Prurigo nodularis (PN) is a chronic inflammatory skin disease with intensely pruritic nodules. The LIBERTY-PN PRIME and PRIME2 phase 3 trials enrolled adults with PN with ≥20 nodules and severe itch uncontrolled with topical therapies. Dupilumab, a fully human monoclonal antibody, blocks the shared receptor component for interleukin (IL)-4 and IL-13. Patients were randomized 1:1 to 300 mg dupilumab or placebo subcutaneously every 2 weeks for 24 weeks. The primary endpoint was pruritus improvement, measured by proportion of patients with a ≥4-point reduction in Worst Itch Numeric Rating Scale (WI-NRS) from baseline at week 24 (PRIME) or week 12 (PRIME2). Key secondary endpoints included nodule number reduction to ≤5 at week 24. PRIME and PRIME2 enrolled 151 and 160 patients, respectively. Both trials met all the pre-specified primary and key secondary endpoints. A ≥4-point WI-NRS reduction at week 24 in the dupilumab and placebo arms was achieved by 60.0% and 18.4% of patients, respectively, in PRIME (95% confidence interval (CI), 27.8-57.7 for the difference, P < 0.001) and at week 12 by 37.2% and 22.0% of patients, respectively, in PRIME2 (95% CI, 2.3-31.2; P = 0.022). Dupilumab demonstrated clinically meaningful and statistically significant improvements in itch and skin lesions versus placebo in PN. Safety was consistent with the known dupilumab safety profile.ClinicalTrials.gov identifiers: NCT04183335 and NCT04202679 .

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Abstract aus Yosipovitch G, Mollanazar N, Ständer S, Kwatra SG, Kim BS, Laws E, Mannent LP, Amin N, Akinlade B, Staudinger HW, Patel N, Yancopoulos GD, Weinreich DM, Wang S, Shi G, Bansal A, O'Malley JT. Dupilumab in patients with prurigo nodularis: two randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trials. Nat Med. 2023 May;29(5):1180-1190.

Hintergrund

Die Prurigo nodularis (PN) ist ein Subtyp der chronischen Prurigo, bei der es zu stark juckenden Knoten an der Haut kommt [1]. Quälender Juckreiz führt zu repetitivem Kratzen, und mechanische Irritationen führen wiederum zu Juckreiz. Folglich entsteht ein als «Juck-Kratz»-Zyklus bezeichneter Teufelskreis, der nur selten durchbrochen werden kann [2]. Eine Vielzahl unterschiedlicher Erkrankungen, die unter anderem dem dermatologischen, internistischen, neurologischen oder psychiatrischen Formenkreis angehören, kann für die Entstehung von PN verantwortlich sein, was die Diagnostik und Behandlung der Erkrankung oft zu einer interdisziplinären Herausforderung macht. Die genaue Ursache von PN ist zwar noch ungeklärt, aber die neuronale Sensibilisierung, die eine Folge des «Juck-Kratz»-Zyklus ist, scheint eine bedeutende Rolle zu spielen[3].

Betroffene leiden erheblich und haben eine eingeschränkte Lebensqualität. Nächtlicher Juckreiz kann zu Schlafstörungen führen, die sich wiederum negativ auf Leistungsfähigkeit und Konzentration auswirken und somit das Privat- und Berufsleben beeinträchtigen. Aufgrund stigmatisierender Hautveränderungen ziehen sich Betroffene häufig aus Scham zurück, was zu Depressionen und im Extremfall zu sozialer Isolation führen kann. Topische Therapien sind oft unzureichend wirksam. Die bisherigen Systemtherapien sind aufgrund ihres hohen Nebenwirkungs- und Wechselwirkungsprofils häufig nicht geeignet und selten erfolgversprechend. Außerdem sind sie alle off-label und nicht für die chronische Prurigo zugelassen. Seit Dezember 2022 gibt es mit Dupilumab die erste zugelassene Systemtherapie für die Behandlung von PN. Der monoklonale Antikörper wirkt, indem er die beiden zentralen Zytokine der TH2-Immunantwort, IL-4 und IL-13 hemmt.

In den beiden parallelen Phase-III-Studien LIBERTY-PN PRIME und PRIME2 wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei PN untersucht. In PRIME und PRIME2 wurden 151 bzw. 160 Patient*innen mit starkem Juckreiz (der nicht mit lokalen Therapien kontrolliert werden konnte) und mindestens 20 Prurigoknoten eingeschlossen. Die Patient*innen wurden 1:1 randomisiert und erhielten alle 2 Wochen entweder 300 mg Dupilumab subkutan oder Placebo für insgesamt 24 Wochen. Der primäre Endpunkt war die Reduktion des Worst Itch Numeric Rating Scale (WI-NRS) um ≥4 Punkte in Woche 12 (PRIME2) und Woche 24 (PRIME). Die WI-NRS ist eine Skala von 0 (kein Juckreiz) bis 10 (stärkster vorstellbarer Juckreiz). Die Patient*innen bewerten täglich den am stärksten empfundenen Juckreiz in den letzten 24 Stunden.

Ergebnisse der Studie

Unter Dupilumab erreichten signifikant mehr Patient*innen den primären Endpunkt, nämlich eine klinisch relevante Verbesserung des Juckreizes (Reduktion des Pruritus um ≥4 Punkte auf der WI-NRS) in Woche 12 in PRIME2 (37,2% vs. 22,0% unter Placebo) und in Woche 24 in PRIME (60,0% vs. 18,4% unter Placebo). Die Studienergebnisse zeigen zudem, dass es auch nach Woche 12 zu einer zunehmenden, signifikanten Verbesserung des Juckreizes kommt: So stieg auch in PRIME2 der Anteil der Personen, die eine Reduktion des Pruritus um ≥4 Punkte in Woche 24 erreichten, auf 57,5%. Auch was den wichtigsten sekundären Endpunkt betrifft, nämlich die Reduktion der Anzahl der Hautläsionen und das Erreichen eines Investigator Global Assessor Scores (IGA) von 0 oder 1 in Woche 24 (0 = keine Knoten; 4 = «schwer», ≥100 Knoten), schnitt die Dupilumab-Gruppe signifikant besser ab. Von den Betroffenen erreichten 48% in PRIME und 44,9% in PRIME2 mit Dupilumab im Vergleich zu 18,4% bzw. 15,9% unter Placebo diesen sekundären Endpunkt nach 24 Wochen. Unter Dupilumab zeigte sich auch eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität, des Schlafes, des Hautschmerzes und der psychischen Gesundheit. Die Sicherheitsdaten entsprachen dem bekannten guten Sicherheitsprofil von Dupilumab.

Fazit für die Praxis

In beiden Studien erwies sich die Behandlung mit Dupilumab in allen untersuchten Kriterien als deutlich überlegen gegenüber der Behandlung mit Placebo. Dupilumab führte neben einer signifikanten Verbesserung des Juckreizes auch zu einer signifikanten Reduktion der Hautveränderungen. Besonders hervorzuheben ist die kontinuierliche Verbesserung, die auch nach Woche 12 anhielt. Dies spiegelte sich auch in der verbesserten Lebensqualität wider. Diese Arbeiten verdeutlichen, dass Dupilumab auch in dieser neuen Indikation, der Prurigo nodularis, eine gute Wirksamkeit bei gleichzeitig sehr gutem Sicherheitsprofil zeigt. Ein weiterer Vorteil der Therapie ist die fehlende Interaktion mit anderen Arzneimitteln, was insbesondere bei älteren, multimorbiden Patient*innen mit vielen anderen Medikamenten und Kontraindikationen für bisherige Systemtherapien eine große Rolle spielt. Eine Anpassung an die Leber- und Nierenfunktion ist ebenfalls nicht erforderlich. Die Verabreichung von Dupilumab mittels Fertigspritze oder Pen ist einfach und kann ambulant oder nach angemessener Einweisung durch medizinisches Fachpersonal selbst von den Patient*innen oder ihren Angehörigen zu Hause erfolgen.

Disclosure Statement

Die Autorin versichert, dass keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Kommentar bestehen.

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