipovitch G, Silverberg JI, Tyring S, Loo WJ, Zook M, Lee M, Zou L, Jiang GL, Paolini JF. Efficacy and safety of vixarelimab, a human monoclonal oncostatin M receptor β antibody, in moderate-to-severe prurigo nodularis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2a study. EClinicalMedicine. 2023 Feb 3;57:101826.

Hintergrund

Prurigo nodularis (PN) ist eine Hauterkrankung aus dem Kreis der chronischen Prurigo (CPG), die mit starkem Pruritus und Einschränkungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität einhergeht, inklusive Beeinträchtigungen des Nachtschlafes und der psychosozialen Gesundheit sowie Stigmatisierung. In Deutschland sind etwa 200 von 100.000 (0,2%) Menschen in der Bevölkerung betroffen [1]. Bei der PN, die meist einen chronischen Verlauf annimmt, zeigen sich auf der Haut multiple symmetrisch angeordnete hyperkeratotisch-knotige Läsionen mit dem Leitsymptom eines quälenden Juckreizes. Es wird angenommen, dass durch eine neuronale Sensibilisierung auf Juckreiz ein schwer zu durchbrechender chronischer Kreislauf von «Juckreiz und Aufkratzen von neuen Prurigo-Läsionen» entsteht [2]. Die genaue Pathogenese der Erkrankung ist nicht abschließend geklärt, aber man vermutet eine Dysregulation des Nerven- und Immunsystems mit Überstimulation der Typ-2 Entzündungsachse. Schlüsselzytokine scheinen die Interleukine (IL-) 4, 13 und 31 zu sein. Überlagerungen mit den atopischen Erkrankungen kommen bei 30-50% vor. Aktuell finden primär topische Therapie mit Kortikosteroiden, Calcineurin-Inhibitoren und Capsaicin-Zubereitungen sowie bei deren unzureichender Wirkung Phototherapie und systemische Therapien Anwendung. Unter letzteren wird von der deutschen S2-Leitlinie in erster Linie Gabapentin und Pregabalin, sowie probatorisch Ciclosporin, Methotrexat, Azathioprin und Dupilumab empfohlen [3]. Anfang des Jahres erhielt Dupilumab als einziges Biologikum und Langzeittherapeutikum die Zulassung für die Therapie der PN. In der Pipeline befindet sich neben einem weiterem Biologikum, Nemolizumab, nun auch Vixarelimab, ein dualer Hemmer von IL-31 sowie Oncostatin M. Vixarelimab war Gegenstand der Studie von Sofen et al., die nachfolgend zusammengefasst und diskutiert wird.

Ergenisse der Studie

Sofen et al. haben diese Phase-2-Studie hochrangig im eClinical Medicine publiziert, einer von The Lancet herausgegebenen klinischen Online-Fachzeitschrift. Im Rahmen der doppelblinden, placebo-kontrollierten Phase-2a-Studie wurden in den Vereinigten Staaten und Kanada im Zeitraum von März 2019 bis Januar 2020 bei 49 Patienten mit einer klinisch diagnostizierten PN die Wirksamkeit und Sicherheit von Vixarelimab untersucht. Dabei wurden die Patienten in einem Verhältnis von 1:1 den beiden Behandlungsarmen Vixarelimab (n=24) oder Placebo (n=26) zugeordnet. Als primärer Endpunkt wurde die mittlere prozentuale «least square (LS)»-Veränderung des wöchentlichen Durchschnittswerts der Worst Itch-Numeric Rating Scale (WI-NRS) in Woche 8 definiert. Vixarelimab zeigte in Woche 8 bei den Probanden eine mittlere prozentuale LS-Mittelwertdifferenz im WI-NRS von -50,6% gegenüber -29,4% in der Placebo-Gruppe (LS-Mittelwertdifferenz [95 % CI], -21,2 % [-40,82, -1,60]; p = 0,03). Es wurden keine Todesfälle, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder unerwünschte Ereignisse, die zu einer Dosisanpassung geführt hätten, berichtet. Zwischen den Behandlungsgruppen war die Inzidenz der arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse ähnlich (Vixarelimab, 43,5 % [10/23]; Placebo, 38,5 % [10/26]).

Fazit für die Praxis

Patienten mit PN haben oft einen langen Leidensweg hinter sich und sprechen mäßig auf die aktuell verfügbaren Therapieansätze an. Mit dem hier neu getesteten humanen monoklonalen Antikörper Vixarelimab, welcher durch die Inhibition von Oncostatin M Rezeptor β, neben einer IL-31 Blockade auch Oncostatin M hemmt, präsentierte die vorliegende Studie vielversprechende Ergebnisse. Bereits ab Woche 3 zeigte sich in der Vixarelimab-Gruppe eine signifikant verbesserte LS-Mitteldifferenz des wöchentlichen Durchschnittwerts der WI-NRS. Somit erreichten die Patienten vergleichsweise schnell eine deutliche Reduktion der meist führenden Pruritus-Beschwerdesymptomatik, welcher durch die IL-31 Blockade einen anti-pruriginösen Effekt auslöst. In der Praxis steht im Fokus der Therapieziele neben der Linderung des Juckreizes ebenso essentiell das Abheilen der für die Patienten meist optisch belastenden Prurigo-Knoten sowie eine Besserung des Nachtschlafes und der Lebensqualität. Oncostatin M spielt eine wichtige Rolle in Entzündungsprozessen der Haut und ist unter anderem an der epidermalen Integrität und Fibrose beteiligt [4]. In der Studie erreichte ein Drittel der Vixarelimab-Gruppe bis Woche 8 einen PN-IGA Score von [clear=0] bzw. [almost clear=1] (30,4% vs. 7,7%; p=0,03). Diese Beobachtung ist vermutlich auf die begleitende Modulation von Oncostatin M zurückzuführen, welcher zusätzlich zum Heilungsprozess der Prurigo-Knoten beiträgt. Ein schnelles Abheilen und die damit verbundene visuelle Besserung der Haut haben in der Praxis für die Patienten einen sehr großen Stellenwert. Auch eine Besserung des Nachtschlafes (Reduktion von Schlafverlust) wurde in der Vixarelimab-Gruppe nachgewiesen (-56,3% vs. -30,0%; p=0,02). Im Rahmen der Arbeit blieben in beiden Gruppen schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sowie Todesfälle aus. Zudem unterschied sich die Rate der arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse nur wenig. Die Gesamtinzidenz von Infektionen war in der Placebo-Gruppe höher, allerdings wurden in der Vixarelimab-Gruppe häufiger Infektionen der oberen Atemwege berichtet. Mit der hier präsentierten Phase-2a-Studie wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Vixarelimab nach «proof-of-concept» hochrangig publiziert und demonstriert bedeutsame Ergebnisse im schnellen Ansprechen auf das Juckreizempfinden und der Abheilung der PN-Läsionen. Vixarelimab erhielt im November 2020 in den Vereinigten Staaten die Genehmigung als «Breakthrough Therapy» bei Patienten mit PN. Eine Phase-2b-Studie zu Vixarelimab zur Dosisfindung befindet sich aktuell in der aktiven Rekrutierung und Auswertung. Vixarelimab stellt in vielfacher Hinsicht einen neuartigen Ansatz in der Therapie der PN dar. Die Ergebnisse weiterer Studien sind daher mit Neugierde abzuwarten.

Disclosure Statement

Es besteht kein Interessenkonflikt.

1.
Ständer
S
,
Garbe
C
,
Hagenström
K
,
Petersen
J
,
Zeidler
C
,
Augustin
M
.
Healthcare Utilization and Treatment Patterns in Patients with Chronic Prurigo and Chronic Pruritus in Germany
.
Dermatology
.
2022
;
238
(
4
):
753
761
.
2.
Zeidler
C
,
Tsianakas
A
,
Pereira
M
,
Ständer
H
,
Yosipovitch
G
,
Ständer
S
.
Chronic Prurigo of Nodular Type: A Review
.
Acta Derm Venereol
.
2018 Feb 7
;
98
(
2
):
173
179
. https://doi.org/10.2340/00015555-2774. PMID: 29135018.
3.
Ständer
S
,
Zeidler
C
,
Augustin
M
,
Darsow
U
,
Kremer
AE
,
Legat
FJ
,
Koschmieder
S
,
Kupfer
J
,
Mettang
T
,
Metz
M
,
Nast
A
,
Raap
U
,
Schneider
G
,
Ständer
H
,
Streit
M
,
Schut
C
,
Weisshaar
E
.
S2k Leitlinie: Diagnostik und Therapie des chronischen Pruritus
.
J Dtsch Dermatol Ges
.
2022 Oct
;
20
(
10
):
1386
1402
. https://doi.org/10.1111/ddg.14830_g. PMID: 36252075.
4.
Richards
CD
,
Gandhi
R
,
Botelho
F
,
Ho
L
,
Paolini
JF
.
Oncostatin M Induction of Monocyte Chemoattractant Protein 1 is Inhibited by Anti-oncostatin M Receptor Beta Monoclonal Antibody KPL-716
.
Acta Derm Venereol
.
2020 Jul 2
;
100
(
14
):
adv00197
. https://doi.org/10.2340/00015555-3505. PMID: 32374409; PMCID: PMC9199921.