Die chronische noduläre Prurigo (CNPG) ist eine chronische, rezidivierende Juckreizkrankheit, die die Lebensqualität beeinträchtigt. Sie kann durch eine Vielzahl von Ursachen ausgelöst werden, darunter atopische Dermatitis, Diabetes und chronische Nierenerkrankungen. Die Mechanismen der CNPG sind komplex und beinhalten das Zusammenspiel von Haut-, Immun- und Nervensystem. Verschiedene Immunzellen, darunter Eosinophile, Neutrophile, T-Zellen, Makrophagen und Mastzellen, haben die Haut der CNPG-Läsionen infiltriert, was zur Freisetzung inflammatorischer Zytokine und Pruritogene geführt hat. Darüber hinaus verursacht die Interaktion zwischen Immunzellen und peripheren sensorischen Nervenfasern, die durch Neurotransmitter aktiviert wurden, eine Neuroinflammation in der Haut und einen anhaltenden Juckreiz. Dieser Teufelskreis von Juckreiz und Kratzen führt zu einer Verschlimmerung der Erkrankung. Die CNPG ist mit herkömmlichen Therapien schwer zu behandeln. Kürzlich wurden große Fortschritte in der Pathophysiologie sowohl der Entzündung als auch der Pruritustransmission bei CNPG gemacht. In dieser Übersichtsarbeit fassen wir die aktuellen Mechanismen und neuen Therapien für CNPG zusammen.

Die chronische noduläre Prurigo (CNPG), auch Prurigo nodularis genannt, ist eine charakteristische chronische Juckreizkrankheit [1]. Sie ist ein Subtyp der chronischen Prurigo (CPG). Die CPG ist definiert durch Pruritus, der länger als 6 Wochen anhält, Anzeichen von chronischem Kratzen und das Vorhandensein multipler juckender Läsionen [2]. Je nach klinischem Phänotyp wird die CPG in 5 Subtypen unterteilt: papulös (Papeln kleiner als 1 cm), plaqueartig (flache Plaques > 1 cm), nodulär (entspricht der Prurigo nodularis, Knötchen > 1 cm), linear (lineare Anordnung) und genabelt (Ulzerationen innerhalb der Läsionen) [3]. Die verschiedenen Subtypen können nebeneinander auftreten [2, 4]. Unter den Subtypen der CPG ist die CNPG durch stark juckende, hyperkeratotische, kuppelförmige Knötchen gekennzeichnet, die größer als 1 cm sind [1, 5]. Eine europäische Querschnittsstudie zeigte, dass 406 von 509 Patienten mit CNPG eine mäßige bis schwere Juckreizintensität aufwiesen [6]. Neben der hohen Intensität ist der Pruritus bei CNPG häufig anhaltend und wird von Brennen, Stechen und Schmerzen begleitet [6, 7]. Außerdem wirken sich die Läsionen negativ auf das Aussehen, die täglichen Aktivitäten und die Schlafqualität aus [6]. Auch eine erhöhte Inzidenz psychischer Störungen wurde festgestellt [8]. Eine Metaanalyse von 13 Studien zeigte, dass die Lebensqualität in allen Studien abnahm [9]. Dies weist auf eine hohe Belastung und einen negativen Einfluss auf die Lebensqualität von Patienten mit CNPG hin.

Die zugrunde liegende Ätiologie der CPG kann heterogen und multifaktoriell sein, einschließlich dermatologischer, systemischer, neurologischer und psychiatrischer Ursachen, Kombinationen der oben genannten Ursachen und unbekannter Ursachen [2]. Psychiatrische Störungen, Diabetes, ein atopisches Ekzem und Allergien sind die häufigsten Erkrankungen, die mit CPG einhergehen [6]. Huang et al. [8] zeigten, dass die CNPG mit chronischen Nierenerkrankungen assoziiert ist, gefolgt von zerebrovaskulären Erkrankungen und Diabetes mellitus Typ 1. Darüber hinaus wurden Komorbiditäten wie Lungenerkrankungen, Krebs, Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) und metastatische Erkrankungen mit CNPG in Verbindung gebracht [10]. Bei CNPG wurde auch ein erhöhtes Risiko für allergische Erkrankungen festgestellt [8]. Eine konsekutive Kohortenstudie mit 109 Patienten zeigte, dass 46,3% der Patienten mit CNPG eine atopische Prädisposition oder eine atopische Dermatitis (AD) aufwiesen [11].

Die Pathophysiologie der CNPG ist multifaktoriell und kompliziert. In jüngster Zeit wurden große Fortschritte beim Verständnis der möglichen Pathogenese und der gezielten Therapien von CNPG gemacht. Im klinischen und physiologischen Kontext konzentriert sich diese Übersichtsarbeit auf die Pathogenese (Abb 1) und die aktuellen Behandlungsmöglichkeiten der CNPG.

Abb. 1.

Das Zusammenspiel von Haut-, Immun- und Nervensystem bei Patienten mit CNPG. Keratinozyten sind eine wichtige Quelle für Wachstumsfaktoren und inflammatorische Zytokine, die zu einer Immunaktivierung führen. Eine vermehrte Infiltration von Th2-, Th17/IL-17-, Th22/IL-22-Zellen, Eosinophilen und Mastzellen löst den Entzündungsprozess aus und fördert die Hyperproliferation der Keratinozyten. Gleichzeitig setzt die neuronale Hyperplasie in der Dermis weitere Neuropeptide wie Substanz P frei, die die Immunantwort durch das Zusammenspiel mit den Immunzellen und Keratinozyten aktivieren. Der Teufelskreis aus Juckreiz und Kratzen verschlimmert den Entzündungsprozess, und das Kratzen führt zu einer mechanischen Schädigung der peripheren Nervenfasern in der Epidermis. SP = Substanz P, NK1R = Neurokinin-1-Rezeptor, CST = Cortistatin, NGF = Nervenwachstumsfaktor, TrkA = Tyrosinkinase-Rezeptor A, MRGPRs = Mas-verwandte G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, DRG = Spinalganglion.

Abb. 1.

Das Zusammenspiel von Haut-, Immun- und Nervensystem bei Patienten mit CNPG. Keratinozyten sind eine wichtige Quelle für Wachstumsfaktoren und inflammatorische Zytokine, die zu einer Immunaktivierung führen. Eine vermehrte Infiltration von Th2-, Th17/IL-17-, Th22/IL-22-Zellen, Eosinophilen und Mastzellen löst den Entzündungsprozess aus und fördert die Hyperproliferation der Keratinozyten. Gleichzeitig setzt die neuronale Hyperplasie in der Dermis weitere Neuropeptide wie Substanz P frei, die die Immunantwort durch das Zusammenspiel mit den Immunzellen und Keratinozyten aktivieren. Der Teufelskreis aus Juckreiz und Kratzen verschlimmert den Entzündungsprozess, und das Kratzen führt zu einer mechanischen Schädigung der peripheren Nervenfasern in der Epidermis. SP = Substanz P, NK1R = Neurokinin-1-Rezeptor, CST = Cortistatin, NGF = Nervenwachstumsfaktor, TrkA = Tyrosinkinase-Rezeptor A, MRGPRs = Mas-verwandte G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, DRG = Spinalganglion.

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Es ist bekannt, dass eine Dysfunktion des Immunsystems und des immunneurologischen Netzwerks eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von CNPG spielt [12]. Kürzlich wurde in einer Transkriptomstudie eine Hochregulation der TGF-β-induzierten epithelial-mesenchymalen Transition, der epidermalen Akanthose, der Axonregeneration und der Aktivität des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) in den Hautläsionen der CNPG nachgewiesen [13], was darauf hindeutet, dass die Dysregulation mehrerer Systeme an der Pathophysiologie der CNPG beteiligt ist.

Keratinozyten-Signalübertragung

Hyperkeratose, epidermale Hyperproliferation, Hypergranulozytose und Akanthose sind charakteristische Merkmale von CNPG-Läsionen, was darauf hindeutet, dass Keratinozyten an der Pathophysiologie von CNPG beteiligt sind [14]. Es ist jedoch unklar, ob die Veränderungen in der Struktur der Keratinozyten das Ergebnis des Kratzens oder ob sie der Auslöser der CNPG sind. Bei Keratinozyten von Patienten mit CNPG wurde eine abnorme Differenzierung beobachtet [15]. Bei Patienten mit CNPG war die mitotische Aktivität erhöht, mit einer Hochregulation von Keratin (K)5/K14 in der basalen und suprabasalen Schicht der Epidermis und einer Hochregulierung der zur terminalen Differenzierung gehörenden Keratine K1 und K10 in der suprabasalen Schicht [15]. Dies deutet darauf hin, dass eine abnorme Keratinexpression zu den klinischen und histologischen Merkmalen von CNPG beitragen könnte. Andererseits sind Keratinozyten eine der Hauptquellen von Pruritogenen, Wachstumsfaktoren und inflammatorischen Zytokinen [16‒18]. Zhong et al. [19] zeigten, dass die mRNA-Expression des Nervenwachstumsfaktors (NGF), des hochaffinen NGF-Rezeptors (NGFR), des Tyrosinkinase-Rezeptors A (TrkA) und des thymischen stromalen Lymphopoietin-Rezeptors hochreguliert ist, während der niedrigaffine NGFR, der p75-Neurotrophinrezeptor (NTR), Interleukin (IL)-31/IL-31-Rezeptor A (IL-31RA), Endothelin (ET)-1, ET-2, ET-3 und der ET-Rezeptor B (ETBR) herunterreguliert sind bei Patienten mit CNPG, von denen fast die Hälfte eine atopische Vorgeschichte hatte. Dies deutet darauf hin, dass Mediatoren in Keratinozyten zu einer Entzündungsreaktion beitragen, indem sie sich über verwandte Rezeptoren mit Immunzellen koordinieren [19].

Inflammatorische Zytokine und Mediatoren

Eine Vielzahl von Immunzellen, darunter Eosinophile, Neutrophile, T-Zellen, Makrophagen und Mastzellen, infiltrieren die Haut der CNPG-Läsionen [20‒24]. Eine vermehrte Degranulation von Eosinophilen, eine erhöhte Anzahl von Mastzellen und ein bestimmter Subtyp von Mastzellen, die dendritischen Mastzellen, wurden beobachtet [22, 25]. Darüber hinaus sind verschiedene inflammatorische Zytokine an der Pathogenese der CNPG beteiligt und es wurde über eine erhöhte mRNA-Expression von IL-4, IL-17, IL-22 und IL-31 in den Hautläsionen der Prurigo berichtet [26]. Wir haben die Entzündungsmediatoren, von denen angenommen wird, dass sie an den CNPG-Mechanismen beteiligt sind, und den Anteil der AD-Prädisposition in den Studien zusammengefasst (Zusatzinformation Tab. S1).

Th2-Zytokine

Frühere Studien haben gezeigt, dass die T-Helfer (Th)-2-Zytokine IL-4, IL-5, IL-10 und IL-13 in der läsionalen Dermis von Patienten mit CNPG erhöht sind, wobei Patienten mit atopischer Vorgeschichte ausgeschlossen wurden [27, 28], was auf eine Beteiligung von Th2-Zellen an der Pathogenese der CNPG hinweist. Fukushi et al. berichteten, dass Th2-Zytokine den STAT6-Signalweg aktivieren, der für die Th2-Immunantwort notwendig [29] und nachweislich an der CNPG beteiligt ist [28]. Darüber hinaus zeigte eine Studie eine Korrelation zwischen der Verbesserung der Krankheitsschwere und der Expression von STAT6 bei CNPG [30]. Belzberg et al. [24] fanden jedoch keinen signifikanten Unterschied in der Expression von Th2-bezogenen Genen, einschließlich IL-4, IL-13 und STAT6, bei Patienten mit CNPG, die keine Atopie-Prädisposition aufwiesen.

IL-31

IL-31 ist ein bekanntes pruritogenes inflammatorisches Zytokin [31], das insbesondere bei der Entstehung von AD eine Rolle spielt [32, 33]. Es ist bekannt, dass Th2-Zellen die Hauptquelle von IL-31 sind. Weitere Quellen sind Mastzellen, Eosinophile, Basophile und Makrophagen [33]. IL-31 signalisiert über die α-Kette des IL-31-Rezeptors (IL-31RA) und die β-Kette des Oncostatin-M-Rezeptors (OSMR-β) [33]. IL-31-Rezeptoren werden in einer Vielzahl von Zellen exprimiert [33], wobei Keratinozyten eines der Hauptziele darstellen [34]. IL-31 kann die Proliferation epidermaler Basalzellen bei Mäusen induzieren [35], was auf eine mögliche Rolle von IL-31 bei der epidermalen Hyperproliferation bei CNPG hinweist. Es konnte gezeigt werden, dass die Pruritusintensität mit der Anzahl von IL-31+, IL-31RA+ und OSM+ Zellen in der Dermis von CPNG-Läsionen korreliert [36]. Die oben genannte Studie zeigte auch, dass die IL-31+ Zellen hauptsächlich T-Zellen und Makrophagen waren, während die dermalen IL-31RA+ Zellen Mastzellen und Makrophagen waren [36]. Der Anteil der Patienten mit einer atopischen Vorgeschichte wurde in der Studie jedoch nicht angegeben. Eine andere Gruppe, die 11,6% an Patienten mit einer atopischen Vorgeschichte rekrutierte, fand erhöhte Serumspiegel und eine läsionale Expression von IL-31 bei Patienten mit CNPG, aber keine Korrelation mit der Intensität des Juckreizes [37].

Th22/IL-22

IL-22 ist ein Mitglied der IL-10-Zytokinfamilie und wird hauptsächlich von Immunzellen produziert, einschließlich Th17-Zellen, Th22-Zellen [38], angeborenen lymphoiden Zellen [39], natürlichen Killer (NK)-T-Zellen [40] und γδ-T-Zellen [41]. Der IL-22-Rezeptor (IL-22R) besteht aus den Ketten IL-22R1 und IL-22RA2 bzw. IL-10R2, die in Epithelzellen und dermalen Fibroblasten der Haut exprimiert werden [42]. IL-22 fördert die Proliferation von Keratinozyten über den STAT3-Signalweg und hemmt die Differenzierung von Keratinozyten [42‒44]. Es vermittelt auch dermale Entzündungen in der Haut [45, 46]. Eine Dysregulation von IL-22 wird mit der Entstehung von Psoriasis [47] und AD [48] in Verbindung gebracht. In immunhistochemischen Färbungen konnte eine erhöhte Expression von IL-22 in Läsionen nachgewiesen werden [49]. Darüber hinaus berichteten Belzberg et al. [24] über eine signifikante Expression der Th22/IL-22-assoziierten Gene IL-22RA1 und IL-22RA2 in der Haut von CNPG-Läsionen. Erhöhte Vδ2+ γδ-T-Zellen in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) von Patienten mit CNPG und aktivierte T-Zellen zeigten eine Th22-Polarisierung. Darüber hinaus korrelierte der Schweregrad des Juckreizes stark mit dem Grad der Th22-bedingten Gendysregulation.

Th17/IL-17

IL-17 ist ein wichtiges proinflammatorisches Zytokin bei verschiedenen Hautdermatosen wie der Psoriasis [50]. IL-17 besteht aus 6 Mitgliedern (IL-17A–F) und Th17-Zellen sind die Hauptquelle [51]. Neben seiner Rolle bei der Wirtsabwehr und der Förderung von Entzündungen [52] ist IL-17 dafür bekannt, die Proliferation von Keratinozyten zu beschleunigen [53, 54] und chronische Entzündungen zu vermitteln [55]. Park et al. [26] fanden signifikant mehr Th17-Zellen in Prurigo-Läsionen, ohne den Anteil von Patienten mit atopischer Prädisposition zu benennen. Passend dazu konnte unsere Gruppe auch zeigen, dass die Infiltration von Th17-Zellen in die Hautläsion bei Patienten mit CNPG signifikant erhöht war, wobei 25% der Patienten eine atopische Vorgeschichte hatten, und dass IL-17/ET-1 am pathogenetischen Signalweg beteiligt war [49]. Kürzlich haben Belzberg et al. [24] gezeigt, dass auch Th17/IL-17-induzierte Gene wie S100-Gene (S100A7/A8/A9/A12), LOR und IL36G in den Hautläsionen von CNPG hochreguliert sind. Eine systemische Erhöhung von IL-17 wurde jedoch nicht beobachtet [24, 49]. Dies deutet auf eine eher lokale als systemische Wirkung von IL-17 bei der Pathogenese von CNPG hin und auf eine mögliche Regulation von lokalem IL-17 durch andere Immunzellen wie Mastzellen [56] und angeborene lymphoide Zellen [57], die in der Lage sind, IL-17 freizusetzen.

ETs

ETs sind Peptide mit 21 Aminosäuren und umfassen die Isoformen ET-1, ET-2 und ET-3. ETs agieren über die Rezeptoren ETAR und ETBR [58]. Unter den ETs ist ET-1 ein Vasokonstriktor und nichthistaminisches Pruritogen, das sowohl beim Menschen [59] als auch bei Mäusen [60] eine Pruritusreaktion auslösen kann und eine Rolle bei Entzündungsreaktionen [61] und bei der Entstehung von AD [62] spielt. Es wurde berichtet, dass ET-1/ETAR für die Pruritustransmission verantwortlich ist, während ETBR eine juckreizhemmende Wirkung hat [63]. Die Rolle von ET-2 und ET-3 bei der Pruritustransmission und der Entzündung ist dagegen weniger bekannt [64]. Bei Patienten mit CNPG wurde eine Hochregulierung der ET-1/ETAR/ET-Converting-Enzyme-1/ERK1/2-Achse beobachtet [59]. Darüber hinaus wurde in der Pathophysiologie der CNPG bei Patienten mit CNPG ein erhöhter zirkulierender und Läsionen-lokalisierter ET-1-Spiegel und ein pathogener IL-17/p38/ET-1-Signalweg in Keratinozyten gefunden [49]. Zhong et al. [19] berichteten jedoch über eine verminderte Intensität der Immunfärbung von ET-3 und ETBR und eine geringere mRNA-Expression von ET-1, ET-2, ET3 und ETBR in CNPG-Läsionen. Die pathologische Rolle von ET-1 bei CNPG bedarf weiterer Untersuchungen.

Die Haut ist dicht mit peripheren afferenten Nervenfasern durchzogen. Nichtmyelinisierte C-Fasern und myelinisierte Aδ-Fasern sind für den Pruritus verantwortlich. Die Juckreizsignale der Haut werden dann an das zentrale Nervensystem weitergeleitet [65]. Darüber hinaus interagieren primäre afferente Nerven mit Hautzellen, indem sie neuroinflammatorische Mediatoren freisetzen, die eine Reihe physiologischer Funktionen modulieren können, einschließlich Immunität, Entzündung, Sensibilität und Zellwachstum [66]. Die Dysregulation peripherer Nervenfasern und Neurotransmitter trägt nachweislich zur Pathophysiologie entzündlicher Hauterkrankungen wie Psoriasis und AD bei [67, 68]. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass morphologische Veränderungen der peripheren Nervenfasern [69] und eine unausgewogene Expression von Neuropeptiden und neuroinflammatorischen Mediatoren eine pathogenetische Rolle bei CNPG spielen [70].

NGF

NGF ist ein Neurotrophin und wichtig für das Überleben und die Entwicklung des Nervensystems [71]. Wie bereits erwähnt, sind Hautzellen die Hauptquelle von NGF, einschließlich Keratinozyten und Mastzellen [71]. Darüber hinaus kann NGF auch die Proliferation von Keratinozyten fördern [72, 73]. Hochregulierte mRNAs von NGF und TrkA wurden in Prurigoläsionen gefunden [19, 74]. Johansson et al. [75] zeigten eine hohe Immunreaktivität für NGF und p75NTR, lokalisiert auf dermalen Entzündungszellen in der Haut von CNPG-Läsionen. Darüber hinaus zeigte eine frühere Studie, dass NGFR-immunreaktive Nerven dichter in Bereichen mit mehr NGF+ Zellen lokalisiert waren [75], und eine andere Gruppe zeigte eine enge Nachbarschaft zwischen NGFR+ Nervenfasern und histaminproduzierenden Mastzellen [21], was auf eine Interaktion zwischen Immunzellen und dem peripheren Nervensystem in der Haut von CNPG hindeutet. In einer In-vitro-Studie an normalen humanen epidermalen Keratinozyten (NHEK) wurde die Expression von TrkA durch IL-4 und IL-13 signifikant erhöht, und die Überexpression von TrkA kann die Proliferation von NHEK weiter steigern, was auf eine Interaktion zwischen Th2-Zytokinen und Keratinozyten über neuroinflammatorische Mediatoren hindeutet [74]. Darüber hinaus kann NGF periphere Nerven sensibilisieren und modulieren [76], was zur sensorischen Überempfindlichkeit [77] beitragen kann, die ein häufiges Symptom von AD [78, 79] und CNPG [7] ist.

Neuropeptide

Neuropeptide werden von den sensorischen Nervenendigungen der Haut bei Entzündungen oder Gewebeschäden freigesetzt. Sie sind wichtige Mediatoren bei der Vernetzung des Immun- und Nervensystems [80, 81], um die Juckreizübertragung [82] und die Immunantwort [83] zu modulieren. Substanz P (SP) ist eines der bekannten Neuropeptide, deren Signal über den Neurokinin-1-Rezeptor (NK1R) weitergeleitet wird. Neben dem zentralen und peripheren Nervensystem wurde NK1R auch in Keratinozyten, Mastzellen und Immunzellen exprimiert [84]. SP ist ein neuroinflammatorischer Mediator und kann Keratinozyten zur Freisetzung einer Reihe von proinflammatorischen Zytokinen anregen [85]. Die Beteiligung von SP und NK1R an Pruritus wurde in früheren Studien gezeigt [86, 87]. Darüber hinaus bindet SP auch an Mas-verwandte G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (MRGPRs), die in Mastzellen und in Spinalganglien lokalisiert sind [88, 89] und an Entzündungs- und Juckreizsignalen beteiligt sind [90]. Dies deutet darauf hin, dass der SP/MRGPRs-Signalweg auch für die Immunantwort und das Entstehen von Pruritus wichtig ist. Erhöhte Serumspiegel von SP und epidermalem NK1R wurden bei Patienten mit CNPG berichtet [70]. Zusätzlich zu SP berichteten Kolkhir et al. [91] auch über eine erhöhte Anzahl von Cortistatin (CST) exprimierenden Zellen, CST exprimierenden Mastzellen und MRGPRX2 exprimierenden Zellen bei Patienten mit CPG. Die Anzahl der MTGPRX2 exprimierenden Zellen und die Serumspiegel von MTGPRX2 korrelierten mit dem Schweregrad der CPG. CST, ein Somatostatinanalogon, ist ein Neuropeptid und ein starker Agonist für MRGPRs [92]. Die Rolle von CST bei der Pathogenese von CNPG bedarf jedoch weiterer Untersuchungen.

Veränderung der peripheren Nervenfasern

Molina et al. [93] zeigten eine neuronale Hyperplasie und eine Zunahme des Protein-Genproduktes 9.5 (PGP-9.5), eines panneuronalen Markers, sowie immunreaktiver Nervenfasern in der Hautläsion von CNPG, nicht jedoch in der lichenifizierenden Haut des chronischen Ekzems, was auf eine spezifische neuropathische Rolle bei CNPG hinweist. Andere Gruppen berichteten über eine erhöhte Anzahl und Größe von peripheren Nervenfasern in der Dermis von läsionaler CNPG [21, 94]. Nervenfasern zeigten ebenfalls eine starke Expression von p75NTR [94]. Neben einer Zunahme der Gesamtzahl peripherer Nervenfasern in der Dermis wurde eine erhöhte Expression von peptidergen Nervenfasern, SP+ und Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP)+ Nervenfasern festgestellt [93, 95, 96], was eine Aktivierung der neuroinflammatorischen Mikroumgebung bei CNPG widerspiegelt. Darüber hinaus waren erhöhte Mengen an Eosinophilen eng mit PGP-9.5+ Nerven verbunden [20], und histaminhaltige Mastzellen befanden sich ebenfalls in unmittelbarer Nähe zu NGFR+ Nerven [21] in der CNPG-Läsion, was auf ein hohes Maß an Interaktion zwischen Immunzellen und peripheren Nervenfasern durch Entzündungsmediatoren wie NGF in der CNPG-Läsion hinweist.

Im Gegensatz zur Hyperinnervation in der Dermis wurde eine Kleinfaserneuropathie (SFN) mit einer Abnahme der intraepidermalen Nervenfaserdichte (IENFD) bei CNPG sowohl in der läsionalen als auch in der nichtläsionalen Haut gefunden [97], wobei Bobko et al. [69] eine Abnahme der IENFD nur in der läsionalen, nicht aber in der nichtläsionalen Haut fanden. Im Gegensatz zu anderen SFN-Ätiologien [98] fanden Pereira et al. [99] eine Reduktion der IENFD in den Hautläsionen ohne Veränderungen in sensorischen Tests und bei endogenen molekularen Markern, einschließlich des Nervenwachstumsfaktors NGF und des nervenhemmenden Faktors Semaphorin 3A. Darüber hinaus wurde die Wiederherstellung der IENFD auch in geheilten Läsionen nachgewiesen [69]. Dies deutet darauf hin, dass Kratzen zu einer mechanischen Schädigung peripherer Nervenfasern beitragen kann.

Erstens ist es für die Behandlung von CNPG von entscheidender Bedeutung, die zugrunde liegenden Erkrankungen zu erkennen und den Juckreiz-Kratz-Zyklus zu durchbrechen. Es gibt keine zugelassene systemische Behandlung und die meisten Therapien für CNPG sind off-label. Richtlinien zur Behandlung von CNPG wurden von der Japanese Dermatological Association [100] und der International Society for the Study of Itch [3] veröffentlicht. Sie bieten ausgezeichnete Leitlinien für Diagnose- und Behandlungsstrategien für die klinische Praxis. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass topische Kortikosteroide bei der Behandlung von Prurigo wirksam sind, dass aber Vorsicht geboten ist, was die langfristigen Nebenwirkungen und ihre Vermeidung bei therapieresistenten Patienten betrifft. Topische Vitamin-D3-Analoga, Tacrolimus-Salbe und topisches Capsaicin wurden als Nächstes in Betracht gezogen, wenn die Behandlung mit topischen Kortikosteroiden unzureichend war. Für die systemische Behandlung ist in der Regel ein Antihistaminikum die erste Wahl. Bei rezidivierenden Patienten kann eine Therapie mit ultraviolettem Licht eingesetzt werden. Als Nächstes kommen Gabapentin, Pregabalin, Antidepressiva und Immunsuppressiva wie Cyclosporin und Methotrexat infrage. CNPG ist jedoch nach wie vor schwer zu behandeln, und herkömmliche Therapien sprechen oft nur unzureichend an. Es gibt neue Therapien, die auf die Pathophysiologie der CNPG abzielen und sich als wirksam erwiesen haben (Tab 1).

Tab 1.

Mögliche gezielte Behandlungen von CNPG

 Mögliche gezielte Behandlungen von CNPG
 Mögliche gezielte Behandlungen von CNPG

SP und NK1R

Aprepitant, ein NK1R-Antagonist, zeigte in einer Studie mit 12 Patienten nach 4-wöchiger oraler Gabe von 80 mg/Tag eine signifikante Reduktion auf der visuellen Analogskala (VAS) für Pruritus von 6,33 ± 1,3 auf 4,46 ± 2,88. Nach Behandlung mit Aprepitant wurde eine Herunterregulierung des ERK1/2-MAPK-Signalwegs mit verminderter Expression der inflammatorischen B- und T-Zell-Marker CD5 und CD25 beobachtet, was auf eine periphere kutane Rolle von NK1R in der Pathogenese von CNPG hindeutet [101]. Bei topischem Aprepitant wurde ein nicht signifikanter Trend zu einer Verringerung der Pruritusintensität und der klinischen Scores berichtet [70]. Die 1-mal tägliche orale Gabe von 5 mg Serlopitant, einem NK1R-Antagonisten, zeigte in einer Phase-2-Studie an 128 Patienten eine signifikante Verbesserung der VAS-Werte für Pruritus in Woche 4 und 8 [102]. Eine Studie zur Langzeitsicherheit von Serlopitant wurde auf eine gemeinsame Entscheidung hin abgebrochen (NCT03540160). Capsaicin, ein Protoalkaloid, das in scharfen Paprikaschoten vorkommt, bindet an TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1), einen bekannten Pruritusrezeptor [113], und führt nach Aktivierung zur Freisetzung von Neuropeptiden. Es konnte gezeigt werden, dass die kontinuierliche Stimulation von TRPV1 durch Capsaicin zu einer neuronalen Desensibilisierung und zu einer Depletion von SP aus primären sensorischen Neuronen führt [114, 115]. Eine Fallserie von 33 Patienten mit CNPG zeigte eine Wirksamkeit von topischem Capsaicin (von 0,025% bis zur höchsten Konzentration von 0,3%) bei der Beseitigung von Hautläsionen [103].

Gabapentin/Pregabalin

Gabapentin und Pregabalin, γ-Aminobuttersäure (GABA)-Analoga, sind Liganden der α2δ-Untereinheit spannungsgesteuerter Kalziumkanäle [116]. Neben der zugelassenen Behandlung mit Antikonvulsiva haben sie sich auch in der klinischen Behandlung von Angstzuständen als wirksam erwiesen [117]. Unerträglicher Juckreiz, der zum Kratzen zwingt, ist das charakteristische Merkmal von CNPG. Eine wichtige Strategie bei der Behandlung von chronischem Pruritus und CNPG ist es daher, den Teufelskreis von Juckreiz und Kratzen zu durchbrechen, indem der Pruritus kognitiv moduliert und das Kratzverhalten reduziert wird [12, 118]. GABA kann auch die Freisetzung von Neurotransmittern und die neuronale Übererregbarkeit herunterregulieren, was einer der möglichen Mechanismen zur Unterdrückung von Pruritus ist [119]. GABA-Analoga haben sich bei der Behandlung von chronischem Pruritus unterschiedlicher Ätiologie, einschließlich urämischem Pruritus, brachioradialem Pruritus und Pruritus bei Cholestase, als wirksam erwiesen [120]. Die Wirksamkeit von Gabapentin in einer titrierten Enddosis von 1800 mg/Tag wurde in 2 Fällen von Pruritus unbekannter Ursache nachgewiesen [114]. In der CNPG-Studie zeigten 23 von 30 Patienten nach 1 Monat Behandlung mit Pregabalin in einer Dosierung von 75 mg/Tag eine signifikante Verbesserung der VAS-Werte bei guter Verträglichkeit [104]. In einem Fallbericht wurde unter einer Pregabalin-Anfangsdosis von 150 mg/Tag und einer Erhaltungsdosis von 225 mg/Tag eine rasche Reduktion der VAS-Werte von 10 auf 0 innerhalb eines Tages gezeigt [105].

Opioide

Pruritus ist eine häufige unerwünschte Wirkung von Opioiden, und der µ-Opioidrezeptor wird hauptsächlich mit opioidinduziertem Pruritus in Verbindung gebracht [121]. Ein Fallbericht zeigte, dass Naltrexon, ein µ-Opioid-Antagonist, den Pruritus bei einem Patienten mit Prurigo excoriate reduzierte [122]. Andererseits konnte gezeigt werden, dass der κ-Opioidrezeptor Pruritus lindert [123], und Difelikefalin, ein κ-Opioidrezeptor-Agonist, hat eine gute Wirksamkeit gezeigt und wurde für die Behandlung von urämischem Pruritus zugelassen [124, 125]. Darüber hinaus können Ungleichgewichte in der µ- und κ-Opioid-Signalübertragung zur Entstehung von chronischem Pruritus beitragen [126]. Nalbuphin, eine Kombination aus einem κ-Opioid-Agonisten und einem µ-Opioid-Antagonisten, zeigte in einer Phase-2-Studie mit offener Verlängerungsphase (NCT02174419) eine signifikante Reduktion des Pruritus bei einer Dosierung von 2-mal täglich 162 mg [106].

Dupilumab

Dupilumab, ein humanisierter IL-4α-Rezeptorblocker, ist für die Behandlung der AD zugelassen [127]. CNPG wird mit allergischen Erkrankungen in Verbindung gebracht [8] und teilt einen Teil seiner Pathogenese mit AD, insbesondere die Typ-2-Entzündung, was auf ein mögliches Ansprechen auf Dupilumab bei der Behandlung von CNPG hindeutet. IL-4, das wichtigste Th2-Zytokin, potenziert nachweislich verschiedene pruritogene Reaktionen und der IL-4α-Rezeptor wird mit der Pathogenese des chronischen Pruritus in Verbindung gebracht [128]. Mehrere Studien haben eine vielversprechende Wirksamkeit von Dupilumab bei der Behandlung von CNPG gezeigt. Chiricozzi et al. [107] zeigten, dass 45,8% (11/24) der Patienten nach 16 Wochen Therapie einen Investigator’s Global Assessment (IGA)-Score von 1 erreichten. Außerdem sank der Wert für Schlaflosigkeit auf der numerischen Rating-Skala (NRS) signifikant von 8,2 auf 1,7. In einer Fallserie mit 10 Patienten wurde eine signifikante Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität von 15 auf 6 und des Depressionsscores von 13 auf 6 nach 3 Monaten Dupilumab-Therapie berichtet [108]. Bei Patienten mit CNPG und Atopie in der Anamnese sank der NRS-Wert für Pruritus nach 4-monatiger Behandlung von 10 auf 3 [109]. Eine Kohortenstudie mit 45 Patienten aus 11 Artikeln zeigte eine signifikante Abnahme des NRS für Pruritus von 8,58 ± 1,89 auf 1,78 ± 2,29 nach 4 Monaten Behandlung [129]. Darüber hinaus setzte das klinische Ansprechen auf Dupilumab bei Patienten mit CNPG im Vergleich zu Patienten mit AD später ein, und es war eine längere Behandlung erforderlich, um bei CNPG-Patienten mit AD im Vergleich zu Patienten ohne AD eine Symptomlinderung zu erreichen [129]. Kürzlich zeigte eine retrospektive Kohortenstudie mit 19 Patienten, die die Langzeitwirksamkeit von Dupilumab bei generalisierter CPG untersuchte, dass 68,4% der Patienten nach 52 Behandlungswochen einen IGA-Score von 0/1 erreichten [110]. Allerdings sprach ein höherer Anteil der CNPG-Patienten mit überlagernder AD auf Dupilumab an als Patienten ohne AD, wenngleich dieser Unterschied nicht statistisch signifikant war [110]. Die Wirksamkeit von Dupilumab bei Patienten mit CNPG ohne Atopie sollte weiter untersucht werden.

Nemolizumab

Nemolizumab, ein humanisierter Antikörper, der gegen IL-31RA gerichtet ist, hat seine Wirksamkeit bei AD und damit verbundenem Pruritus gezeigt [130, 131] und ist eine Behandlungsoption bei chronischem Pruritus [132]. Eine klinische Phase-2-Studie mit 70 Patienten zeigte nach 4-wöchiger Behandlung eine signifikante Reduktion des Pruritus-Scores um 4,5 Punkte in der Nemolizumab-Gruppe (0,5 mg/kg) im Vergleich zu 1,7 Punkten in der Placebo-Gruppe (NCT03181503) [111]. Eine Post-hoc-Analyse der oben genannten Studie zeigte eine signifikante Verringerung des Pruritus innerhalb von 48 Stunden und eine 4-fache Verringerung des Spitzenwertes der Pruritus-NRS an Tag 3 [112]. In der Nemolizumab-Gruppe wurde im Vergleich zu Placebo in Woche 1 eine Verbesserung des Kratzens und der Schlafdauer beobachtet [112]. Darüber hinaus konnten nach 12-wöchiger Behandlung mit Nemolizumab eine signifikante Abnahme der IGA-Scores und eine Assoziation von Transkriptomveränderungen mit der Suppression von Th2/IL-13- und Th17/IL-17-Reaktionen gezeigt werden [13].

Andere aufkommende Therapien

Die Januskinase (JAK) reguliert die intrazelluläre Signaltransduktion und könnte daher indirekt über die Regulation nachgeschalteter inflammatorischer Zytokine die Übertragung von Pruritus modulieren [133, 134]. Oetjen et al. [128] zeigten neben der Rolle der Entzündung, dass JAK1 in sensorischen Neuronen direkt an der Entstehung von chronischem Pruritus beteiligt ist. JAK-Inhibitoren haben sich als wirksam erwiesen, sowohl den Schweregrad der AD als auch den Pruritus bei AD zu reduzieren [135]. Ein Fallbericht zeigte ein gutes klinisches Ansprechen auf Baricitinib, einen JAK1/2-Inhibitor, bei der Behandlung von AD vom Prurigo-Typ [136]. Tofacitinib, ein JAK1/3-Inhibitor, hat in Dosierungen von 5 bis 10 mg/Tag in Fallberichten klinische Wirksamkeit bei CNPG gezeigt [137, 138]. Abrocitinib, ein JAK1-Inhibitor, hat eine Phase-2-Studie zur Behandlung von CNPG abgeschlossen, aber es liegen noch keine Daten vor (NCT05038982). Eine Proof-of-Concept-Studie mit Apremilast, einem Phosphodiesterase (PDE)-4-Inhibitor, in einer Dosierung von 2-mal täglich 30 mg zeigte bei 7 Patienten nach 12-wöchiger Behandlung keine Reduktion des Pruritus [139]. Eine klinische Studie der Phase 2a/b mit Vixalerimab (KPL-716), einem OSMR-β-Antikörper, zur Behandlung von CNPG läuft derzeit (NCT03816891). Barzolvolimab (CDX-0159), ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an die Rezeptor-Tyrosinkinase KIT bindet, wird nun in eine Phase-1-Studie (NCT04944862) aufgenommen.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass es sich bei der CNPG um eine belastende Hauterkrankung handelt, deren Mechanismus multifaktoriell ist. Das Zusammenspiel von Haut-, Immun- und Nervensystem kann zu einem besseren Verständnis der Pathogenese von chronischem Pruritus führen. Die Pathophysiologie der CNPG war in jüngster Zeit Gegenstand zahlreicher Forschungsarbeiten. Dies trägt zur Entwicklung präziserer Therapien für diese rezidivierende Juckreizstörung bei. Angesichts der Komplexität der Mechanismen von CNPG ist weitere Forschung im Hinblick auf die zukünftige Entwicklung von zielgerichteten Medikamenten erforderlich.

Die folgenden Zusatzinformationen können unter folgender Adresse heruntergeladen werden: https://www.mdpi.com/article/10.3390/ijms232012390/s1, Tabelle S1.

Die Autoren erklären keinen Interessenkonflikt.

Wong LS, Yen YT: Chronic nodular prurigo: An update on the pathogenesis and treatment. Int J Mol Sci 2022;23:12390. Copyright: © 2022 durch die Autoren. Lizenznehmer MDPI, Basel, Schweiz. Dieser Artikel ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative-Commons-Attribution (CC BY)-Lizenz (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) vertrieben wird.

1.
Ständer
,
H.F.
;
Elmariah
,
S.
;
Zeidler
,
C.
;
Spellman
,
M.
;
Ständer
,
S.
.
Diagnostic and Treatment Algorithm for Chronic Nodular Prurigo
.
J. Am. Acad. Dermatol
.
2020
,
82
,
460
468
. [CrossRef] [PubMed]
2.
Pereira
,
M.P.
;
Steinke
,
S.
;
Zeidler
,
C.
;
Forner
,
C.
;
Riepe
,
C.
;
Augustin
,
M.
;
Bobko
,
S.
;
Dalgard
,
F.
;
Elberling
,
J.
;
Garcovich
,
S.
;
.
European Academy of Dermatology and Venereology European Prurigo Project: Expert Consensus on the Definition, Classification and Terminology of Chronic Prurigo
.
J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol
.
2018
,
32
,
1059
1065
. [CrossRef]
3.
Ständer
,
S.
;
Pereira
,
M.P.
;
Berger
,
T.
;
Zeidler
,
C.
;
Augustin
,
M.
;
Bobko
,
S.
;
Brenaut
,
E.
;
Chen
,
S.C.
;
Chisolm
,
S.
;
Dalgard
,
F.J.
;
.
IFSI-Guideline on Chronic Prurigo Including Prurigo Nodularis
.
Itch
.
2020
,
5
,
e42
. [CrossRef]
4.
Pereira
,
M.P.
;
Zeidler
,
C.
;
Nau
,
T.
;
Bobko
,
S.
;
Evers
,
A.W.M.
;
Garcovich
,
S.
;
Gonçalo
,
M.
;
Halvorsen
,
J.A.
;
Lambert
,
J.
;
Legat
,
F.J.
;
.
Position Statement: Linear Prurigo Is a Subtype of Chronic Prurigo
.
J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol
.
2019
,
33
,
263
266
. [CrossRef] [PubMed]
5.
Zeidler
,
C.
;
Tsianakas
,
A.
;
Pereira
,
M.
;
Ständer
,
H.
;
Yosipovitch
,
G.
;
Ständer
,
S.
.
Chronic Prurigo of Nodular Type: A Review
.
Acta Derm. Venereol
.
2018
,
98
,
173
179
. [CrossRef] [PubMed]
6.
Pereira
,
M.P.
;
Hoffmann
,
V.
;
Weisshaar
,
E.
;
Wallengren
,
J.
;
Halvorsen
,
J.A.
;
Garcovich
,
S.
;
Misery
,
L.
;
Brenaut
,
E.
;
Savk
,
E.
;
Potekaev
,
N.
;
.
Chronic Nodular Prurigo: Clinical Profile and Burden. A European Cross-Sectional Study
.
J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol
.
2020
,
34
,
2373
2383
. [CrossRef]
7.
Aggarwal
,
P.
;
Choi
,
J.
;
Sutaria
,
N.
;
Roh
,
Y.S.
;
Wongvibulsin
,
S.
;
Williams
,
K.A.
;
Huang
,
A.H.
;
Boozalis
,
E.
;
Le
,
T.
;
Chavda
,
R.
;
.
Clinical Characteristics and Disease Burden in Prurigo Nodularis
.
Clin. Exp. Dermatol
.
2021
,
46
,
1277
1284
. [CrossRef]
8.
Huang
,
A.H.
;
Canner
,
J.K.
;
Khanna
,
R.
;
Kang
,
S.
;
Kwatra
,
S.G.
.
Real-World Prevalence of Prurigo Nodularis and Burden of Associated Diseases
.
J. Investig. Dermatol
.
2020
,
140
,
480
483
.e4. [CrossRef]
9.
Janmohamed
,
S.R.
;
Gwillim
,
E.C.
;
Yousaf
,
M.
;
Patel
,
K.R.
;
Silverberg
,
J.I.
.
The Impact of Prurigo Nodularis on Quality of Life: A Systematic Review and Meta-Analysis
.
Arch. Dermatol. Res
.
2021
,
313
,
669
677
. [CrossRef]
10.
Wongvibulsin
,
S.
;
Sutaria
,
N.
;
Williams
,
K.A.
;
Huang
,
A.H.
;
Choi
,
J.
;
Roh
,
Y.S.
;
Hong
,
M.
;
Kelley
,
D.
;
Pahalyants
,
V.
;
Murphy
,
W.
;
.
A Nationwide Study of Prurigo Nodularis: Disease Burden and Healthcare Utilization in the United States
.
J. Investig. Dermatol
.
2021
,
141
,
2530
2533
.e1. [CrossRef]
11.
Iking
,
A.
;
Grundmann
,
S.
;
Chatzigeorgakidis
,
E.
;
Phan
,
N.Q.
;
Klein
,
D.
;
Ständer
,
S.
.
Prurigo as a Symptom of Atopic and Non-Atopic Diseases: Aetiological Survey in a Consecutive Cohort of 108 Patients
.
J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol
.
2013
,
27
,
550
557
. [CrossRef] [PubMed]
12.
Kwatra
,
S.G.
.
Breaking the Itch–Scratch Cycle in Prurigo Nodularis
.
N. Engl. J. Med
.
2020
,
382
,
757
758
. [CrossRef] [PubMed]
13.
Tsoi
,
L.C.
;
Hacini-Rachinel
,
F.
;
Fogel
,
P.
;
Rousseau
,
F.
;
Xing
,
X.
;
Patrick
,
M.T.
;
Billi
,
A.C.
;
Berthier
,
C.C.
;
Kahlenberg
,
J.M.
;
Lazzari
,
A.
;
.
Transcriptomic Characterization of Prurigo Nodularis and the Therapeutic Response to Nemolizumab
.
J. Allergy Clin. Immunol
.
2022
,
149
,
1329
1339
. [CrossRef] [PubMed]
14.
Khalifa
,
E
.
Sharquie
MD, P.
.
Clinical and Histopathological Evaluation of Prurigo Nodularis
.
Am. J. Dermatol. Res. Rev
.
2020
,
3
,
27
.
15.
Yang
,
L.L.
;
Jiang
,
B.
;
Chen
,
S.H.
;
Liu
,
H.Y.
;
Chen
,
T.T.
;
Huang
,
L.H.
;
Yang
,
M.
;
Ding
,
J.
;
He
,
J.J.
;
Li
,
J.J.
;
.
Abnormal Keratin Expression Pattern in Prurigo Nodularis Epidermis
.
Skin Health Dis
.
2022
,
2
,
e75
. [CrossRef]
16.
Jiang
,
Y.
;
Tsoi
,
L.C.
;
Billi
,
A.C.
;
Ward
,
N.L.
;
Harms
,
P.W.
;
Zeng
,
C.
;
Maverakis
,
E.
;
Kahlenberg
,
J.M.
;
Gudjonsson
,
J.E
.
Cytokinocytes: The Diverse Contribution of Keratinocytes to Immune Responses in Skin
.
JCI Insight
.
2020
,
5
,
e142067
. [CrossRef]
17.
Feliciani
,
C.
;
Gupta
,
A.K.
;
Sauder
,
D.N.
.
Keratinocytes and Cytokine/Growth Factors
.
Crit. Rev. Oral Biol. Med
.
1996
,
7
,
300
318
. [CrossRef]
18.
Wong
,
L.-S.
;
Yen
,
Y.-T.
;
Lee
,
C.-H.
.
The Implications of Pruritogens in the Pathogenesis of Atopic Dermatitis
.
Int. J. Mol. Sci
.
2021
,
22
,
7227
. [CrossRef]
19.
Zhong
,
W.
;
Wu
,
X.
;
Zhang
,
W.
;
Zhang
,
J.
;
Chen
,
X.
;
Chen
,
S.
;
Huang
,
H.
;
Yang
,
Y.
;
Yu
,
B.
;
Dou
,
X.
.
Aberrant Expression of Histamine-Independent Pruritogenic Mediators in Keratinocytes May Be Involved in the Pathogenesis of Prurigo Nodularis
.
Acta Derm. Venereol
.
2019
,
99
,
579
586
. [CrossRef]
20.
Johansson
,
O.
;
Liang
,
Y.
;
Marcusson
,
J.A.
;
Reimert
,
C.M.
.
Eosinophil Cationic Protein- and Eosinophil-Derived Neurotoxin/ Eosinophil Protein X-Immunoreactive Eosinophils in Prurigo Nodularis
.
Arch. Dermatol. Res
.
2000
,
292
,
371
378
. [CrossRef]
21.
Liang
,
Y.
;
Marcusson
,
J.A.
;
Jacobi
,
H.H.
;
Haak-Frendscho
,
M.
;
Johansson
,
O.
.
Histamine-Containing Mast Cells and Their Relationship to NGFr-Immunoreactive Nerves in Prurigo Nodularis: A Reappraisal
.
J. Cutan. Pathol
.
1998
,
25
,
189
198
. [CrossRef] [PubMed]
22.
Perez
,
G.L.
;
Peters
,
M.S.
;
Reda
,
A.M.
;
Butterfield
,
J.H.
;
Peterson
,
E.A.
;
Leiferman
,
K.M.
.
Mast Cells, Neutrophils, and Eosinophils in Prurigo Nodularis
.
Arch. Dermatol
.
1993
,
129
,
861
865
. [CrossRef] [PubMed]
23.
Hashimoto
,
T.
;
Namiki
,
T.
;
Iikawa
,
M.
;
Ugajin
,
T.
;
Miura
,
K.
;
Yokozeki
,
H.
.
Prurigo Nodularis in a Patient with Anaplastic Large Cell Lymphoma: A Potential Role for M2-Macrophages in Its Pathogenesis
.
Ann. Dermatol
.
2022
,
34
,
149
151
. [CrossRef] [PubMed]
24.
Belzberg
,
M.
;
Alphonse
,
M.P.
;
Brown
,
I.
;
Williams
,
K.A.
;
Khanna
,
R.
;
Ho
,
B.
;
Wongvibulsin
,
S.
;
Pritchard
,
T.
;
Roh
,
Y.S.
;
Sutaria
,
N.
;
.
Prurigo Nodularis Is Characterized by Systemic and Cutaneous T Helper 22 Immune Polarization
.
J. Investig. Dermatol
.
2021
,
141
,
2208
2218
.e14. [CrossRef]
25.
Liang
,
Y.
;
Jacobi
,
H.H.
;
Marcusson
,
J.A.
;
Haak-Frendscho
,
M.
;
Johansson
,
O.
.
Dendritic Mast Cells in Prurigo Nodularis Skin
.
Eur. J. Dermatol
.
1999
,
9
,
297
299
.
26.
Park
,
K.
;
Mori
,
T.
;
Nakamura
,
M.
;
Tokura
,
Y.
.
Increased Expression of MRNAs for IL-4, IL-17, IL-22 and IL-31 in Skin Lesions of Subacute and Chronic Forms of Prurigo
.
Eur. J. Dermatol
.
2011
,
21
,
135
136
. [CrossRef]
27.
Tokura
,
Y.
;
Yagi
,
H.
;
Hanaoka
,
K.
;
Ito
,
T.
;
Towyama
,
K.
;
Sachi
,
Y.
;
Tanaka
,
M.
;
Sakamoto
,
T.
;
Sekizuka
,
T.
;
Furukawa
,
F.
;
.
Subacute and Chronic Prurigo Effectively Treated with Recombination Interferon-Gamma: Implications for Participation of Th2 Cells in the Pathogenesis of Prurigo
.
Acta Derm. Venereol
.
1997
,
77
,
231
234
. [CrossRef]
28.
Fukushi
,
S.
;
Yamasaki
,
K.
;
Aiba
,
S.
.
Nuclear Localization of Activated STAT6 and STAT3 in Epidermis of Prurigo Nodularis
.
Br. J. Dermatol
.
2011
,
165
,
990
996
. [CrossRef]
29.
Zhu
,
J.
;
Guo
,
L.
;
Watson
,
C.J.
;
Hu-Li
,
J.
;
Paul
,
W.E.
.
Stat6 Is Necessary and Sufficient for IL-4’s Role in Th2 Differentiation and Cell Expansion
.
J. Immunol
.
2001
,
166
,
7276
7281
. [CrossRef]
30.
Agrawal
,
D.
;
Sardana
,
K.
;
Mathachan
,
S.R.
;
Bhardwaj
,
M.
;
Ahuja
,
A.
;
Jain
,
S.
.
A Prospective Study Examining the Effect of Selected Topical and Systemic Drugs on Pruritus Grading System Score and STAT 6 Expression in Patients of Prurigo Nodularis
.
Indian J. Dermatol
.
2021
,
66
,
638
644
. [CrossRef]
31.
Cevikbas
,
F.
;
Wang
,
X.
;
Akiyama
,
T.
;
Kempkes
,
C.
;
Savinko
,
T.
;
Antal
,
A.
;
Kukova
,
G.
;
Buhl
,
T.
;
Ikoma
,
A.
;
Buddenkotte
,
J.
;
.
A Sensory Neuron–Expressed IL-31 Receptor Mediates T Helper Cell–Dependent Itch: Involvement of TRPV1 and TRPA1
.
J. Allergy Clin. Immunol
.
2014
,
133
,
448
460
.e7. [CrossRef] [PubMed]
32.
Ingrasci
,
G.
;
Lipman
,
Z.M.
;
Hawash
,
A.A.
;
Girolomoni
,
G.
;
Yosipovitch
,
G.
.
The Pruritogenic Role of the Type 2 Immune Response in Diseases Associated with Chronic Itch
.
Exp. Dermatol
.
2021
,
30
,
1208
1217
. [CrossRef] [PubMed]
33.
Nakashima
,
C.
;
Otsuka
,
A.
;
Kabashima
,
K.
.
Interleukin-31 and Interleukin-31 Receptor: New Therapeutic Targets for Atopic Dermatitis
.
Exp. Dermatol
.
2018
,
27
,
327
331
. [CrossRef] [PubMed]
34.
Kasraie
,
S.
;
Niebuhr
,
M.
;
Baumert
,
K.
;
Werfel
,
T.
.
Functional Effects of Interleukin 31 in Human Primary Keratinocytes
.
Allergy
.
2011
,
66
,
845
852
. [CrossRef] [PubMed]
35.
Singh
,
B.
;
Jegga
,
A.G.
;
Shanmukhappa
,
K.S.
;
Edukulla
,
R.
;
Khurana
,
G.H.
;
Medvedovic
,
M.
;
Dillon
,
S.R.
;
Madala
,
S.K.
.
IL-31-Driven Skin Remodeling Involves Epidermal Cell Proliferation and Thickening That Lead to Impaired Skin-Barrier Function
.
PLoS ONE
.
2016
,
11
,
e0161877
. [CrossRef]
36.
Hashimoto
,
T.
;
Nattkemper
,
L.A.
;
Kim
,
H.S.
;
Kursewicz
,
C.D.
;
Fowler
,
E.
;
Shah
,
S.M.
;
Nanda
,
S.
;
Fayne
,
R.A.
;
Paolini
,
J.F.
;
Romanelli
,
P.
;
.
Itch Intensity in Prurigo Nodularis Is Closely Related to Dermal Interleukin-31, Oncostatin M, IL-31 Receptor Alpha and Oncostatin M Receptor Beta
.
Exp. Dermatol
.
2021
,
30
,
804
810
. [CrossRef]
37.
Chaowattanapanit
,
S.
;
Wongjirattikarn
,
R.
;
Chaisuriya
,
N.
;
Ungarreevittaya
,
P.
;
Poosekeaw
,
P.
;
Winaikosol
,
K.
;
Choonhakarn
,
C.
;
Julanon
,
N.
;
Salao
,
K.
.
Increased IL-31 Expression in Serum and Tissue Protein in Prurigo Nodularis
.
Ther. Adv. Chronic Dis
.
2022
,
13
,
20406223221112560
. [CrossRef]
38.
Basu
,
R.
;
O’Quinn
,
D.B.
;
Silberger
,
D.J.
;
Schoeb
,
T.R.
;
Fouser
,
L.
;
Ouyang
,
W.
;
Hatton
,
R.D.
;
Weaver
,
C.T.
.
Th22 Cells Are an Important Source of IL-22 for Host Protection against Enteropathogenic Bacteria
.
Immunity
.
2012
,
37
,
1061
1075
. [CrossRef]
39.
Min
,
H.K.
;
Moon
,
J.
;
Lee
,
S.-Y.
;
Lee
,
A.R.
;
Lee
,
C.R.
;
Lee
,
J.
;
Kwok
,
S.-K.
;
Cho
,
M.-L.
;
Park
,
S.-H.
.
Expanded IL-22+ Group 3 Innate Lymphoid Cells and Role of Oxidized LDL-C in the Pathogenesis of Axial Spondyloarthritis with Dyslipidaemia
.
Immune Netw
.
2021
,
21
,
e43
. [CrossRef]
40.
Cella
,
M.
;
Fuchs
,
A.
;
Vermi
,
W.
;
Facchetti
,
F.
;
Otero
,
K.
;
Lennerz
,
J.K.M.
;
Doherty
,
J.M.
;
Mills
,
J.C.
;
Colonna
,
M.
.
A Human NK Cell Subset Provides an Innate Source of IL-22 for Mucosal Immunity
.
Nature
.
2009
,
457
,
722
725
. [CrossRef]
41.
Ness-Schwickerath
,
K.J.
;
Morita
,
C.T.
.
Regulation and Function of IL-17A- and IL-22-Producing G T Cells
.
Cell. Mol. Life Sci
.
2011
,
68
,
2371
2390
. [CrossRef]
42.
Furue
,
M.
;
Furue
,
M.
.
Interleukin-22 and Keratinocytes; Pathogenic Implications in Skin Inflammation
.
Explor. Immunol
.
2021
,
1
,
37
47
. [CrossRef]
43.
Zheng
,
Y.
;
Danilenko
,
D.M.
;
Valdez
,
P.
;
Kasman
,
I.
;
Eastham-Anderson
,
J.
;
Wu
,
J.
;
Ouyang
,
W.
.
Interleukin-22, a TH17 Cytokine, Mediates IL-23-Induced Dermal Inflammation and Acanthosis
.
Nature
.
2007
,
445
,
648
651
. [CrossRef] [PubMed]
44.
Zhuang
,
L.
;
Ma
,
W.
;
Yan
,
J.
;
Zhong
,
H.
.
Evaluation of the Effects of IL-22 on the Proliferation and Differentiation of Keratinocytes in Vitro
.
Mol. Med. Rep
.
2020
,
22
,
2715
2722
. [CrossRef] [PubMed]
45.
Fujita
,
H.
.
The Role of IL-22 and Th22 Cells in Human Skin Diseases
.
J. Dermatol. Sci
.
2013
,
72
,
3
8
. [CrossRef]
46.
Cho
,
K.-A.
;
Suh
,
J.
;
Lee
,
K.
;
Kang
,
J.
;
Woo
,
S.-Y.
.
IL-17 and IL-22 Enhance Skin Inflammation by Stimulating the Secretion of IL-1 by Keratinocytes via the ROS-NLRP3-Caspase-1 Pathway
.
Int. Immunol
.
2011
,
24
,
147
158
. [CrossRef] [PubMed]
47.
Wolk
,
K.
;
Witte
,
E.
;
Warszawska
,
K.
;
Schulze-Tanzil
,
G.
;
Witte
,
K.
;
Philipp
,
S.
;
Kunz
,
S.
;
Döcke
,
W.-D.
;
Asadullah
,
K.
;
Volk
,
H.-D.
;
.
The Th17 Cytokine IL-22 Induces IL-20 Production in Keratinocytes: A Novel Immunological Cascade with Potential Relevance in Psoriasis
.
Eur. J. Immunol
.
2009
,
39
,
3570
3581
. [CrossRef]
48.
Gittler
,
J.K.
;
Shemer
,
A.
;
Suárez-Fariñas
,
M.
;
Fuentes-Duculan
,
J.
;
Gulewicz
,
K.J.
;
Wang
,
C.Q.F.
;
Mitsui
,
H.
;
Cardinale
,
I.
;
de Guzman Strong
,
C.
;
Krueger
,
J.G.
;
.
Progressive Activation of TH2/TH22 Cytokines and Selective Epidermal Proteins Characterizes Acute and Chronic Atopic Dermatitis
.
J. Allergy Clin. Immunol
.
2012
,
130
,
1344
1354
. [CrossRef]
49.
Wong
,
L.-S.
;
Yen
,
Y.-T.
;
Lin
,
S.-H.
;
Lee
,
C.-H.
.
IL-17A Induces Endothelin-1 Expression through P38 Pathway in Prurigo Nodularis
.
J. Investig. Dermatol
.
2020
,
140
,
702
706
.e2. [CrossRef]
50.
Blauvelt
,
A.
;
Chiricozzi
,
A.
.
The Immunologic Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis Pathogenesis
.
Clin. Rev. Allergy Immunol
.
2018
,
55
,
379
390
. [CrossRef]
51.
Gu
,
C.
;
Wu
,
L.
;
Li
,
X.
.
IL-17 Family: Cytokines, Receptors and Signaling
.
Cytokine
.
2013
,
64
,
477
485
. [CrossRef] [PubMed]
52.
Onishi
,
R.M.
;
Gaffen
,
S.L.
.
Interleukin-17 and Its Target Genes: Mechanisms of Interleukin-17 Function in Disease
.
Immunology
.
2010
,
129
,
311
321
. [CrossRef] [PubMed]
53.
Ma
,
W.-Y.
;
Jia
,
K.
;
Zhang
,
Y.
.
IL-17 Promotes Keratinocyte Proliferation via the Downregulation of C/EBP
.
Exp. Ther. Med
.
2016
,
11
,
631
636
. [CrossRef] [PubMed]
54.
Furue
,
M.
;
Furue
,
K.
;
Tsuji
,
G.
;
Nakahara
,
T.
.
Interleukin-17A and Keratinocytes in Psoriasis
.
Int. J. Mol. Sci
.
2020
,
21
,
1275
. [CrossRef] [PubMed]
55.
Beringer
,
A.
;
Noack
,
M.
;
Miossec
,
P.
.
IL-17 in Chronic Inflammation: From Discovery to Targeting
.
Trends Mol. Med
.
2016
,
22
,
230
241
. [CrossRef]
56.
Lin
,
A.M.
;
Rubin
,
C.J.
;
Khandpur
,
R.
;
Wang
,
J.Y.
;
Riblett
,
M.
;
Yalavarthi
,
S.
;
Villanueva
,
E.C.
;
Shah
,
P.
;
Kaplan
,
M.J.
;
Bruce
,
A.T.
.
Mast Cells and Neutrophils Release IL-17 through Extracellular Trap Formation in Psoriasis
.
J. Immunol
.
2011
,
187
,
490
500
. [CrossRef]
57.
Kim
,
M.H.
;
Jin
,
S.-P.
;
Jang
,
S.
;
Choi
,
J.-Y.
;
Chung
,
D.H.
;
Lee
,
D.H.
;
Kim
,
K.H.
;
Kim
,
H.Y.
.
IL-17A-Producing Innate Lymphoid Cells Promote Skin Inflammation by Inducing IL-33-Driven Type 2 Immune Responses
.
J. Investig. Dermatol
.
2020
,
140
,
827
837
.e9. [CrossRef]
58.
Davenport
,
A.P.
;
Hyndman
,
K.A.
;
Dhaun
,
N.
;
Southan
,
C.
;
Kohan
,
D.E.
;
Pollock
,
J.S.
;
Pollock
,
D.M.
;
Webb
,
D.J.
;
Maguire
,
J.
J. Endothelin. Pharmacol. Rev
.
2016
,
68
,
357
418
. [CrossRef]
59.
Kido-Nakahara
,
M.
;
Buddenkotte
,
J.
;
Kempkes
,
C.
;
Ikoma
,
A.
;
Cevikbas
,
F.
;
Akiyama
,
T.
;
Nunes
,
F.
;
Seeliger
,
S.
;
Hasdemir
,
B.
;
Mess
,
C.
;
.
Neural Peptidase Endothelin-Converting Enzyme 1 Regulates Endothelin 1-Induced Pruritus
.
J. Clin. Investig
.
2014
,
124
,
2683
2695
. [CrossRef]
60.
McQueen
,
D.S.
;
Noble
,
M.a.H.
;
Bond
,
S.M.
.
Endothelin-1 Activates ETA Receptors to Cause Reflex Scratching in BALB/c Mice
.
Br. J. Pharmacol
.
2007
,
151
,
278
284
. [CrossRef]
61.
Kowalczyk
,
A.
;
Kleniewska
,
P.
;
Kolodziejczyk
,
M.
;
Skibska
,
B.
;
Goraca
,
A.
.
The Role of Endothelin-1 and Endothelin Receptor Antagonists in Inflammatory Response and Sepsis
.
Arch. Immunol. Ther. Exp
.
2015
,
63
,
41
52
. [CrossRef] [PubMed]
62.
Tsybikov
,
N.N.
;
Petrisheva
,
I.V.
;
Kuznik
,
B.I.
;
Magen
,
E.
.
Plasma Endothelin-1 Levels during Exacerbation of Atopic Dermatitis
.
Allergy Asthma Proc
.
2015
,
36
,
320
324
. [CrossRef] [PubMed]
63.
Trentin
,
P.G.
;
Fernandes
,
M.B.
;
D’Orléans-Juste
,
P.
;
Rae
,
G.A.
.
Endothelin-1 Causes Pruritus in Mice
.
Exp. Biol. Med
.
2006
,
231
,
1146
1151
.
64.
Dagamajalu
,
S.
;
Rex
,
D.A.B.
;
Gopalakrishnan
,
L.
;
Karthikkeyan
,
G.
;
Gurtoo
,
S.
;
Modi
,
P.K.
;
Mohanty
,
V.
;
Mujeeburahiman
,
M.
;
Soman
,
S.
;
Raju
,
R.
;
.
A Network Map of Endothelin Mediated Signaling Pathway
.
J. Cell Commun. Signal
.
2021
,
15
,
277
282
. [CrossRef]
65.
Ringkamp
,
M.
;
Schepers
,
R.J.
;
Shimada
,
S.G.
;
Johanek
,
L.M.
;
Hartke
,
T.V.
;
Borzan
,
J.
;
Shim
,
B.
;
LaMotte
,
R.H.
;
Meyer
,
R.A.
.
A Role for Nociceptive, Myelinated Nerve Fibers in Itch Sensation
.
J. Neurosci
.
2011
,
31
,
14841
14849
. [CrossRef] [PubMed]
66.
Roosterman
,
D.
;
Goerge
,
T.
;
Schneider
,
S.W.
;
Bunnett
,
N.W.
;
Steinhoff
,
M.
.
Neuronal Control of Skin Function: The Skin as a Neuroimmunoendocrine Organ
.
Physiol. Rev
.
2006
,
86
,
1309
1379
. [CrossRef] [PubMed]
67.
Xu
,
H.
;
Shi
,
X.
;
Li
,
X.
;
Zou
,
J.
;
Zhou
,
C.
;
Liu
,
W.
;
Shao
,
H.
;
Chen
,
H.
;
Shi
,
L.
.
Neurotransmitter and Neuropeptide Regulation of Mast Cell Function: A Systematic Review
.
J. Neuroinflammation
.
2020
,
17
,
356
. [CrossRef]
68.
Steinhoff
,
M.
;
Ahmad
,
F.
;
Pandey
,
A.
;
Datsi
,
A.
;
AlHammadi
,
A.
;
Al-Khawaga
,
S.
;
Al-Malki
,
A.
;
Meng
,
J.
;
Alam
,
M.
;
Buddenkotte
,
J.
.
Neuroimmune Communication Regulating Pruritus in Atopic Dermatitis
.
J. Allergy Clin. Immunol
.
2022
,
149
,
1875
1898
. [CrossRef]
69.
Bobko
,
S.
;
Zeidler
,
C.
;
Osada
,
N.
;
Riepe
,
C.
;
Pfleiderer
,
B.
;
Pogatzki-Zahn
,
E.
;
Lvov
,
A.
;
Ständer
,
S.
.
Intraepidermal Nerve Fibre Density Is Decreased in Lesional and Inter-Lesional Prurigo Nodularis and Reconstitutes on Healing of Lesions
.
Acta Derm.-Venereol
.
2016
,
96
,
404
406
. [CrossRef]
70.
Ohanyan
,
T.
;
Schoepke
,
N.
;
Eirefelt
,
S.
;
Hoey
,
G.
;
Koopmann
,
W.
;
Hawro
,
T.
;
Maurer
,
M.
;
Metz
,
M.
.
Role of Substance P and Its Receptor Neurokinin 1 in Chronic Prurigo: A Randomized, Proof-of-Concept, Controlled Trial with Topical Aprepitant
.
Acta Derm.-Venereol
.
2018
,
98
,
26
31
. [CrossRef]
71.
Nockher
,
W.A.
;
Renz
,
H.
.
Neurotrophins in Allergic Diseases: From Neuronal Growth Factors to Intercellular Signaling Molecules
.
J. Allergy Clin. Immunol
.
2006
,
117
,
583
589
. [CrossRef] [PubMed]
72.
Di Marco
,
E.
;
Mathor
,
M.
;
Bondanza
,
S.
;
Cutuli
,
N.
;
Marchisio
,
P.C.
;
Cancedda
,
R.
;
De Luca
,
M.
.
Nerve Growth Factor Binds to Normal Human Keratinocytes through High and Low Affinity Receptors and Stimulates Their Growth by a Novel Autocrine Loop
.
J. Biol. Chem
.
1993
,
268
,
22838
22846
. [CrossRef]
73.
Pincelli
,
C.
;
Sevignani
,
C.
;
Manfredini
,
R.
;
Grande
,
A.
;
Fantini
,
F.
;
Bracci-Laudiero
,
L.
;
Aloe
,
L.
;
Ferrari
,
S.
;
Cossarizza
,
A.
;
Giannetti
,
A.
.
Expression and Function of Nerve Growth Factor and Nerve Growth Factor Receptor on Cultured Keratinocytes
.
J. Investig. Dermatol
.
1994
,
103
,
13
18
. [CrossRef] [PubMed]
74.
Matsumura
,
S.
;
Terao
,
M.
;
Murota
,
H.
;
Katayama
,
I.
.
Th2 Cytokines Enhance TrkA Expression, Upregulate Proliferation, and Downregulate Differentiation of Keratinocytes
.
J. Dermatol. Sci
.
2015
,
78
,
215
223
. [CrossRef] [PubMed]
75.
Johansson
,
O.
;
Liang
,
Y.
;
Emtestam
,
L.
.
Increased Nerve Growth Factor- and Tyrosine Kinase A-like Immunoreactivities in Prurigo Nodularis Skin – an Exploration of the Cause of Neurohyperplasia
.
Arch. Dermatol. Res
.
2002
,
293
,
614
619
. [CrossRef]
76.
Skaper
,
S.D.
.
Nerve Growth Factor: A Neuroimmune Crosstalk Mediator for All Seasons
.
Immunology
.
2017
,
151
,
1
15
. [CrossRef]
77.
Solinski
,
H.J.
;
Rukwied
,
R.
;
Schmelz
,
M.
.
Microinjection of Pruritogens in NGF-Sensitized Human Skin
.
Sci. Rep
.
2021
,
11
,
21490
. [CrossRef]
78.
Takano
,
N.
;
Sakurai
,
T.
;
Kurachi
,
M.
.
Effects of Anti-Nerve Growth Factor Antibody on Symptoms in the NC/Nga Mouse, an Atopic Dermatitis Model
.
J. Pharmacol. Sci
.
2005
,
99
,
277
286
. [CrossRef]
79.
Tominaga
,
M.
;
Takamori
,
K.
.
Sensitization of Itch Signaling: Itch Sensitization—Nerve Growth Factor, Semaphorins
. In
Itch: Mechanisms and Treatment
;
Carstens
,
E.
,
Akiyama
,
T.
, Eds.; Frontiers in Neuroscience; CRC Press: Boca Raton, FL, USA;
Taylor & Francis
:
Oxfordshire, UK
,
2014
; ISBN 978-1-4665-0543-8.
80.
Irie
,
H.
;
Kabashima
,
K.
.
The Interaction between the Immune System and the Peripheral Sensory Nerves in Pruritus
.
Int. Immunol
.
2021
,
33
,
737
742
. [CrossRef]
81.
Szöll˝osi
,
A.G.
;
Oláh
,
A.
;
Lisztes
,
E.
;
Griger
,
Z.
;
Tóth
,
B.I.
.
Pruritus: A Sensory Symptom Generated in Cutaneous Immuno-Neuronal Crosstalk
.
Front. Pharmacol
.
2022
,
13
,
745658
. [CrossRef]
82.
Chen
,
Z.-F.
.
A Neuropeptide Code for Itch
.
Nat. Rev. Neurosci
.
2021
,
22
,
758
776
. [CrossRef] [PubMed]
83.
Jean
,
E.E.
;
Good
,
O.
;
Rico
,
J.M.I.
;
Rossi
,
H.L.
;
Herbert
,
D.R.
.
Neuroimmune Regulatory Networks of the Airway Mucosa in Allergic Inflammatory Disease
.
J. Leukoc. Biol
.
2022
,
111
,
209
221
. [CrossRef] [PubMed]
84.
Mashaghi
,
A.
;
Marmalidou
,
A.
;
Tehrani
,
M.
;
Grace
,
P.M.
;
Pothoulakis
,
C.
;
Dana
,
R.
.
Neuropeptide Substance P and the Immune Response
.
Cell. Mol. Life Sci
.
2016
,
73
,
4249
4264
. [CrossRef] [PubMed]
85.
Shi
,
X.
;
Wang
,
L.
;
Clark
,
J.D.
;
Kingery
,
W.S.
.
Keratinocytes Express Cytokines and Nerve Growth Factor in Response to Neuropeptide Activation of the ERK1/2 and JNK MAPK Transcription Pathways
.
Regul. Pept
.
2013
,
186
,
92
103
. [CrossRef] [PubMed]
86.
Ständer
,
S.
;
Yosipovitch
,
G.
.
Substance P and Neurokinin 1 Receptor Are New Targets for the Treatment of Chronic Pruritus
.
Br. J. Dermatol
.
2019
,
181
,
932
938
. [CrossRef]
87.
Alam
,
M.
;
Buddenkotte
,
J.
;
Ahmad
,
F.
;
Steinhoff
,
M.
.
Neurokinin 1 Receptor Antagonists for Pruritus
.
Drugs
.
2021
,
81
,
621
634
. [CrossRef]
88.
Kumar
,
M.
;
Duraisamy
,
K.
;
Chow
,
B.-K.-C.
.
Unlocking the Non-IgE-Mediated Pseudo-Allergic Reaction Puzzle with Mas-Related G-Protein Coupled Receptor Member X2 (MRGPRX2)
.
Cells
.
2021
,
10
,
1033
. [CrossRef]
89.
Robas
,
N.
;
Mead
,
E.
;
Fidock
,
M.
.
MrgX2 Is a High Potency Cortistatin Receptor Expressed in Dorsal Root Ganglion
.
J. Biol. Chem
.
2003
,
278
,
44400
44404
. [CrossRef]
90.
Meixiong
,
J.
;
Dong
,
X
;
Mas-Related
G
.
Protein–Coupled Receptors and the Biology of Itch Sensation
.
Annu. Rev. Genet
.
2017
,
51
,
103
121
. [CrossRef]
91.
Kolkhir
,
P.
;
Pyatilova
,
P.
;
Ashry
,
T.
;
Jiao
,
Q.
;
Abad-Perez
,
A.T.
;
Altrichter
,
S.
;
Vera Ayala
,
C.E.
;
Church
,
M.K.
;
He
,
J.
;
Lohse
,
K.
;
.
Mast Cells, Cortistatin, and Its Receptor, MRGPRX2, Are Linked to the Pathogenesis of Chronic Prurigo
.
J. Allergy Clin. Immunol
.
2022
,
149
,
1998
–2009.e5. [CrossRef]
92.
Spier
,
A.D.
;
de Lecea
,
L.
Cortistatin
:
A Member of the Somatostatin Neuropeptide Family with Distinct Physiological Functions
.
Brain Res. Rev
.
2000
,
33
,
228
241
. [CrossRef]
93.
Molina
,
F.A.
;
Burrows
,
N.P.
;
Jones
,
R.R.
;
Terenghi
,
G.
;
Polak
,
J.M.
.
Increased Sensory Neuropeptides in Nodular Prurigo: A Quantitative Immunohistochemical Analysis
.
Br. J. Dermatol
.
1992
,
127
,
344
351
. [CrossRef]
94.
Liang
,
Y.
;
Marcusson
,
J.A.
;
Johansson
,
O.
.
Light and Electron Microscopic Immunohistochemical Observations of P75 Nerve Growth Factor Receptor-Immunoreactive Dermal Nerves in Prurigo Nodularis
.
Arch. Dermatol. Res
.
1999
,
291
,
14
21
. [CrossRef] [PubMed]
95.
Liang
,
Y.
;
Jacobi
,
H.H.
;
Reimert
,
C.M.
;
Haak-Frendscho
,
M.
;
Marcusson
,
J.A.
;
Johansson
,
O.
.
CGRP-Immunoreactive Nerves in Prurigo Nodularis–an Exploration of Neurogenic Inflammation
.
J. Cutan. Pathol
.
2000
,
27
,
359
366
. [CrossRef] [PubMed]
96.
Haas
,
S.
;
Capellino
,
S.
;
Phan
,
N.Q.
;
Böhm
,
M.
;
Luger
,
T.A.
;
Straub
,
R.H.
;
Ständer
,
S.
.
Low Density of Sympathetic Nerve Fibers Relative to Substance P-Positive Nerve Fibers in Lesional Skin of Chronic Pruritus and Prurigo Nodularis
.
J. Dermatol. Sci
.
2010
,
58
,
193
197
. [CrossRef]
97.
Schuhknecht
,
B.
;
Marziniak
,
M.
;
Wissel
,
A.
;
Phan
,
N.Q.
;
Pappai
,
D.
;
Dangelmaier
,
J.
;
Metze
,
D.
;
Ständer
,
S.
.
Reduced Intraepidermal Nerve Fibre Density in Lesional and Nonlesional Prurigo Nodularis Skin as a Potential Sign of Subclinical Cutaneous Neuropathy
.
Br. J. Dermatol
.
2011
,
165
,
85
91
. [CrossRef]
98.
Raasing
,
L.R.M.
;
Vogels
,
O.J.M.
;
Veltkamp
,
M.
;
van Swol
,
C.F.P.
;
Grutters
,
J.C.
.
Current View of Diagnosing Small Fiber Neuropathy
.
J. Neuromuscul. Dis
.
2021
,
8
,
185
207
. [CrossRef]
99.
Pereira
,
M.P.
;
Pogatzki-Zahn
,
E.
;
Snels
,
C.
;
Vu
,
T.-H.
;
Üçeyler
,
N.
;
Loser
,
K.
;
Sommer
,
C.
;
Evers
,
A.W.M.
;
van Laarhoven
,
A.I.M.
;
Agelopoulos
,
K.
;
.
There Is No Functional Small-Fibre Neuropathy in Prurigo Nodularis despite Neuroanatomical Alterations
.
Exp. Dermatol
.
2017
,
26
,
969
971
. [CrossRef]
100.
Satoh
,
T.
;
Yokozeki
,
H.
;
Murota
,
H.
;
Tokura
,
Y.
;
Kabashima
,
K.
;
Takamori
,
K.
;
Shiohara
,
T.
;
Morita
,
E.
;
Aiba
,
S.
;
Aoyama
,
Y.
;
.
2020 Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Prurigo
.
J. Dermatol
.
2021
,
48
,
e414
e431
. [CrossRef]
101.
Agelopoulos
,
K.
;
Rülander
,
F.
;
Dangelmaier
,
J.
;
Lotts
,
T.
;
Osada
,
N.
;
Metze
,
D.
;
Luger
,
T.A.
;
Loser
,
K.
;
Ständer
,
S.
.
Neurokinin 1 Receptor Antagonists Exhibit Peripheral Effects in Prurigo Nodularis Including Reduced ERK1/2 Activation
.
J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol
.
2019
,
33
,
2371
2379
. [CrossRef]
102.
Ständer
,
S.
;
Kwon
,
P.
;
Hirman
,
J.
;
Perlman
,
A.J.
;
Weisshaar
,
E.
;
Metz
,
M.
;
Luger
,
T.A.
;
TCP-102 Study Group
.
Serlopitant Reduced Pruritus in Patients with Prurigo Nodularis in a Phase 2, Randomized, Placebo-Controlled Trial
.
J. Am. Acad. Dermatol
.
2019
,
80
,
1395
1402
. [CrossRef] [PubMed]
103.
Ständer
,
S.
;
Luger
,
T.
;
Metze
,
D.
.
Treatment of Prurigo Nodularis with Topical Capsaicin
.
J. Am. Acad. Dermatol
.
2001
,
44
,
471
478
. [CrossRef] [PubMed]
104.
Mazza
,
M.
;
Guerriero
,
G.
;
Marano
,
G.
;
Janiri
,
L.
;
Bria
,
P.
;
Mazza
,
S.
.
Treatment of Prurigo Nodularis with Pregabalin
.
J. Clin. Pharm. Ther
.
2013
,
38
,
16
18
. [CrossRef]
105.
Imai
,
K.
;
Kishimoto
,
M.
;
Tsujimoto
,
T.
;
Yamamoto-Honda
,
R.
;
Ihana
,
N.
;
Ono
,
K.
;
Hachiya
,
R.
;
Inoue
,
K.
;
Goto
,
M.
;
Goto
,
A.
;
.
Successful Treatment of Chronic Intractable Itching Using Oral Pregabalin in a Patient with Diabetes and Systemic Prurigo Nodularis: A Case Report of an Iliopsoas Muscle Abscess
.
Intern. Med
.
2013
,
52
,
2629
2633
. [CrossRef]
106.
Weisshaar
,
E.
;
Szepietowski
,
J.C.
;
Bernhard
,
J.D.
;
Hait
,
H.
;
Legat
,
F.J.
;
Nattkemper
,
L.
;
Reich
,
A.
;
Sadoghi
,
B.
;
Sciascia
,
T.R.
;
Zeidler
,
C.
;
.
Efficacy and Safety of Oral Nalbuphine Extended Release in Prurigo Nodularis: Results of a Phase 2 Randomized Controlled Trial with an Open-Label Extension Phase
.
J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol
.
2022
,
36
,
453
461
. [CrossRef]
107.
Chiricozzi
,
A.
;
Maurelli
,
M.
;
Gori
,
N.
;
Argenziano
,
G.
;
Simone
,
C.D.
;
Calabrese
,
G.
;
Girolomoni
,
G.
;
Peris
,
K.
.
Dupilumab Improves Clinical Manifestations, Symptoms, and Quality of Life in Adult Patients with Chronic Nodular Prurigo
.
J. Am. Acad. Dermatol
.
2020
,
83
,
39
45
. [CrossRef]
108.
Lönndahl
,
L.
;
Lundqvist
,
M.
;
Bradley
,
M.
;
Johansson
,
E.K.
.
Dupilumab Significantly Reduces Symptoms of Prurigo Nodularis and Depression: A Case Series
.
Acta Derm. Venereol
.
2022
,
102
,
adv00754
. [CrossRef]
109.
Tilotta
,
G.
;
Pistone
,
G.
;
Caruso
,
P.
;
Gurreri
,
R.
;
Castelli
,
E.
;
Curiale
,
S.
;
Caputo
,
V.
;
Bongiorno
,
M.R.
.
Our Experience with Prurigo Nodularis Treated with Dupilumab
.
J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol
.
2021
,
35
,
e285
e287
. [CrossRef] [PubMed]
110.
Georgakopoulos
,
J.R.
;
Croitoru
,
D.
;
Felfeli
,
T.
;
Alhusayen
,
R.
;
Lansang
,
P.
;
Shear
,
N.H.
;
Yeung
,
J.
;
Walsh
,
S.
.
Long-Term Dupilumab Treatment for Chronic Refractory Generalized Prurigo Nodularis: A Retrospective Cohort Study
.
J. Am. Acad. Dermatol
.
2021
,
85
,
1049
1051
. [CrossRef]
111.
Ständer
,
S.
;
Yosipovitch
,
G.
;
Legat
,
F.J.
;
Lacour
,
J.-P.
;
Paul
,
C.
;
Narbutt
,
J.
;
Bieber
,
T.
;
Misery
,
L.
;
Wollenberg
,
A.
;
Reich
,
A.
;
.
Trial of Nemolizumab in Moderate-to-Severe Prurigo Nodularis
.
N. Engl. J. Med
.
2020
,
382
,
706
716
. [CrossRef]
112.
Ständer
,
S.
;
Yosipovitch
,
G.
;
Lacour
,
J.-P.
;
Legat
,
F.J.
;
Paul
,
C.
;
Reich
,
A.
;
Chaouche
,
K.
;
Ahmad
,
F.
;
Piketty
,
C.
.
Nemolizumab Efficacy in Prurigo Nodularis: Onset of Action on Itch and Sleep Disturbances
.
J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol
.
2022
,
36
,
1820
1825
. [CrossRef] [PubMed]
113.
Lin
,
S.-H.
;
Steinhoff
,
M.
;
Ikoma
,
A.
;
Chang
,
Y.-C.
;
Cheng
,
Y.-R.
;
Chandra Kopparaju
,
R.
;
Ishii
,
S.
;
Sun
,
W.-H.
;
Chen
,
C.-C.
.
Involvement of TRPV1 and TDAG8 in Pruriception Associated with Noxious Acidosis
.
J. Investig. Dermatol
.
2017
,
137
,
170
178
. [CrossRef] [PubMed]
114.
Jessell
,
T.M.
;
Iversen
,
L.L.
;
Cuello
,
A.C.
.
Capsaicin-Induced Depletion of Substance P from Primary Sensory Neurones
.
Brain Res
.
1978
,
152
,
183
188
. [CrossRef]
115.
Ilie
,
M.A.
;
Caruntu
,
C.
;
Tampa
,
M.
;
Georgescu
,
S.-R.
;
Matei
,
C.
;
Negrei
,
C.
;
Ion
,
R.-M.
;
Constantin
,
C.
;
Neagu
,
M.
;
Boda
,
D.
.
Capsaicin: Physicochemical Properties, Cutaneous Reactions and Potential Applications in Painful and Inflammatory Conditions
.
Exp. Ther. Med
.
2019
,
18
,
916
925
. [CrossRef]
116.
Gee
,
N.S.
;
Brown
,
J.P.
;
Dissanayake
,
V.U.
;
Offord
,
J.
;
Thurlow
,
R.
;
Woodruff
,
G.N.
.
The Novel Anticonvulsant Drug, Gabapentin (Neurontin), Binds to the Alpha2delta Subunit of a Calcium Channel
.
J. Biol. Chem
.
1996
,
271
,
5768
5776
. [CrossRef]
117.
Houghton
,
K.T.
;
Forrest
,
A.
;
Awad
,
A.
;
Atkinson
,
L.Z.
;
Stockton
,
S.
;
Harrison
,
P.J.
;
Geddes
,
J.R.
;
Cipriani
,
A.
.
Biological Rationale and Potential Clinical Use of Gabapentin and Pregabalin in Bipolar Disorder, Insomnia and Anxiety: Protocol for a Systematic Review and Meta-Analysis
.
BMJ Open
.
2017
,
7
,
e013433
. [CrossRef] [PubMed]
118.
Sanders
,
K.M.
;
Akiyama
,
T.
.
The Vicious Cycle of Itch and Anxiety
.
Neurosci. Biobehav. Rev
.
2018
,
87
,
17
26
. [CrossRef]
119.
Taylor
,
C.P.
;
Gee
,
N.S.
;
Su
,
T.Z.
;
Kocsis
,
J.D.
;
Welty
,
D.F.
;
Brown
,
J.P.
;
Dooley
,
D.J.
;
Boden
,
P.
;
Singh
,
L.
.
A Summary of Mechanistic Hypotheses of Gabapentin Pharmacology
.
Epilepsy Res
.
1998
,
29
,
233
249
. [CrossRef]
120.
Matsuda
,
K.M.
;
Sharma
,
D.
;
Schonfeld
,
A.R.
;
Kwatra
,
S.G.
.
Gabapentin and Pregabalin for the Treatment of Chronic Pruritus
.
J. Am. Acad. Dermatol
.
2016
,
75
,
619
625
.e6. [CrossRef]
121.
Ganesh
,
A.
;
Maxwell
,
L.G.
.
Pathophysiology and Management of Opioid-Induced Pruritus
.
Drugs
.
2007
,
67
,
2323
2333
. [CrossRef]
122.
Timoney
,
L.
;
Bunker
,
C.B.
.
Prurigo Excoriée Treated with Low Dose Naltrexone
.
BMJ Case Rep
.
2021
,
14
,
e243773
. [CrossRef] [PubMed]
123.
Phan
,
N.Q.
;
Lotts
,
T.
;
Antal
,
A.
;
Bernhard
,
J.D.
;
Ständer
,
S.
.
Systemic Kappa Opioid Receptor Agonists in the Treatment of Chronic Pruritus: A Literature Review
.
Acta Derm. Venereol
.
2012
,
92
,
555
560
. [CrossRef] [PubMed]
124.
Topf
,
J.
;
Wooldridge
,
T.
;
McCafferty
,
K.
;
Schömig
,
M.
;
Csiky
,
B.
;
Zwiech
,
R.
;
Wen
,
W.
;
Bhaduri
,
S.
;
Munera
,
C.
;
Lin
,
R.
;
.
Efficacy of Difelikefalin for the Treatment of Moderate to Severe Pruritus in Hemodialysis Patients: Pooled Analysis of KALM-1 and KALM-2 Phase 3 Studies
.
Kidney Med
.
2022
,
4
,
100512
. [CrossRef] [PubMed]
125.
Fishbane
,
S.
;
Jamal
,
A.
;
Munera
,
C.
;
Wen
,
W.
;
Menzaghi
,
F.
;
KALM-1 Trial Investigators. A Phase 3 Trial of Difelikefalin in Hemodialysis Patients with Pruritus
.
N. Engl. J. Med
.
2020
,
382
,
222
232
. [CrossRef] [PubMed]
126.
Elmariah
,
S.
;
Chisolm
,
S.
;
Sciascia
,
T.
;
Kwatra
,
S.G.
.
Modulation of the Kappa and Mu Opioid Axis for the Treatment of Chronic Pruritus: A Review of Basic Science and Clinical Implications
.
JAAD Int
.
2022
,
7
,
156
163
. [CrossRef] [PubMed]
127.
Simpson
,
E.L.
;
Bieber
,
T.
;
Guttman-Yassky
,
E.
;
Beck
,
L.A.
;
Blauvelt
,
A.
;
Cork
,
M.J.
;
Silverberg
,
J.I.
;
Deleuran
,
M.
;
Kataoka
,
Y.
;
Lacour
,
J.-P.
;
.
Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis
.
N. Engl. J. Med
.
2016
,
375
,
2335
2348
.
128.
Oetjen
,
L.K.
;
Mack
,
M.R.
;
Feng
,
J.
;
Whelan
,
T.M.
;
Niu
,
H.
;
Guo
,
C.J.
;
Chen
,
S.
;
Trier
,
A.M.
;
Xu
,
A.Z.
;
Tripathi
,
S.V.
;
.
Sensory Neurons Co-Opt Classical Immune Signaling Pathways to Mediate Chronic Itch
.
Cell
.
2017
,
171
,
217
228
.e13. [CrossRef]
129.
Husein-ElAhmed
,
H.
;
Steinhoff
,
M.
.
Dupilumab in Prurigo Nodularis: A Systematic Review of Current Evidence and Analysis of Predictive Factors to Response
.
J. Dermatol. Treat
.
2022
,
33
,
1547
1553
. [CrossRef]
130.
Silverberg
,
J.I.
;
Pinter
,
A.
;
Pulka
,
G.
;
Poulin
,
Y.
;
Bouaziz
,
J.-D.
;
Wollenberg
,
A.
;
Murrell
,
D.F.
;
Alexis
,
A.
;
Lindsey
,
L.
;
Ahmad
,
F.
;
.
Phase 2B Randomized Study of Nemolizumab in Adults with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis and Severe Pruritus
.
J. Allergy Clin. Immunol
.
2020
,
145
,
173
182
. [CrossRef]
131.
Kabashima
,
K.
;
Matsumura
,
T.
;
Komazaki
,
H.
;
Kawashima
,
M.
.
Trial of Nemolizumab and Topical Agents for Atopic Dermatitis with Pruritus
.
N. Engl. J. Med
.
2020
,
383
,
141
150
. [CrossRef]
132.
Kabashima
,
K.
;
Irie
,
H.
.
Interleukin-31 as a Clinical Target for Pruritus Treatment
.
Front. Med
.
2021
,
8
,
638325
. [CrossRef] [PubMed]
133.
Babon
,
J.J.
;
Lucet
,
I.S.
;
Murphy
,
J.M.
;
Nicola
,
N.A.
;
Varghese
,
L.N.
.
The Molecular Regulation of Janus Kinase (JAK) Activation
.
Biochem. J
.
2014
,
462
,
1
13
. [CrossRef] [PubMed]
134.
Traves
,
P.G.
;
Murray
,
B.
;
Campigotto
,
F.
;
Galien
,
R.
;
Meng
,
A.
;
Di Paolo
,
J.A.
.
JAK Selectivity and the Implications for Clinical Inhibition of Pharmacodynamic Cytokine Signalling by Filgotinib, Upadacitinib, Tofacitinib and Baricitinib
.
Ann. Rheum. Dis
.
2021
,
80
,
865
875
. [CrossRef]
135.
Chovatiya
,
R.
;
Paller
,
A.S.
.
JAK Inhibitors in the Treatment of Atopic Dermatitis
.
J. Allergy Clin. Immunol
.
2021
,
148
,
927
940
. [CrossRef] [PubMed]
136.
He
,
Y.
;
Ji
,
S.
;
Yu
,
Q.
.
Effectiveness of Baricitinib in Prurigo-Type Atopic Dermatitis: A Case Report
.
Dermatol. Ther
.
2021
,
34
,
e14878
. [CrossRef] [PubMed]
137.
Molloy
,
O.E.
;
Kearney
,
N.
;
Byrne
,
N.
;
Kirby
,
B.
.
Successful Treatment of Recalcitrant Nodular Prurigo with Tofacitinib
.
Clin. Exp. Dermatol
.
2020
,
45
,
918
920
. [CrossRef]
138.
Peng
,
C.
;
Li
,
C.
;
Zhou
,
Y.
;
Wang
,
Q.
;
Xie
,
P.
;
Li
,
T.
;
Hao
,
P.
.
Tofacitinib for Prurigo Nodularis: A Case Report
.
Clin. Cosmet. Investig. Dermatol
.
2022
,
15
,
503
506
. [CrossRef] [PubMed]
139.
Todberg
,
T.
;
Skov
,
L.
;
Simonsen
,
S.
;
Kainu
,
K.
;
Zachariae
,
C.
.
Efficacy of Apremilast in Patients with Prurigo Nodularis: A Proof-of-Concept Study
.
Acta Derm.-Venereol
.
2020
,
100
,
adv00118
. [CrossRef]