Kurzzusammenfassung: Eine abnorme Aktivierung des Hedgehog-Signalwegs führt beim Basalzellkarzinom zu unkontrolliertem Tumorwachstum. Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren sind eine wirksame Behandlungsoption für Tumoren, die durch lokale Therapien nicht mehr kontrollierbar sind. Allerdings kann die behandlungsbedingte Toxizität bei der Langzeitbehandlung zu einer Einschränkung der Lebensqualität und damit zu einer Unterbrechung oder sogar zum Abbruch der Therapie führen. Diese Übersichtsarbeit fasst wichtige und neue therapeutische Strategien für eine effektive Behandlung des lokal fortgeschrittenen Basalzellkarzinoms zusammen. Zusammenfassung: Die Erstlinientherapie für das lokal fortgeschrittene Basalzellkarzinom (laBCC) besteht aus Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren (HHI), da sie eine gute und oft dauerhafte Wirksamkeit erzielen. Allerdings kann die Toxizität im Verlauf der Langzeitbehandlung zu einer Beeinträchtigung der Lebensqualität und in der Folge zu einer Unterbrechung oder sogar zum Abbruch der Therapie führen. Da die HHI-Therapie eine Gratwanderung zwischen Wirksamkeit, unerwünschten Ereignissen, Lebensqualität und Therapieadhärenz darstellt, haben sich zahlreiche erfolgreiche Behandlungsstrategien herausgebildet, wie z.B. Dosisreduzierung und Dosisunterbrechungen mit On-off-Behandlungsschemata oder Unterbrechungen mit Wiederaufnahme der Behandlung nach Fortschreiten der Erkrankung. Für Patienten, die eine primäre Resistenz gegen HHI aufweisen oder im Verlauf eine sekundäre Resistenz entwickeln, stehen PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) Inhibitoren als effektive Zweitlinienoption zur Verfügung, die mit immunbedingten Toxizitäten einhergehen können. Daher sind eine Optimierung der aktuellen Behandlungspläne, neue Wirkstoffe und Kombinationsstrategien für laBCC dringend erforderlich. In diesem Artikel wird die Behandlungssequenz für Patienten mit laBCC beschrieben und der aktuelle Stand der zugelassenen Behandlungsschemata und therapeutischen Strategien zur Optimierung der langfristigen Behandlung von laBCC zusammengefasst.

Das Basalzellkarzinom (BCC) ist die am häufigsten diagnostizierte Krebserkrankung des Menschen in der kaukasischen Bevölkerung [1]. Alter und UV-Lichtexposition gehören zu den wichtigsten Risikofaktoren für die Entstehung von BCC [2]. Patienten mit dem seltenen erblichen Basalzellnävussyndrom (BCNS, auch Gorlin-Goltz-Syndrom genannt) haben eine genetische Veranlagung zur Entwicklung von BCC, ausgelöst durch eine Keimbahnmutation im patched-Gen, das zu einer konstitutiven Aktivierung im Hegdehog (HH) Signalweg führt [1]. Die meisten Fälle von BCC können chirurgisch oder seltener mit Strahlentherapie, topischen oder physikalischen Anwendungen behandelt werden [3, 4]. In einigen Fällen kann sich die Krankheit jedoch zu einem fortgeschrittenen BCC (aBCC) entwickeln, einschließlich des lokal fortgeschrittenen BCC (laBCC) und des metastasierten BCC (mBCC), für das lokale Therapien nicht mehr infrage kommen [5]. In 80–90% der spontanen Tumoren können Funktionsverlustmutationen im Gen, das für den Transmembranrezeptor Patched 1 (PTCH1) kodiert, nachgewiesen werden (Abb 1B). Etwa 10% der Tumoren entstehen durch aktivierende Mutationen im Gen Smoothened (SMO; Abb 1B) [6‒9]. Der Hedgehog (HH)-Signalweg führt zur Aktivierung von Transkriptionsfaktoren der GLI-Familie (Abb 1A) und kontrolliert die Zelldifferenzierung und -proliferation in Keratinozyten [1]. Der HH-Signalweg sorgt daher für die Aufrechterhaltung der Stammzellpopulationen der Haut und reguliert die Entwicklung der Talgdrüsen und Haarfollikel. Eine gestörte Aktivierung führt zu unkontrolliertem Tumorwachstum und -überleben. Da der HH-Signalweg der wichtigste Faktor bei der Pathogenese und dem Fortschreiten von BCC ist, stellt er ein wichtiges therapeutisches Ziel dar.

Abb. 1.

Schematische Darstellung des Hedgehog (HH)-Signalweges. (A) Die Bindung des extrazellulären HH-Liganden an den Rezeptor Patched 1 (PTCH1) hebt die Hemmung von Smoothened (SMO) auf. SMO setzt eine intrazelluläre Signalkaskade in Gang, zu der auch Suppressor of Fused (SUFU) gehört, was zur Aktivierung der Transkriptionsfaktoren der GLI-Familie führt. (B) Funktionsverlustmutationen in PTCH1oder aktivierende Mutationen in SMOaktivieren den HH-Signalweg in Basalzellkarzinom (BCC)-Zellen. Dieser Prozess kann durch HH-Signalweg-Inhibitoren (HHI) gehemmt werden. (C) Intrinsische Resistenz, wie sie durch die SMO-G497W-Mutation verursacht wird, oder erworbene Resistenz, wie sie durch die SMO-D473Y-Mutation verursacht wird, behindern den Eintritt des Wirkstoffs in die Bindungsstelle. Modifiziert nach [1].

Abb. 1.

Schematische Darstellung des Hedgehog (HH)-Signalweges. (A) Die Bindung des extrazellulären HH-Liganden an den Rezeptor Patched 1 (PTCH1) hebt die Hemmung von Smoothened (SMO) auf. SMO setzt eine intrazelluläre Signalkaskade in Gang, zu der auch Suppressor of Fused (SUFU) gehört, was zur Aktivierung der Transkriptionsfaktoren der GLI-Familie führt. (B) Funktionsverlustmutationen in PTCH1oder aktivierende Mutationen in SMOaktivieren den HH-Signalweg in Basalzellkarzinom (BCC)-Zellen. Dieser Prozess kann durch HH-Signalweg-Inhibitoren (HHI) gehemmt werden. (C) Intrinsische Resistenz, wie sie durch die SMO-G497W-Mutation verursacht wird, oder erworbene Resistenz, wie sie durch die SMO-D473Y-Mutation verursacht wird, behindern den Eintritt des Wirkstoffs in die Bindungsstelle. Modifiziert nach [1].

Close modal

HH-Signalweg-Inhibitoren (HHI) wie Vismodegib und Sonidegib sind niedermolekulare Antagonisten, die SMO binden und hemmen und dadurch die nachgeschaltete Signalübertragung verhindern (Abb 1B) [10, 11]. Vismodegib wurde als erster HHI seiner Klasse für die Behandlung von Erwachsenen mit laBCC oder mBCC zugelassen, die für eine Operation oder Strahlentherapie nicht infrage kommen [12]. In jüngerer Zeit wurde Sonidegib als zweiter HHI für laBCC zugelassen [13].

Obwohl diese Medikamente wirksam und relativ gut verträglich sind, können behandlungsbedingte toxische Wirkungen bei der Langzeitbehandlung zu einer Beeinträchtigung der Lebensqualität der Patienten führen [14]. Zu den am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignissen (Adverse Events, AEs) bei Patienten, die mit HHI behandelt werden, gehören Muskelkrämpfe, Ageusie/Dysgeusie, Alopezie, Gewichtsverlust und Asthenie (Müdigkeit) [15], was zu einer frühzeitigen Behandlungsunterbrechung oder sogar zum Behandlungsabbruch führen und somit das klinische Ergebnis beeinflussen kann. Für den Kliniker bedeutet dies einen Balanceakt zwischen Wirksamkeit, AEs, Lebensqualität und Therapieadhärenz. Für die Behandlung von BCC-Patienten, die eine Langzeitbehandlung benötigen, gibt es daher einen hohen ungedeckten Bedarf. Da es auf dem Gebiet der laBCC-Therapie nur wenige große Studien und keine Head-to-Head-Studien gibt, liefern Daten aus der Praxis und Fallserien wertvolle Einblicke in die therapeutischen Optionen. Zahlreiche Veröffentlichungen von Fallserien und realen Daten mit HHI schlagen viele verschiedene Schemata der Dosisreduzierung [16‒19] oder Behandlungsunterbrechung [20‒23] vor, um die Therapieadhärenz der Patienten zu erhöhen. Seit kurzem ist eine Immuntherapie mit PD-1-Inhibitoren (PD-1 = Programmed Cell Death Protein 1) als Zweitlinientherapie verfügbar. Da dieser Ansatz bei nur etwa 30% der Patienten zu einem Ansprechen führt [24], werden dringend weitere Strategien benötigt, die ein langfristiges Management der Krankheit auch nach der Zweitlinientherapie ermöglichen. Im Folgenden fassen wir den aktuellen Stand der Behandlungsverfahren und therapeutischen Strategien für aBCC zusammen. Erstlinientherapie: Hedgehog-Inhibitoren

Der HHI Sonidegib (200 mg) wurde auf der Grundlage der Ergebnisse der BOLT-Studie (NCT01327053) zugelassen, einer doppelblinden, 2-armigen (200 vs. 800 mg Sonidegib 1-mal täglich (QD)) Phase-II-Studie, die die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Sonidegib bei laBCC (n = 194) und mBCC (n = 36) untersuchte [25]. Vismodegib (150 mg), ein weiterer HHI, wurde auf der Grundlage der ERIVANCE-Studie (NCT00833417) zugelassen, einer 1-armigen, multizentrischen Phase-II-Studie mit 2 Kohorten, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Vismodegib bei Patienten mit aBCC (laBCC n = 71, mBCC n = 33) untersucht wurde [26]. Die Wirksamkeitsdaten von Sonidegib und Vismodegib aus den zulassungsrelevanten Studien zeigten Ansprechraten, die auf der Grundlage vergleichbarer Bewertungsmethoden (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST); Tab 1) zwischen 47% und 60% lagen [25, 26]. Ein komplettes Ansprechen (CR) wurde bei beiden Medikamenten in etwas mehr als 20% der Fälle beobachtet [25‒27]. Die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) bei zentraler Überprüfung betrug 26,1 Monate für Sonidegib [25, 28] und 9,5 Monate für Vismodegib [26]. Sonidegib zeigte eine hohe Krankheitskontrollrate (DCR: CR + partielles Ansprechen (PR) + stabile Erkrankung (SD)) von 92,3% [25, 28].

Tab. 1.

Wirksamkeit von Sonidegib (18-Monats-Analyse) und Vismodegib (21-Monats-Analyse) bei Patienten mit laBCC nach RECIST-Kriterien.

 Wirksamkeit von Sonidegib (18-Monats-Analyse) und Vismodegib (21-Monats-Analyse) bei Patienten mit laBCC nach RECIST-Kriterien.
 Wirksamkeit von Sonidegib (18-Monats-Analyse) und Vismodegib (21-Monats-Analyse) bei Patienten mit laBCC nach RECIST-Kriterien.

Nach der Zulassung untersuchten nachfolgende Studien die Wirksamkeit, Sicherheit und Anwendung dieser beiden HHI für die Behandlung von laBCC in der realen klinischen Praxis. Die nichtinterventionelle Studie NIELS untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Vismodegib für die Behandlung von laBCC unter realen Bedingungen in Deutschland [29]. Insgesamt wurden 66 Patienten in 26 deutschen Zentren beobachtet. Ein kompletter Behandlungsabbruch aufgrund von Nebenwirkungen trat nur bei 1 Patienten auf, aber 36% der Patienten unterbrachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen, wobei der Medianwert der Unterbrechung 7,6 Monate betrug, bevor die Behandlung wiederaufgenommen wurde. Dieser Ansatz des AE-Managements mit Unterbrechungen und erneuter Behandlung führte dennoch zu einer objektiven Ansprechrate (ORR) von 74,2% und einer medianen DOR und einem medianen progressionsfreien Überleben (mPFS) von 15,9 bzw. 19,1 Monaten. Nach 42 Monaten hatten 60% der Patienten mit einem anfänglichen CR ein Rezidiv, was wahrscheinlich auf die Unterbrechung der Behandlung nach dem CR bis zur Progression zurückzuführen ist.

Um die Wirksamkeit von Sonidegib unter realen Bedingungen zu bewerten, wurden 21 Patienten in der retrospektiven monozentrischen Beobachtungsstudie PaSoS untersucht [30]. Es wurde eine ORR von 81% erreicht. 9 Patienten unterzogen sich nach Absetzen von Sonidegib einer Operation. Bei keinem von ihnen kam es zu einem Fortschreiten der Erkrankung. Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen des Tumors betrug 2,3 Monate. In dieser Studie wurde zum ersten Mal berichtet, dass die Zeit bis zum maximalen Ansprechen 3,2 Monate betrug, was darauf hindeutet, dass das Ansprechen der Patienten nur kurz nach dem ersten Ansprechen seinen Höhepunkt erreichte. Leow und Teh [31] veröffentlichten kürzlich eine Fallserie von 10 Patienten mit laBCC, die mit 200 mg Sonidegib QD behandelt wurden. 8 Patienten wiesen nach der Sonidegib-Behandlung keinen BCC-Rest auf, und bei 2 Patienten war die Tumorgröße so weit zurückgegangen, dass der Tumor operativ entfernt werden konnte. Villani et al. [32] reagierten auf diese Studie und berichteten über ihre praktischen Erfahrungen bei der Behandlung von 36 laBCC-Patienten mit Sonidegib (200 mg täglich). Um das Ausmaß der AEs zu verringern, erhielten 10 Patienten ein alternatives Dosierungsschema (200 mg jeden zweiten Tag; siehe Abschnitt «Dosisreduktion»). Insgesamt erreichten 47,2% der Patienten ein CR, 38,9% hatten eine klinische Verkleinerung des laBCC um > 50% und 13,9% zeigten kein Ansprechen auf die Behandlung (< 50% Tumorverkleinerung).

Insgesamt haben die Daten aus der Praxis die Wirksamkeit und das Verträglichkeitsprofil der HHI bei laBCC bestätigt. Bemerkenswerterweise waren die Ansprechraten in realen Studien sogar höher als in den Zulassungsstudien. Eine mögliche Erklärung für diese Unterschiede könnte eine Diskrepanz zwischen den untersuchten Populationen sein. In der Zulassungsstudie wurden 89% der Patienten vor der Behandlung mit Vismodegib operiert [33]. Im Gegensatz dazu waren 22,7% der Patienten in der NIELS-Studie vor der BCC-Therapie noch unbehandelt [29]. Darüber hinaus werden in Zulassungsstudien strenge RECIST-Bewertungskriterien zur Messung der Wirksamkeit verwendet. Diese Kriterien erfordern Fotografien, Magnetresonanztomografien und Biopsien, und die Bewertungen der Prüfärzte werden ebenfalls zentral überprüft.

Obwohl die AEs bei beiden HHI in erster Linie hinsichtlich des Schweregrades geringfügig sind (< 2) [34], sind die Abbruchraten in den Zulassungsstudien höher als in der Praxis, wie in der NIELS-Studie [29] zu sehen war, in der eine Unterbrechung der Behandlung bis zum Verschwinden der AEs die Norm zu sein schien.

Bei der dauerhaften Anwendung von HHI wurde über AEs berichtet, insbesondere auf gastrointestinaler und muskuloskelettaler Ebene [15, 35, 36]. Eine Post-hoc-Analyse der Phase-II-Studie BOLT mit Sonidegib und der offenen Vismodegib-Studie mit erweitertem Zugang ergab, dass bei Sonidegib-behandelten Patienten im Median alle AEs später auftraten als bei Vismodegib-behandelten Patienten, mit Ausnahme von Müdigkeit und Gewichtsabnahme [34]. Nach 3 Behandlungszyklen mit Vismodegib lagen die kumulativen Raten von Muskelspasmen, Dysgeusie und Alopezie bei etwa 60%, 60% und 25%, während diese Raten unter Sonidegib 32,9%, 15,2% und 5,1% betrugen [34]. Eine mögliche Erklärung könnte das unterschiedliche pharmakokinetische Profil der beiden HHI sein. Sonidegib hat ein höheres Verteilungsvolumen (9170 l) [37] als Vismodegib (16,4–26,6 l) [38] und einen niedrigeren Plasmaspiegel [39, 40], was auf eine bessere Gewebeverteilung von Sonidegib schließen lässt. Tatsächlich ist die Konzentration von Sonidegib in der Haut 6-mal höher als im Plasma [37], was mögliche Unterschiede in der Wirksamkeit und Toxizität erklären könnte [15].

Obwohl die Zulassungsstudie mit Sonidegib keine negativen Auswirkungen auf die Lebensqualität von aBCC-Patienten zeigte [15, 41], ist in der Praxis im Allgemeinen davon auszugehen, dass selbst geringgradige AEs aufgrund der HHI-Behandlung die Lebensqualität langfristig beeinträchtigen. Dies kann zu einer Unterbrechung oder sogar zum Abbruch der Behandlung führen, was sich auf das klinische Ergebnis auswirken kann [14]. Es besteht daher ein erheblicher ungedeckter Bedarf an neuen Strategien für eine wirksame Langzeitbehandlung von Patienten mit laBCC, die hier diskutiert werden sollen.

On-off-Behandlungsschemata

Mehrere Studien zielten darauf ab, die Verträglichkeit von HHI zu verbessern und gleichzeitig ihre Wirksamkeit zu erhalten. Dadurch sollte die Zahl der Patienten, die die HHI-Therapie aufgrund von AEs abbrechen, verringert werden. In einigen Studien wurde daher untersucht, ob ein intermittierendes Dosierungsschema zu einer Verringerung der AEs und damit zu einer längeren Behandlungsdauer (DOT) führt.

Eine Studie mit unterschiedlichen Dosierungsschemata war die MIKIE-Studie, eine randomisierte, schemakontrollierte, doppelblinde Phase-II-Studie, die 2 intermittierende Vismodegib-Dosierungsschemata bei Patienten mit multiplen BCC untersuchte [20]. Insgesamt 229 Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip (1:1) der Behandlungsgruppe A (150 mg Vismodegib pro Tag für 12 Wochen, dann 3 Zyklen von 8 Wochen täglich Placebo und 12 Wochen täglich 150 mg Vismodegib im Wechsel) oder der Behandlungsgruppe B (150 mg Vismodegib pro Tag für 24 Wochen, dann 3 Zyklen von 8 Wochen täglich Placebo und 8 Wochen täglich 150 mg Vismodegib im Wechsel) zugeteilt. In beiden Studienarmen traten weniger AEs > Grad 3 auf und die Behandlungsdauer war länger als in den Studien STEVIE und ERIVANCE mit kontinuierlicher Dosierung (Tab 2). Die STEVIE-Studie war eine multizentrische, offene Studie, an der 1215 Patienten mit laBCC oder mBCC teilnahmen [42]. Der primäre Endpunkt dieser Studie war die Sicherheit. Die Patienten erhielten 150 mg orales Vismodegib pro Tag kontinuierlich in 28-tägigen Zyklen.

Tab. 2.

Abbruchquoten in 3 Vismodegib-Studien, in denen ein On-off-Behandlungsschema (MIKIE) oder eine kontinuierliche Verabreichung (STEVIE, ERIVANCE) verfolgt wurde.

 Abbruchquoten in 3 Vismodegib-Studien, in denen ein On-off-Behandlungsschema (MIKIE) oder eine kontinuierliche Verabreichung (STEVIE, ERIVANCE) verfolgt wurde.
 Abbruchquoten in 3 Vismodegib-Studien, in denen ein On-off-Behandlungsschema (MIKIE) oder eine kontinuierliche Verabreichung (STEVIE, ERIVANCE) verfolgt wurde.

In einer retrospektiven Analyse von 48 Patienten, die mit Vismodegib behandelt wurden, erhielten 10 Patienten eine Dosisanpassung (On-off-Schema mit 4–16 Wochen Unterbrechung), um AEs zu reduzieren [21]. 7 Patienten hatten weniger AEs als zuvor und 3 Patienten brachen die Behandlung wegen AEs ab. 4 der 10 Patienten erreichten ein CR, 3 ein PR (1 Patient brach die Behandlung ab), 2 eine SD (1 brach ab), und bei 1 Patienten wurde ein Fortschreiten der Erkrankung beobachtet (PD; 1 Patient brach die Behandlung ab).

In einer retrospektiven Analyse von Krankenakten untersuchten Tronconi et al. [22] bei 17 Patienten mit multiplen oder lokal fortgeschrittenem BCC die Möglichkeit, die Verabreichung von Vismodegib an die Toxizität anzupassen. Die Standardpraxis der Einrichtung erlaubte eine On-off-Therapie (150 mg pro Tag für 4 Wochen mit einer anschließenden 2-wöchigen Pause) nach einer kontinuierlichen Behandlung über 2 Monate. Bei allen Patienten (n = 8), die nach einem alternierenden Schema behandelt wurden, wurde ein CR erreicht und die AEs klangen während der ersten Therapieunterbrechung ab. Bei 4 Patienten, die eine kontinuierliche tägliche Dosis erhielten (n = 9), kam es zu einem CR, während bei 5 Patienten eine Progression eintrat; 2 der letztgenannten Patienten starben nach 1 bzw. 3 Monaten aus krankheitsbedingten Gründen. Die mediane DOT wurde in der alternativen Gruppe auf 27,3 Monate (Spanne 11,7–38,8 Monate) verlängert, verglichen mit 5,4 Monaten (Spanne 2,4–6,7 Monate) in der kontinuierlichen Gruppe.

Villani et al. [23] berichteten über eine Fallserie von 10 Patienten mit multiplen BCC, die mit unterschiedlichen Vismodegib-Behandlungsschemata behandelt wurden. 3 Patienten wurden mit einem regulären Dosierungsschema (150 mg täglich) behandelt, 4 Patienten erhielten ein modifiziertes Behandlungsschema, das auf einer Dosisanpassung (On-off-Schema mit 8- oder 12-wöchiger Unterbrechung) entsprechend der Anzahl und dem Schweregrad der gemeldeten AEs beruhte, und 3 Patienten erhielten eine prophylaktische Dosisreduzierung (150 mg jeden zweiten Tag) ab dem Ausgangswert, um schwere AEs zu vermeiden. Die Patienten, die ein Urlaubsschema erhielten (während der Behandlung oder bei Studienbeginn), berichteten über ein gutes AE-Profil, das durch leichte AEs gekennzeichnet war, die zu einer längeren Behandlungsdauer führten.

Dosisreduktion

Ein weiterer Ansatz zur Verbesserung der DOT und der Verträglichkeit von HHI besteht darin, die empfohlene Dosis von 1 Kapsel täglich zu reduzieren. Die Reduzierung auf 1 Kapsel jeden zweiten Tag, falls dies zur Verringerung der Nebenwirkungen erforderlich ist, ist in der Fachinformation von Sonidegib ausdrücklich vorgesehen [37]. Weitere Dosisanpassungen wurden in verschiedenen Studien untersucht.

In einer retrospektiven Analyse wurden 23 Patienten mit laBCC mit Vismodegib behandelt [16]. Insgesamt traten bei 16 Patienten während der Behandlung mit Vismodegib mehr als 1 AE auf; 11 dieser Patienten erhielten ein modifiziertes Behandlungsschema, das auf einer Dosisanpassung beruhte, und 2 Patienten erhielten eine prophylaktische Dosisreduzierung von Beginn an, um schwere AEs zu vermeiden. Die Dosisreduzierung reichte von 1-mal alle 2 Tage bis 1-mal alle 7 Tage. Die Gesamtansprechrate schien vergleichbar mit der für die volle Dosierung berichteten Ansprechrate. Eine Dosisreduzierung während der Behandlung verringerte den Schweregrad der AEs bei etwa 55% der Patienten.

In einer anderen retrospektiven Fallserie wurden 8 von 21 Patienten mit laBCC mit Vismodegib 150 mg von Montag bis Freitag behandelt, gefolgt von einer 2-tägigen Pause [17]. Die übrigen 13 Patienten wurden zunächst mit Vismodegib 150 mg täglich behandelt. Die Patienten in der Gruppe, die von Montag bis Freitag behandelt wurde, wiesen eine ähnliche Wirksamkeit auf, hatten aber ein milderes Nebenwirkungsprofil. In der Gruppe, die von Montag bis Freitag behandelt wurde, traten keine schwerwiegenden AEs auf, verglichen mit 38% in der Gruppe mit täglichem Dosierungsschema. Insgesamt traten bei 25%, 62,5% bzw. 12,5% der Patienten, die von Montag bis Freitag behandelt wurden, keine, leichte bzw. mittelschwere AEs auf. Im Gegensatz dazu traten in der Gruppe mit täglicher Einnahme bei 15%, 46% bzw. 0% keine, leichte bzw. mittelschwere AEs auf. Die anfängliche durchschnittliche Zeit bis zum Auftreten von AEs betrug in der Montag-bis-Freitag-Gruppe 7,7 Wochen, verglichen mit 6,4 Wochen in der täglichen Gruppe.

In einer retrospektiven Fallserie waren die klinischen Ergebnisse ähnlich bei Patienten, die mit einer Vismodegib-Dosierung jeden zweiten Tag (n = 8) behandelt wurden, aber leichte AEs führten zu einer längeren Behandlungsdauer als bei Patienten, die mit 150 mg täglich behandelt wurden [18]. Es wurden keine schweren AEs beschrieben, und 5 von 8 Patienten hatten überhaupt keine Nebenwirkungen.

In einer retrospektiven Fallserie von 20 Patienten, die mit Sonidegib behandelt wurden, erhielten 9 Patienten eine Dosisanpassung, um AEs zu reduzieren und ein Absetzen der Behandlung zu verhindern [19]. Die Patienten wurden nach 12–24 Wochen auf eine Dosierung jeden zweiten Tag umgestellt. Die Patienten, die eine andere Dosierung erhielten, zeigten ein vergleichbares klinisches Ansprechen mit milderen AEs (Grad 1–2) als die Patienten, die eine tägliche Dosierung erhielten. Ein CR trat bei 6 Patienten und ein PR bei 3 Patienten auf.

In der BOLT-Studie war bei 16,5% der Patienten mit laBCC oder mBCC, die mit 200 mg QD Sonidegib behandelt wurden, eine Dosisreduzierung aufgrund des Auftretens von AEs erforderlich [44]. Die ORR unterschied sich nicht signifikant zwischen Patienten mit oder ohne Dosisreduktion und Unterbrechung (50,0%, 95%-Konfidenzintervall (KI) 21,1–78,9% vs. 57,4%, 95%-KI 43,2–70,8%).

Da die mit einer HHI-Langzeitbehandlung verbundenen geringgradigen Toxizitäten zu einer Unterbrechung oder einem Abbruch der Behandlung führen können, sind das Management von AEs und die Verbesserung der Verträglichkeit wichtig, um die Patienten in der Behandlung zu halten. Das Management von AEs wurde von Lacouture et al. [14] gut zusammengefasst. On-off-Behandlungsschemata und Dosisreduktionsschemata (Tab 3) sind wirksame Methoden, um die Intensität der häufigen AEs zu verringern und die Patienten in der Behandlung zu halten, ohne dass die Wirksamkeit nachlässt.

Tab. 3.

Überblick über veröffentlichte alternative Dosierungsschemata von HHI, die eine verbesserte Verträglichkeit unter Beibehaltung der Wirksamkeit zeigten.

 Überblick über veröffentlichte alternative Dosierungsschemata von HHI, die eine verbesserte Verträglichkeit unter Beibehaltung der Wirksamkeit zeigten.
 Überblick über veröffentlichte alternative Dosierungsschemata von HHI, die eine verbesserte Verträglichkeit unter Beibehaltung der Wirksamkeit zeigten.

Re-Challenge nach Rückfall ohne andere gleichzeitige Behandlungen

In einer retrospektiven multizentrischen Beobachtungsstudie wurden 116 Patienten mit laBCC untersucht, die unter Vismodegib ein CR hatten und anschließend die Behandlung abbrachen [46]. Das mediane rezidivfreie Überleben (RFS) betrug 18,4 Monate (95%-KI 13,5–24,8 Monate). Die RFS-Rate nach 36 Monaten betrug 35,4% (95%-KI 22,5–47,9%) für die Gesamtpopulation und 40,0% (95%-KI 25,7–53,7%) für Patienten mit Gorlin-Goltz-Syndrom. Das mediane Gesamtüberleben (OS) wurde nicht erreicht, und die Rate nach 36 Monaten betrug 85% (95%-KI 74,6–96%). Risikofaktoren, die mit dem RFS assoziiert waren, waren laBCC an den Extremitäten und Rumpf (Hazard Ratio 2,77, 95%-KI 1,23–6,22). Insgesamt 50% der Patienten, die während der Nachbeobachtung einen Rückfall erlitten, wurden erneut mit Vismodegib behandelt, von denen 85% ein objektives Ansprechen, 37% ein CR und 48% ein PR erreichten.

Aufrechterhaltung der Remission

Nach Erreichen einer (vollständigen) Remission besteht das Ziel darin, diesen Zustand so lange wie möglich aufrechtzuerhalten. Erste Studien haben die Wirkung einer langfristigen niedrigdosierten HHI-Behandlung nach der Remission untersucht.

In einer retrospektiven monozentrischen Beobachtungsstudie wurden 42 Patienten mit aBCC, die nach einer Vismodegib-Behandlung ein CR hatten, in 2 Gruppen eingeteilt: 64% der Patienten erhielten eine 1-mal wöchentliche Erhaltungsdosis von 150 mg Vismodegib für 1 Jahr nach dem CR, während 36% der Patienten aufgrund schwerwiegenderer AEs keine Erhaltungsdosis erhielten [47]. Bei den Patienten, die die niedrigdosierte Vismodegib-Behandlung fortsetzten, trat während der 1-jährigen Nachbeobachtungszeit kein BCC-Rezidiv auf. Darüber hinaus wurden mit Ausnahme einer leichten Dysgeusie bei 48% der Patienten und leichter Muskelschmerzen bei 29,6% keine AEs gemeldet. Im Vergleich dazu trat bei 26,6% einer Patienten, die die Vismodegib-Behandlung abbrachen, während der Nachbeobachtungsphase von einem Jahr ein BCC-Rezidiv auf. Alle zuvor gemeldeten AEs waren verschwunden.

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-II-Studie wurden 41 Patienten mit BCNS beobachtet, die mit Vismodegib oder Placebo behandelt wurden [48]. Bei Patienten, die Vismodegib mindestens 15 Monate kontinuierlich einnahmen (n = 10), blieb die Wirkung gegen das BCC bis 18 Monate nach dem Absetzen des Medikaments erhalten (d.h. es kam nicht zu einer Rückkehr zur Ausgangstumorlast) (Abb 2).

Abb. 2.

Mittlere prozentuale Veränderung des Durchmessers aller für eine chirurgische Behandlung infrage kommenden BCC. Die durchgezogenen Linien stehen für die Zeit unter Vismodegib-Behandlung (on); die gestrichelten Linien stehen für die Zeit ohne Vismodegib-Behandlung (off). Modifiziert nach [48].

Abb. 2.

Mittlere prozentuale Veränderung des Durchmessers aller für eine chirurgische Behandlung infrage kommenden BCC. Die durchgezogenen Linien stehen für die Zeit unter Vismodegib-Behandlung (on); die gestrichelten Linien stehen für die Zeit ohne Vismodegib-Behandlung (off). Modifiziert nach [48].

Close modal

In einer retrospektiven Beobachtungsstudie hatten Patienten, die Vismodegib nach einem CR mehr als 2 Monate lang erhielten, ein längeres krankheitsfreies Überleben (DFS) als Patienten, die kürzer als 2 Monate behandelt wurden (medianes DFS 470 vs. 174 Tage, p = 0,008) [49]. Die Gesamtzahl der Behandlungstage korrelierte signifikant mit dem DFS (p < 0,0001).

In der derzeit laufenden SONIBEC-Studie (NCT04806646) werden Patienten mit laBCC, die nach der HHI-Therapie ein CR erreicht haben, mit Sonidegib in einem 14-tägigen On-off-Schema behandelt. Bei Toxizität des Grades 3 oder 2 (außer Alopezie), die länger als 28 Tage anhält, wird das Behandlungsschema auf 7 Tage on und 21 Tage off geändert. Der primäre Endpunkt ist die Aufrechterhaltung einer maßgeschneiderten Behandlung für 12 Monate nach dem CR.

Resistenzmechanismen von HHI

Wie zuvor gezeigt sind Vismodegib und Sonidegib wirksame Medikamente für die Behandlung von laBCC. Einige Patienten können jedoch gegen die Behandlung resistent sein, was als intrinsische Resistenz bezeichnet wird, oder sie können nach dem anfänglichen Ansprechen eine Resistenz gegen die Behandlung entwickeln, was als erworbene Resistenz bezeichnet wird [50]. Die genaue Anzahl erworbener Resistenzen während der Behandlung mit HHI ist aus den ausschlaggebenden Studien nicht bekannt, jedoch wurde das Auftreten von intrinsischer und erworbener Resistenz in einer Untergruppe von 148 Patienten der STEVIE-Studie untersucht [51]. In dieser Studie brachen 9 Patienten (6,1%) die Behandlung aufgrund einer intrinsischen Resistenz und 14 Patienten (9,5%) aufgrund einer erworbenen Resistenz ab.

Unabhängig von der Art der Resistenz weisen die meisten Patienten mit HHI-resistentem BCC Mutationen in SMO auf (Abb 1C) [52, 54]. Pricl et al. [52] untersuchten die Tumoren von 2 Vismodegib-resistenten Patienten, die an der STEVIE-Studie teilnahmen und intrinsische bzw. erworbene Mutationen aufwiesen. Der Patient mit intrinsischer Resistenz hatte eine SMO-G497W-Mutation, die bekanntermaßen den Eintritt des Medikaments in die Bindungsstelle behindert. Der Patient mit erworbener Resistenz wies eine SMO-D473Y-Mutation auf, die bekanntermaßen die Bindungsaffinität von Vismodegib direkt beeinträchtigt. Eine weitere Analyse der SMO-Mutationen, die in 50% der BCC vorkommen und gegen SMO-Inhibitoren resistent sind, ergab 2 unterschiedliche Resistenzmechanismen: Mutationen an der Bindungsstelle (beobachtet bei Patienten mit erworbener Resistenz) und Mutationen, die die SMO-Autoinhibition aufheben und eine konstitutive SMO-Aktivität hervorrufen (beobachtet bei Patienten mit intrinsischer und erworbener Resistenz) [55].

Tumoren mit Mutationen im kanonischen HH-Signalweg, typischerweise Mutationen in PTCH1 und SMO, sprechen häufig auf SMO-Antagonisten an [56]. Tumoren mit nichtkanonischer Aktivierung des HH-Signalwegs, unabhängig von SMO, sind jedoch weniger empfindlich gegenüber einer SMO-Hemmung.

Ein Ansatz für den Umgang mit HHI-Resistenz bei Patienten mit BCC ist der Wechsel des Wirkstoffs, nachdem eine intrinsische oder erworbene Resistenz festgestellt wurde, mit unterschiedlichem Erfolg [57, 59]. Kombinationstherapien, wie Itraconazol [60] oder der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)-Inhibitor Buparlisib [61], könnten hilfreich sein.

Immun-Checkpoint-Blockade mit PD-1-blockierenden Antikörpern

Wirksamkeit von PD-1-Inhibitoren bei BCC

Eine offene, multizentrische, 1-armige Phase-II-Studie lieferte Daten zur Effektivität des PD-1-Antikörpers Cemiplimab bei Patienten mit laBCC nach HHI-Therapie [24]. Gründe für den Abbruch der vorherigen HHI-Therapie waren das Fortschreiten der Krankheit (71%), Unverträglichkeit der vorherigen HHI-Therapie (38%) oder keine Besserung nach 9 Monaten HHI-Therapie (8%). Insgesamt 84 Patienten erhielten Cemiplimab 350 mg alle 3 Wochen über einen Zeitraum von bis zu 93 Wochen, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Die ORR lag bei 31% (95%-KI 21–42%), von denen 6% ein CR, 25% ein PR, 49% eine SD und 11% eine PD aufwiesen. Die Kaplan-Meier-Schätzung der DOR lag bei 85% der Responder nach 12 Monaten. Bei 48% der Patienten traten behandlungsbedingte AEs des Grades 3–4 auf, und bei 35% der Patienten traten schwerwiegende behandlungsbedingte AEs auf. Jüngste Langzeit-Nachbeobachtungsdaten von bis zu 40 Monaten ergaben ein mPFS von 16,5 Monaten (95%-KI 8,6–21,4 Monate) [62].

Es gab keinen klinisch bedeutsamen Zusammenhang zwischen dem objektivem Ansprechen und der Expression von PD-L1 (Programmed Cell Death 1 Ligand 1), der Tumormutationslast (TMB) oder der Expression des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC)-I [24]. Die MHC-I-Expression auf den Tumorzellen war gering oder fehlte bei einigen Patienten mit hoher TMB, die nicht ansprachen. Explorative korrelative Biomarkeranalysen haben die Verwendung von PD-L1 oder der TMB zur Vorhersage des Ansprechens auf (oder des klinischen Nutzens von) Cemiplimab bei laBCC nicht unterstützt. Diese Studie liefert den ersten prospektiven Beweis dafür, dass die MHC-I-Herunterregulation ein potenzieller Mechanismus der Immunumgehung während der Anti-PD-1-Therapie von Tumoren mit hohem TMB-Wert ist, was die niedrigere ORR und das geringere CR in dieser Studie im Vergleich zu ähnlichen Studien bei Melanomen und Plattenepithelkarzinomen (SCC) erklären könnte. Der optimale therapeutische Ansatz für künftige klinische Studien hängt davon ab, ob die verringerte MHC-I-Expression bei BCC reversibel ist, um einen therapeutischen Vorteil zu erzielen und Synergien mit der Immuntherapie zu erzielen.

In einer weiteren nichtrandomisierten, offenen Proof-of-Principle-Studie wurde die Wirksamkeit von Pembrolizumab (200 mg alle 3 Wochen) bei Patienten mit aBCC untersucht [63]. Die ORR lag bei 44% (95%-KI 14–79%) und die mediane DOR bei 68 Wochen (Spanne 31–82 Wochen). Die Autoren beobachteten keine signifikante Korrelation zwischen der PD-L1-Expression vor der Behandlung mit Pembrolizumab und der besten prozentualen Veränderung des BCC-Durchmessers.

Gründe für den Einsatz der Immun-Checkpoint-Blockade beim BCC

Seitdem sich die Immuntherapie beim kutanen Melanom als erfolgreich erwiesen hat, ist die Immunogenität von nichtmelanozytärem Hautkrebs, wie z.B. dem kutanen SCC (cSCC), zunehmend in den Fokus der Forschung gerückt. Pathogenetisch führen UV-induzierte DNA-Schäden in epidermalen Keratinozyten zu genetischen Veränderungen. Vor allem kutane Neoplasien weisen die höchste TMB aller Krebsarten auf (Abb 3A, B) [64]. Dementsprechend führt eine hohe TMB wahrscheinlich zu einer hohen Expression von Neoantigenen und damit zu einer hohen Immunogenität.

Abb. 3.

Schematische Darstellung der immunologischen Aspekte des BCC. (A) Die Mikroumgebung des Tumors ist durch eine verminderte Infiltration von CD4+ und CD8+ T-Zellen und eine erhöhte Präsenz von regulatorischen T-Zellen (Treg) gekennzeichnet. Dendritische Zellen (DC) unreifen Phänotyps sind in der Tumormikroumgebung von laBCC vorhanden. Eine erhöhte Expression von TH2-Zytokinen (IL-4, IL-5) und TGF-β sowie IL-10 unterstützt eine immunsuppressive Umgebung des Tumors. Neben einer hohen Mutationslast zeichnen sich Tumorzellen durch die Expression der inhibitorischen Moleküle PD-L1 und PD-L2 aus, die die T-Zell-Aktivität durch Bindung an PD-1 auf den T-Zellen unterdrücken können. (B) Funktionsverlustmutationen in PTCH1oder aktivierende Mutationen in SMOaktivieren den HH-Signalweg in laBCC-Zellen. (C) Eine verringerte Expression von TAP-1 und MHC-I führt zu einer verringerten Erkennung von Tumorzellen durch das Immunsystem.

Abb. 3.

Schematische Darstellung der immunologischen Aspekte des BCC. (A) Die Mikroumgebung des Tumors ist durch eine verminderte Infiltration von CD4+ und CD8+ T-Zellen und eine erhöhte Präsenz von regulatorischen T-Zellen (Treg) gekennzeichnet. Dendritische Zellen (DC) unreifen Phänotyps sind in der Tumormikroumgebung von laBCC vorhanden. Eine erhöhte Expression von TH2-Zytokinen (IL-4, IL-5) und TGF-β sowie IL-10 unterstützt eine immunsuppressive Umgebung des Tumors. Neben einer hohen Mutationslast zeichnen sich Tumorzellen durch die Expression der inhibitorischen Moleküle PD-L1 und PD-L2 aus, die die T-Zell-Aktivität durch Bindung an PD-1 auf den T-Zellen unterdrücken können. (B) Funktionsverlustmutationen in PTCH1oder aktivierende Mutationen in SMOaktivieren den HH-Signalweg in laBCC-Zellen. (C) Eine verringerte Expression von TAP-1 und MHC-I führt zu einer verringerten Erkennung von Tumorzellen durch das Immunsystem.

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Da die PD-L1-Expression bei anderen Krebsarten mit dem Ansprechen auf PD-1-Inhibitoren in Verbindung gebracht wird, wurde die Expression von PD-1 und PD-L1 auf BCC-Tumorzellen und intratumoralen Immunzellen in 2 verschiedenen Studien gemessen. In einer Studie wurde die Expression von PD-L1 auf 22% der untersuchten BCC-Proben und auf 82% der tumorinfiltrierenden Lymphozyten festgestellt [65]. In der anderen Studie wurde PD-L1 bei 50% der behandlungsnaiven BCC und bei 50% der tumorinfiltrierenden Lymphozyten dieser Patienten nachgewiesen [66]. Interessanterweise schien die Vorbehandlung mit HHI die Intensität der PD-L1-Färbung sowohl auf den Tumorzellen als auch auf den tumorinfiltrierenden Lymphozyten deutlich zu erhöhen.

Im Vergleich zu Melanomen und cSCC ist die Antigenpräsentation bei BCC jedoch reduziert, was zu einer schlechteren Immunogenität führt. Hierfür sind mehrere immunologische Aspekte des Tumors verantwortlich. Eine verringerte Expression des mit der Antigenverarbeitung assoziierten Transporters-1 (TAP-1) und von MHC-I, die für die Antigenpräsentation wichtig sind, führt zu einer verminderten Erkennung von Tumorzellen durch das Immunsystem (Abb 3C) [64, 67]. BCC zeigen eine inkonsistente Expression von humanem Leukozytenantigen (HLA)-ABC und ein Fehlen von HLA-DR [68]. Darüber hinaus verringert das Vorhandensein von unreifen dendritischen Zellen im Stroma von BCC die Sichtbarkeit des Tumors für das Immunsystem (Abb 3A) [69]. Eine verringerte Infiltration des Tumors durch CD4+ und CD8+ T-Zellen und das vermehrte Vorhandensein von regulatorischen T-Zellen sowie von TH2-Zytokinen (Interleukin (IL)-4, IL-5), transformierendem Wachstumsfaktor (TGF)-β und IL-10 führen ebenfalls zu einem immunsuppressiven Umfeld im Tumor (Abb 3A) [64, 68, 70, 71]. Die Behandlung mit HHI führt zu einer Hochregulierung von MHC-I auf BCC-Zellen und einer verstärkten Infiltration von CD4+ und CD8+ T-Zellen in den Tumor [72].

Blank et al. haben ein «Krebsimmunogramm» entwickelt, das die Wechselwirkungen zwischen Krebs und dem Immunsystem veranschaulicht, um die Wahl der Behandlung zu erleichtern [73]. Diese Wechselwirkung basiert auf einer Reihe weitgehend unabhängiger Parameter, die von Patient zu Patient stark variieren können. Das Immunogramm umfasst 7 Parameterklassen. Ob das Immunsystem den Tumor als fremd erkennt, hängt weitgehend von der Antigenpräsentation und der Mutationslast ab. Der allgemeine Immunstatus gibt Auskunft über die zahlenmäßige Zusammensetzung der Immunzellen, insbesondere der Lymphozyten. Die T-Zell-basierte Tumoreliminierung erfordert die Infiltration von tumorreaktiven T-Zellen in den Tumor. Dieser Prozess kann durch ein mangelhaftes T-Zell-Priming, eine mechanische Barriere durch tumorassoziierte Fibrose, eine unzureichende Vaskularisierung des Tumors oder durch das Fehlen von T-Zell-anlockenden Chemokinen gehemmt werden. Außerdem können Checkpoints, lösliche Mediatoren oder Stoffwechselfaktoren die Aktivität der T-Zellen behindern. Schließlich ist es auch notwendig, dass die Tumorzellen für eine T-Zell-Antwort empfänglich sind. Die interdisziplinäre Erkennung dieser Bedingungen auf der Grundlage des Krebsimmunogramms, sowohl während der Krebs-Immunsystem-Interaktion als auch nach der Immuntherapie, kann bei der therapeutischen Klassifizierung des einzelnen Patienten helfen.

Was folgt auf die Immuntherapie?

Re-Challenge mit HHI nach Immun-Checkpoint-Blockade

Was folgt auf die Immuntherapie, wenn sie nicht erfolgreich ist? Die Autoren berichten über einige bisher unveröffentlichte Fälle von Patienten aus ihrer klinischen Praxis, die erfolgreich von einer Immuntherapie zurück auf eine HHI-Behandlung umgestellt wurden. Ein Patient mit BCC, der für eine Operation nicht geeignet war, wurde zunächst mit Sonidegib (200 mg QD) behandelt. Da der Patient jedoch unter der Immuntherapie einen weiteren Rückfall erlitt, wurde die Behandlung wieder auf Sonidegib (200 mg QD) umgestellt, was über mehrere Monate einen klinischen Nutzen brachte.

Ein weiterer Patient mit Gorlin-Goltz-Syndrom und multiplen BCC erhielt Vismodegib mit einem On-off-Behandlungsschema als Ersttherapie. Dieser Patient wurde auf Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen umgestellt, da er nach Vismodegib eine Parkinson-Erkrankung entwickelte (Abb 4A). Nach anfänglicher SD unter der Immuntherapie kam es zu einem Fortschreiten der Erkrankung (Abb 4B). Daher wurde die Behandlung wieder auf HHI umgestellt. Unter der Behandlung mit Sonidegib 200 mg QD erlebte der Patient eine SD sowie eine PR als gemischtes Ansprechen (Abb 4C).

Abb. 4.

Anamnese eines Patienten mit Gorlin-Goltz-Syndrom und multiplen BCC (A) vor der Behandlung mit Pembrolizumab, (B) 7 Monate nach Pembrolizumab (bei Progression) und vor der Behandlung mit Sonidegib und (C) 5 Monate nach der Behandlung mit Sonidegib.

Abb. 4.

Anamnese eines Patienten mit Gorlin-Goltz-Syndrom und multiplen BCC (A) vor der Behandlung mit Pembrolizumab, (B) 7 Monate nach Pembrolizumab (bei Progression) und vor der Behandlung mit Sonidegib und (C) 5 Monate nach der Behandlung mit Sonidegib.

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Kombinationstherapien

Es gibt einige wenige Fallberichte über die Kombination von HHI und Itraconazol. Itraconazol ist ein systemisches Antimykotikum, das sich als potenter Antagonist des HH-Signalwegs erwiesen hat [74]. In einer explorativen Phase-II-Studie zeigte Itraconazol (200–400 mg pro Tag) bei einigen Patienten eine signifikante Verringerung der BCC-Größe. Itraconazol verringerte die Tumorgröße und förderte die Reepithelisierung von BCC-Tumoren bei 8 von 29 Vismodegib-naiven Patienten und verringerte die Tumorfläche um 24% (95%-KI 18,2–30,0%) [75]. Da die Bindungsstellen an SMO bei Itraconazol und Vismodegib an unterschiedlichen Stellen liegen, interferieren die beiden Medikamente nicht miteinander und führen zu einer stärkeren Unterdrückung des Signalwegs [76]. Dies eröffnet die Möglichkeit einer kombinierten Therapie, die das klinische Ergebnis verbessern könnte.

In einem Fallbericht wird ein älterer Mann beschrieben, dessen Krankheit sowohl unter Vismodegib als auch unter Pembrolizumab fortschritt [60]. Die Kombination von Sonidegib 200 mg täglich und Itraconazol gepulst 100 mg täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer 2-wöchigen Pause, führte zum Verschwinden der intrakraniellen Läsion; die intranasalen und Sinusläsionen waren weitgehend stabil bis leicht verbessert. Bei 2 weiteren Patienten wurde die Kombination aus Vismodegib und Itraconazol als Erstlinientherapie verabreicht, was während der 16-monatigen Nachbeobachtungszeit zu einer vollständigen Heilung der Patienten führte [77].

Ramelyte et al. [78] analysierten 2 Fälle von Patienten mit BCC, die Sonidegib in Kombination mit Itraconazol im Anschluss an Vismodegib und Pembrolizumab erhielten. Diese Patienten erreichten eine Krankheitskontrolle bei akzeptabler Verträglichkeit.

Laufende Studien und zukünftige Entwicklungen

Kombination von HHI und Immuntherapie

Durch die Behandlung mit HHI wird die Expression von MHC-Proteinen hochreguliert, was die Sichtbarkeit der Tumoren durch das Immunsystem erhöhen und eine immunologische Tumorantwort ermöglichen könnte [79].

Die oben erwähnte Studie von Chang et al. [63] verglich die Kombination von Pembrolizumab (200 mg alle 3 Wochen) und Vismodegib (150 mg täglich; n = 7) mit einer Pembrolizumab-Monotherapie (n = 9) bei Patienten mit aBCC, die zuvor auf Vismodegib progredient waren. Die ORR in der Pembrolizumab-Monotherapiegruppe betrug 44% (95%-KI 14–79%). Die Patienten in dieser Gruppe hatten eine mediane DOR von 68 Wochen (Spanne 31–82 Wochen). In der Gruppe, die mit Pembrolizumab und Vismodegib behandelt wurde, lag die ORR bei 29% (95%-KI 4–71%) und die Patienten hatten eine mediane DOR von 53 Wochen (Spanne 28–78 Wochen). Die Ansprechrate der Kombinationsgruppe war derjenigen der Monotherapiegruppe nicht überlegen. Allerdings wurden die beiden Gruppen nicht direkt miteinander verglichen und die Stichprobengröße war begrenzt.

Eine laufende Prüfarzt-initiierte Studie (NCT04679480) befasst sich mit der Frage, ob HHI- und PD-1-Inhibitoren bei laBCC synergistisch wirken und bessere Ergebnisse erzielen als eine Anti-PD-1-Monotherapie. In diese prospektive, offene, monozentrische Phase-II-Studie sollen 20 Patienten mit aBCC aufgenommen werden. Alle Patienten erhalten die Kombination aus Cemiplimab (350 mg alle 3 Wochen) und gepulstem Sonidegib (200 mg täglich für 2 Wochen, gefolgt von 2 Wochen Pause). Es wird erwartet, dass die gepulste HHI-Therapie ein besseres Sicherheitsprofil aufweist, wobei die Fähigkeit, die Sichtbarkeit der Tumoren für das Immunsystem zu erhöhen, erhalten bleibt. Angesichts der unterschiedlichen Wirkmechanismen der beiden Medikamentenklassen wird erwartet, dass die Kombination von HHI und Anti-PD-1 synergistisch ist.

Aktuelle Forschung

Derzeit laufen mehrere Studien zu neuen therapeutischen Ansätzen bei BCC. Während die HHI als SMO-Inhibitoren den Beginn der HH-Signaltransduktion blockieren, wirkt CX-4945 auf die terminalen HH-Signalkomponenten, indem es die Casein-Kinase 2 (CK2) hemmt (Abb 5A). Somit wäre CX-4945 eine mögliche Alternative bei Tumoren, die gegen SMO-Inhibitoren resistent sind. In einer laufenden Studie (NCT03897036) werden die empfohlene Phase-II-Dosis und der Zeitplan für die Verabreichung von CX-4945 bei Patienten mit laBCC oder mBCC ermittelt.

Abb. 5.

Schematische Darstellung der Wirkmechanismen neuartiger Medikamente für die Therapie des BCC. (A) Funktionsverlustmutationen in PTCH1oder aktivierende Mutationen in SMOaktivieren den HH-Signalweg in BCC-Zellen. CX-4945 wirkt auf die terminalen HH-Signalkomponenten, indem es die CK2 hemmt. Dadurch wird der Signaltransduktionsweg unterbrochen. (B) STP705 besteht aus 2 siRNA-Oligonukleotiden, die mit einem Histidin-Lysin (HK)-Polymer als Transportsystem verpackt sind. Die siRNA-Zwischenprodukte binden an einen RNA-induzierten Silencing-Komplex (RISC) und bauen dann selektiv die komplementäre einzelsträngige Ziel-RNA ab. Da die siRNA von STP705 auf die mRNA von TGF-β1 bzw. COX-2 abzielt, wird die Expression von TGF-β1 und COX-2 herunterreguliert, was zu einer Hemmung des Tumorwachstums führt. (C) ASN-002 fungiert als rekombinanter Adenovirus-Vektor, der das menschliche IFN-γ-Gen in BCC-Zellen einschleust. Die IFN-γ-Sekretion führt zu einer lokalen IFN-γ-Konzentration im Tumor. (D) der Checkpoint-Inhibitor Nivolumab blockiert die Bindung von PD-1 auf T-Zellen an seine Liganden PD-L1 und PD-L2 auf den Tumorzellen. Relatlimab ist ein Antikörper, der gegen das hemmende Molekül LAG-3 gerichtet ist. Ipilimumab blockiert die Bindung von CTLA-4 an die B7-Moleküle als Antagonist von CD28 auf antigenpräsentierenden Zellen (APC). Diese Checkpoint-Inhibitoren können die T-Zellen von den immunsuppressiven Mechanismen der Tumormikroumgebung befreien. (E) Daromun (L19IL2/L19TNF) besteht aus rekombinanten IL-2 und TNF-α-Zytokinen, die an ein menschliches variables Einzelkettenfragment fusioniert sind, das gegen die Extra-Domäne B (ED-B) von Fibronektin (L19) gerichtet ist. Nach Bindung der L19-Anteile an das Fibronektin auf Tumorzellen können die Zytokine eine Immunantwort gegen ED-B-Fibronektin exprimierende Tumorzellen auslösen.

Abb. 5.

Schematische Darstellung der Wirkmechanismen neuartiger Medikamente für die Therapie des BCC. (A) Funktionsverlustmutationen in PTCH1oder aktivierende Mutationen in SMOaktivieren den HH-Signalweg in BCC-Zellen. CX-4945 wirkt auf die terminalen HH-Signalkomponenten, indem es die CK2 hemmt. Dadurch wird der Signaltransduktionsweg unterbrochen. (B) STP705 besteht aus 2 siRNA-Oligonukleotiden, die mit einem Histidin-Lysin (HK)-Polymer als Transportsystem verpackt sind. Die siRNA-Zwischenprodukte binden an einen RNA-induzierten Silencing-Komplex (RISC) und bauen dann selektiv die komplementäre einzelsträngige Ziel-RNA ab. Da die siRNA von STP705 auf die mRNA von TGF-β1 bzw. COX-2 abzielt, wird die Expression von TGF-β1 und COX-2 herunterreguliert, was zu einer Hemmung des Tumorwachstums führt. (C) ASN-002 fungiert als rekombinanter Adenovirus-Vektor, der das menschliche IFN-γ-Gen in BCC-Zellen einschleust. Die IFN-γ-Sekretion führt zu einer lokalen IFN-γ-Konzentration im Tumor. (D) der Checkpoint-Inhibitor Nivolumab blockiert die Bindung von PD-1 auf T-Zellen an seine Liganden PD-L1 und PD-L2 auf den Tumorzellen. Relatlimab ist ein Antikörper, der gegen das hemmende Molekül LAG-3 gerichtet ist. Ipilimumab blockiert die Bindung von CTLA-4 an die B7-Moleküle als Antagonist von CD28 auf antigenpräsentierenden Zellen (APC). Diese Checkpoint-Inhibitoren können die T-Zellen von den immunsuppressiven Mechanismen der Tumormikroumgebung befreien. (E) Daromun (L19IL2/L19TNF) besteht aus rekombinanten IL-2 und TNF-α-Zytokinen, die an ein menschliches variables Einzelkettenfragment fusioniert sind, das gegen die Extra-Domäne B (ED-B) von Fibronektin (L19) gerichtet ist. Nach Bindung der L19-Anteile an das Fibronektin auf Tumorzellen können die Zytokine eine Immunantwort gegen ED-B-Fibronektin exprimierende Tumorzellen auslösen.

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STP705 ist ein neuartiges Arzneimittel, das aus 2 siRNA-Oligonukleotiden (siRNA = kleine interferierende RNA) besteht, die auf die Expression der TGF-β1- bzw. Cyclooxygenase (COX)-2-mRNA abzielen (Abb 5B). Die siRNA-Kombination wird mit einem Histidin-Lysin (HK)-Polymer als Trägersystem verpackt. Es wird erwartet, dass STP705 die Expression von TGF-β1 und COX-2 herunterreguliert, was zu einer Hemmung des Tumorwachstums führt und einen alternativen, nichtinvasiven Ansatz für die Behandlung von BCC darstellt. Die Wirksamkeit und Sicherheit von STP705 wird in einer offenen Dosis-Eskalationsstudie (NCT04669808) bei erwachsenen Patienten mit BCC-Läsionen am Rumpf oder an den Extremitäten (nicht periorbital/anogenital/im Gesicht/an der Kopfhaut) untersucht, die für eine Exzision geeignet sind.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von intraläsionalem ASN-002 in Kombination mit Vismodegib wird in einer weiteren Studie (NCT04416516) untersucht. Es funktioniert wie ein rekombinanter Adenovirus-Vektor; in diesem Fall wird das menschliche Interferon (IFN)-γ-Gen in BCC-Tumoren (nodulär und oberflächlich) eingebracht (Abb 5C). Infolgedessen transkribieren und übersetzen diese Zellen die IFN-γ-DNA, was zu einer lokalen IFN-γ-Konzentration im Tumor führt.

In einer Phase-II-Studie (NCT03521830) wird die Wirksamkeit von Nivolumab allein oder in Kombination mit Relatlimab (Antikörper gegen LAG-3 (Lymphozyten-Aktivierungs-Gen 3)) oder Ipilimumab (Antikörper gegen CTLA-4 (cytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4)) bei der Behandlung von Patienten mit inoperablem laBCC oder mBCC untersucht (Abb 5D).

Die DUNCAN-Studie (NCT04362722) untersucht die Wirksamkeit von intratumoral verabreichtem Daromun (L19IL2/L19TNF) bei Patienten mit lokalisierten, injizierbaren Hochrisikoläsionen von BCC oder cSCC. L19IL2 und L19TNF sind rekombinante IL-2- bzw. Tumornekrosefaktor (TNF)-α-Zytokine, die an ein menschliches variables Einzelkettenfragment fusioniert sind, das gegen die Extra-Domäne B (ED-B) von Fibronektin (L19; Abb 5E) gerichtet ist. Nach intratumoraler Injektion binden die L19-Anteile der einzelnen Immunzytokine an die ED-B-Domäne des Fibronektins auf den Tumorzellen. Die Zytokine können dann eine Immunantwort gegen ED-B-Fibronektin exprimierende Tumorzellen auslösen.

Schlussfolgerungen

Die derzeitige Standardbehandlung von laBCC, die weder einer Operation noch einer Strahlentherapie zugänglich sind, ist die Behandlung mit HHI, die gute Ansprechraten und DOR aufweisen. Allerdings können Toxizitäten im Verlauf der Langzeitbehandlung zu einer verminderten Lebensqualität und folglich zu einer Unterbrechung oder sogar zum Abbruch der Therapie führen. Damit die Patienten die wirksame HHI-Therapie beibehalten können, werden in der Klinik verschiedene Strategien zur Verringerung der Toxizität bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung der Wirksamkeit erforscht, z.B. Dosisreduzierung und On-off-Behandlungsschemata. Nach einer Therapiepause und einem Rezidiv kann eine erneute Behandlung mit HHI durchgeführt werden.

Einige Patienten zeigen jedoch eine primäre oder erworbene Resistenz gegen die HHI-Behandlung. In diesen Fällen können PD-1-Inhibitoren als Zweitlinientherapie eingesetzt werden. Sie zeigen jedoch niedrigere Ansprechraten als HHI und können auch mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden sein. Die niedrigen Ansprechraten auf PD-1-Inhibitoren sind möglicherweise auf die geringe Immunogenität von BCC zurückzuführen. Eine wichtige Frage bleibt daher: Was folgt auf die Immuntherapie? Die Kombination von HHI und Itraconazol oder PD-1-Inhibitoren wird daher derzeit untersucht. Darüber hinaus werden in ersten Studien neue Substanzklassen, darunter Relatlimab, und intraläsionale Ansätze untersucht. Unser Verständnis der molekularen und immunologischen Mechanismen entwickelt sich ständig weiter, und wir können in naher Zukunft spannende Innovationen bei der Behandlung von laBCC erwarten.

Beiträge der Autoren: Konzeptualisierung, M.V.H. und C.B.; Methodik, M.V.H. und C.B.; Validierung, alle Autoren; formale Analyse, M.V.H.; Untersuchung, M.V.H., C.G., J.C.H., U.L. und M.A.; Ressourcen, M.V.H. und C.B.; Datenpflege, M.V.H.; Schreiben – Erstellung des ursprünglichen Entwurfs, M.V.H.; Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung, alle Autoren; Visualisierung, M.V.H.; Supervision, C.B., U.L. und R.G.; Projektverwaltung, M.V.H.; Beschaffung von Finanzmitteln, M.V.H. Alle Autoren haben die veröffentlichte Fassung des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Finanzierung: Die Bearbeitungsgebühr für den Artikel wurde von Sun Pharma Pharmaceuticals finanziert.

Danksagungen: Die Autoren danken Antje Tunger (medizinwelten-services GmbH, Stuttgart, Deutschland) für die Unterstützung beim medizinischen Schreiben und David Tracey (Wolfratshausen, Deutschland) für die sprachliche und redaktionelle Unterstützung. Die Abbildungen wurden von Gesine Oberst (Stuttgart, Deutschland) erstellt.

Interessenkonflikte: M.V.H. gibt an, Honorare von MSD, BMS, Roche, Novartis, SUN, Sanofi, Almirall, Biofrontera und Galderma erhalten zu haben. C.G. gibt an, Honorare von Almirall, Beiersdorf, BMS, Immunocore, Janssen, MSD, Novartis, Pierre-Fabre, Sanofi, SUN und Sysmex, erhalten zu haben; ferner Forschungsunterstützung von Novartis und Sanofi und Anteile an Dermagnostix und Dermagnostix R&D. C.B. gibt an, Honorare von Almirall, BMS, Immunocore, Leo Pharma, MSD, Novartis, Pierre Fabre und Sanofi erhalten zu haben. J.C.H. gibt an, Honorare von Amgen, BMS, GSK, Immunocore, MSD, Novartis, Onkowissen, Pierre Fabre, Sanofi und SUN erhalten zu haben; ferner Forschungsunterstüztung von BMS, Sanofi und SUN. U.L. gibt an, Honorare von MSD, BMS, Roche, Novartis, SUN, Sanofi, Almirall erhalten zu haben. Alle anderen Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte bestehen. R.G. erklärt, dass er von Pfizer, Johnson & Johnson, Novartis, SUN, Amgen, Sanofi, Merck Serono und Kyowa Kirin für seine Forschung unterstützt wurde. Honorare für Vorträge: Roche Pharma, BMS, Novartis, MSD, Almirall-Hermal, Amgen, Merck Serono, SUN, Pierre Fabre und Sanofi. Honorare für Beratung: Roche Pharma, BMS, Novartis, MSD, Almirall-Hermal, Amgen, Pierre Fabre, Merck Serono, 4SC, SUN, Sanofi, Delcath und Immunocore. Reiseunterstützung: Pierre Fabre, SUN.

Heppt MV, Gebhardt C, Hassel JC, et al.: Long-term management of advanced basal cell carcinoma: current challenges and future perspectives. Cancers 2022;14:4547 (DOI: 10.3390/cancers14194547). Copyright: © 2022 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. This article is an open access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license (https://creativecommons.org/licenses/by/ 4.0/).

1.
Epstein
,
E.H
.
Basal cell carcinomas: attack of the hedgehog
.
Nat. Rev. Cancer
.
2008
,
8
,
743
754
.
2.
Cameron
,
M.C.
;
Lee
,
E.
;
Hibler
,
B.P.
;
Barker
,
C.A.
;
Mori
,
S.
;
Cordova
,
M.
;
Nehal
,
K.S.
;
Rossi
,
A.M.
.
Basal cell carcinoma: Epidemiology; pathophysiology; clinical and histological subtypes; and disease associations
.
J. Am. Acad. Dermatol
.
2019
,
80
,
303
317
.
3.
Kim
,
J.Y.S.
;
Kozlow
,
J.H.
;
Mittal
,
B.
;
Moyer
,
J.
;
Olencki
,
T.
;
Rodgers
,
P.
.
Guidelines of care for the management of basal cell carcinoma
.
J. Am. Acad. Dermatol
.
2018
,
78
,
540
559
.
4.
Peris
,
K.
;
Fargnoli
,
M.C.
;
Garbe
,
C.
;
Kaufmann
,
R.
;
Bastholt
,
L.
;
Seguin
,
N.B.
;
Bataille
,
V.
;
Marmol
,
V.D.
;
Dummer
,
R.
;
Harwood
,
C.A.
;
.
Diagnosis and treatment of basal cell carcinoma: European consensus-based interdisciplinary guidelines
.
Eur. J. Cancer
.
2019
,
118
,
10
34
.
5.
Lear
,
J.T.
;
Corner
,
C.
;
Dziewulski
,
P.
;
Fife
,
K.
;
Ross
,
G.L.
;
Varma
,
S.
;
Harwood
,
C.A.
.
Challenges and new horizons in the management of advanced basal cell carcinoma: A UK perspective
.
Br. J. Cancer
.
2014
,
111
,
1476
1481
.
6.
Hahn
,
H.
;
Wicking
,
C.
;
Zaphiropoulous
,
P.G.
;
Gailani
,
M.R.
;
Shanley
,
S.
;
Chidambaram
,
A.
;
Vorechovsky
,
I.
;
Holmberg
,
E.
;
Unden
,
A.B.
;
Gillies
,
S.
;
.
Mutations of the human homolog of Drosophila patched in the nevoid basal cell carcinoma syndrome
.
Cell
.
1996
,
85
,
841
851
.
7.
Johnson
,
R.L.
;
Rothman
,
A.L.
;
Xie
,
J.
;
Goodrich
,
L.V.
;
Bare
,
J.W.
;
Bonifas
,
J.M.
;
Quinn
,
A.G.
;
Myers
,
R.M.
;
Cox
,
D.R.
;
Epstein
,
E.H.
, Jr.
;
.
Human homolog of patched, a candidate gene for the basal cell nevus syndrome
.
Science
.
1996
,
272
,
1668
1671
.
8.
Reifenberger
,
J.
;
Wolter
,
M.
;
Knobbe
,
C.B.
;
Köhler
,
B.
;
Schönicke
,
A.
;
Scharwächter
,
C.
;
Kumar
,
K.
;
Blaschke
,
B.
;
Ruzicka
,
T.
;
Reifenberger
,
G.
.
Somatic mutations in the PTCH, SMOH, SUFUH and TP53 genes in sporadic basal cell carcinomas
.
Br. J. Dermatol
.
2005
,
152
,
43
51
.
9.
Xie
,
J.
;
Murone
,
M.
;
Luoh
,
S.M.
;
Ryan
,
A.
;
Gu
,
Q.
;
Zhang
,
C.
;
Bonifas
,
J.M.
;
Lam
,
C.W.
;
Hynes
,
M.
;
Goddard
,
A.
;
.
Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma
.
Nature
.
1998
,
391
,
90
92
.
10.
Low
,
J.A.
;
de Sauvage
,
F.J.
.
Clinical experience with Hedgehog pathway inhibitors
.
J. Clin. Oncol
.
2010
,
28
,
5321
5326
.
11.
Pan
,
S.
;
Wu
,
X.
;
Jiang
,
J.
;
Gao
,
W.
;
Wan
,
Y.
;
Cheng
,
D.
;
Han
,
D.
;
Liu
,
J.
;
Englund
,
N.P.
;
Wang
,
Y.
;
.
Discovery of NVP-LDE225, a Potent and Selective Smoothened Antagonist
.
ACS Med. Chem. Lett
.
2010
,
1
,
130
134
.
12.
European Medicines Agency
.
European Public Assessment Report: Erivedge
.
November 2016
. Available online: https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/erivedge-epar-summary-public_en.pdf (accessed on 9 February 2022).
13.
European Medicines Agency
.
European Public Assessment Report: Odomzo. September 2015
. Available online: https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/odomzo-epar-summary-public_en.pdf (accessed on 9 February 2022).
14.
Lacouture
,
M.E.
;
Dréno
,
B.
;
Ascierto
,
P.A.
;
Dummer
,
R.
;
Basset-Seguin
,
N.
;
Fife
,
K.
;
Ernst
,
S.
;
Licitra
,
L.
;
Neves
,
R.I.
;
Peris
,
K.
;
.
Characterization and Management of Hedgehog Pathway Inhibitor-Related Adverse Events in Patients with Advanced Basal Cell Carcinoma
.
Oncologist
.
2016
,
21
,
1218
1229
.
15.
Dummer
,
R.
;
Ascierto
,
P.A.
;
Basset-Seguin
,
N.
;
Dréno
,
B.
;
Garbe
,
C.
;
Gutzmer
,
R.
;
Hauschild
,
A.
;
Krattinger
,
R.
;
Lear
,
J.T.
;
Malvehy
,
J.
;
.
Sonidegib and vismodegib in the treatment of patients with locally advanced basal cell carcinoma: A joint expert opinion
.
J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol
.
2020
,
34
,
1944
1956
.
16.
Woltsche
,
N.
;
Pichler
,
N.
;
Wolf
,
I.
;
Di Meo
,
N.
;
Zalaudek
,
I.
.
Managing adverse effects by dose reduction during routine treatment of locally advanced basal cell carcinoma with the hedgehog inhibitor vismodegib: A single centre experience
.
J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol
.
2019
,
33
,
e144
e145
.
17.
Wong
,
C.
;
Poblete-Lopez
,
C.
;
Vidimos
,
A.
.
Comparison of daily dosing versus Monday through Friday dosing of vismodegib for locally advanced basal cell carcinoma and basal cell nevus syndrome: A retrospective case series
.
J. Am. Acad. Dermatol
.
2020
,
82
,
1539
1542
.
18.
Villani
,
A.
;
Costa
,
C.
;
Fabbrocini
,
G.
;
Cappello
,
M.
;
Scalvenzi
,
M.
.
Reply to: Comparison of daily dosing vs. Monday through Friday dosing of vismodegib for locally advanced basal cell carcinoma (laBCC) and basal cell nevus syndrome: A retrospective case series
.
J. Am. Acad. Dermatol
.
2020
,
83
,
e201
e202
.
19.
Villani
,
A.
;
Costa
,
C.
;
Fabbrocini
,
G.
;
Ruggiero
,
A.
;
Scalvenzi
,
M.
.
Dose reduction during routine treatment of locally advanced basal cell carcinoma with the hedgehog inhibitor sonidegib to manage adverse effects: A retrospective case series
.
J. Am. Acad. Dermatol
.
2021
,
84
,
e211
e212
.
20.
Dréno
,
B.
;
Kunstfeld
,
R.
;
Hauschild
,
A.
;
Fosko
,
S.
;
Zloty
,
D.
;
Labeille
,
B.
;
Grob
,
J.-J.
;
Puig
,
S.
;
Gilberg
,
F.
;
Bergström
,
D.
;
.
Two intermittent vismodegib dosing regimens in patients with multiple basal-cell carcinomas (MIKIE): A randomised, regimencontrolled, double-blind, phase 2 trial
.
Lancet Oncol
.
2017
,
18
,
404
412
.
21.
Scalvenzi
,
M.
;
Costa
,
C.
;
Cappello
,
M.
;
Villani
,
A.
.
Reply toWoltsche N. et al. Managing adverse effects by dose reduction during routine treatment of locally advanced basal cell carcinoma with the hedgehog inhibitor vismodegib: A single-centre experience
.
J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol
.
2019
,
33
,
e145
e147
.
22.
Tronconi
,
M.C.
;
Solferino
,
A.
;
Giordano
,
L.
;
Borroni
,
R.
;
Mancini
,
L.
;
Santoro
,
A.
.
Tailored Toxicity-Driven Administration of Vismodegib in Patients with Multiple or Locally Advanced Basal Cell Carcinoma: A Pilot Analysis
.
Front. Oncol
.
2020
,
10
,
563404
.
23.
Villani
,
A.
;
Costa
,
C.
;
Fabbrocini
,
G.
;
Scalvenzi
,
M.
.
Drug holiday regimen for vismodegib treatment in patients with multiple primary basal cell carcinomas
.
Dermatol. Ther
.
2020
,
33
,
e13707
.
24.
Stratigos
,
A.J.
;
Sekulic
,
A.
;
Peris
,
K.
;
Bechter
,
O.
;
Prey
,
S.
;
Kaatz
,
M.
;
Lewis
,
K.D.
;
Basset-Seguin
,
N.
;
Chang
,
A.L.S.
;
Dalle
,
S.
;
.
Cemiplimab in locally advanced basal cell carcinoma after hedgehog inhibitor therapy: An open-label, multi-centre, single-arm, phase 2 trial
.
Lancet Oncol
.
2021
,
22
,
848
857
.
25.
Lear
,
J.T.
;
Migden
,
M.R.
;
Lewis
,
K.D.
;
Chang
,
A.L.S.
;
Guminski
,
A.
;
Gutzmer
,
R.
;
Dirix
,
L.
;
Combemale
,
P.
;
Stratigos
,
A.
;
Plummer
,
R.
;
.
Long-term efficacy and safety of sonidegib in patients with locally advanced and metastatic basal cell carcinoma: 30-month analysis of the randomized phase 2 BOLT study
.
J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol
.
2018
,
32
,
372
381
.
26.
Sekulic
,
A.
;
Migden
,
M.R.
;
Lewis
,
K.
;
Hainsworth
,
J.D.
;
Solomon
,
J.A.
;
Yoo
,
S.
;
Arron
,
S.T.
;
Friedlander
,
P.A.
;
Marmur
,
E.
;
Rudin
,
C.M.
;
.
Pivotal ERIVANCE basal cell carcinoma (BCC) study: 12-month update of efficacy and safety of vismodegib in advanced BCC
.
J. Am. Acad. Dermatol
.
2015
,
72
,
1021
1026.e8
.
27.
Gutzmer
,
R.
;
Robert
,
C.
;
Loquai
,
C.
;
Schadendorf
,
D.
;
Squittieri
,
N.
;
Arntz
,
R.
;
Martelli
,
S.
;
Dummer
,
R.
.
Assessment of various efficacy outcomes using ERIVANCE-like criteria in patients with locally advanced basal cell carcinoma receiving sonidegib: Results from a preplanned sensitivity analysis
.
BMC Cancer
.
2021
,
21
,
1244
.
28.
Dummer
,
R.
;
Guminksi
,
A.
;
Gutzmer
,
R.
;
Lear
,
J.T.
;
Lewis
,
K.D.
;
Chang
,
A.L.S.
;
Combemale
,
P.
;
Dirix
,
L.
;
Kaatz
,
M.
;
Kudchadkar
,
R.
;
.
Long-term efficacy and safety of sonidegib in patients with advanced basal cell carcinoma: 42-month analysis of the phase II randomized, double-blind BOLT study
.
Br. J. Dermatol
.
2020
,
182
,
1369
1378
.
29.
Gutzmer
,
R.
;
Schulze
,
H.J.
;
Hauschild
,
A.
;
Leiter
,
U.
;
Meier
,
F.
;
Haferkamp
,
S.
;
Ulrich
,
C.
;
Wahl
,
R.U.
;
Berking
,
C.
;
Herbst
,
R.
;
.
Effectiveness, safety and utilization of vismodegib in locally advanced basal cell carcinoma under real-world conditions in Germany—The non-interventional study NIELS
.
J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol
.
2021
,
35
,
1678
1685
.
30.
Herms
,
F.
;
Baroudjian
,
B.
;
Delyon
,
J.
;
Laly
,
P.
;
Tetu
,
P.
;
Lebbe
,
C.
;
Basset-Seguin
,
N.
.
Sonidegib in the Treatment of Locally Advanced Basal Cell Carcinoma: A retrospective single-center study in France
. In
Proceedings of the Virtual European Academy of Dermatology and Venereology Congress
,
Virtual
, 29 September–2 October 2021.
31.
Leow
,
L.J.
;
Teh
,
N.
.
Clinical clearance of complex basal cell carcinoma in patients receiving sonidegib: A case series
.
Dermatol. Ther
.
2022
,
35
,
e15217
.
32.
Villani
,
A.
;
Fabbrocini
,
G.
;
Scalvenzi
,
M.
.
Sonidegib treatment in patients with locally advanced basal cell carcinoma
.
Dermatol. Ther
.
2022
,
35
,
e15348
.
33.
Sekulic
,
A.
;
Migden
,
M.R.
;
Oro
,
A.E.
;
Dirix
,
L.
;
Lewis
,
K.D.
;
Hainsworth
,
J.D.
;
Solomon
,
J.A.
;
Yoo
,
S.
;
Arron
,
S.T.
;
Friedlander
,
P.A.
;
.
Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal-cell carcinoma
.
N. Engl. J. Med
.
2012
,
366
,
2171
2179
.
34.
Gutzmer
,
R.
;
Loquai
,
C.
;
Robert
,
C.
;
Dréno
,
B.
;
Guminski
,
A.
;
Lewis
,
K.
;
Arntz
,
R.
;
Martelli
,
S.
;
Squittieri
,
N.
;
Kheterpal
,
M.
.
Key Clinical Adverse Events in Patients with Advanced Basal Cell Carcinoma Treated with Sonidegib or Vismodegib: A Post Hoc Analysis
.
Dermatol. Ther
.
2021
,
11
,
1839
1849
.
35.
Calzavara Pinton
,
P.
;
Licitra
,
L.
;
Peris
,
K.
;
Santoro
,
A.
;
Ascierto
,
P.A.
.
Vismodegib in the treatment of basal cell carcinoma: Indications for clinical practice
.
Future Oncol
.
2015
,
11
,
1429
1435
.
36.
Carpenter
,
R.L.
;
Ray
,
H.
.
Safety and Tolerability of Sonic Hedgehog Pathway Inhibitors in Cancer
.
Drug Saf
.
2019
,
42
,
263
279
.
37.
EMA
.
Summary of Product Characteristics, Odomzo 200 mg Hard Capsules
. Available online: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/odomzo-epar-product-information_en.pdf (accessed on 7 February 2022).
38.
EMA
.
Summary of Product Characteristics, Erivedge 150 mg Hard Capsules
. Available online: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/erivedge-epar-product-information_en.pdf (accessed on 7 February 2022).
39.
Odomzo®US Prescribing Information 2019. Available online: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/205266s006lbl.pdf (accessed on 6 July 2022).
40.
Sharma
,
M.R.
;
Karrison
,
T.G.
;
Kell
,
B.
;
Wu
,
K.
;
Turcich
,
M.
;
Geary
,
D.
;
Kang
,
S.P.
;
Takebe
,
N.
;
Graham
,
R.A.
;
Maitland
,
M.L.
;
.
Evaluation of food effect on pharmacokinetics of vismodegib in advanced solid tumor patients
.
Clin. Cancer Res
.
2013
,
19
,
3059
3067
.
41.
Migden
,
M.R.
;
Guminski
,
A.
;
Gutzmer
,
R.
;
Dirix
,
L.
;
Lewis
,
K.D.
;
Combemale
,
P.
;
Herd
,
R.M.
;
Kudchadkar
,
R.
;
Trefzer
,
U.
;
Gogov
,
S.
;
.
Treatment with two different doses of sonidegib in patients with locally advanced or metastatic basal cell carcinoma (BOLT): A multicentre, randomised, double-blind phase 2 trial
.
Lancet Oncol
.
2015
,
16
,
716
728
.
42.
Basset-Seguin
,
N.
;
Hauschild
,
A.
;
Grob
,
J.-J.
;
Kunstfeld
,
R.
;
Dréno
,
B.
;
Mortier
,
L.
;
Ascierto
,
P.A.
;
Licitra
,
L.
;
Dutriaux
,
C.
;
Thomas
,
L.
;
.
Vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma (STEVIE): A pre-planned interim analysis of an international, open-label trial
.
Lancet Oncol
.
2015
,
16
,
729
736
.
43.
Sekulic
,
A.
;
Migden
,
M.R.
;
Basset-Seguin
,
N.
;
Garbe
,
C.
;
Gesierich
,
A.
;
Lao
,
C.D.
;
Miller
,
C.
;
Mortier
,
L.
;
Murrell
,
D.F.
;
Hamid
,
O.
;
.
Long-term safety and efficacy of vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma: Final update of the pivotal ERIVANCE BCC study
.
BMC Cancer
.
2017
,
17
,
332
.
44.
Lewis
,
K.
;
Dummer
,
R.
;
Farberg
,
A.S.
;
Guminski
,
A.
;
Squittieri
,
N.
;
Migden
,
M.
.
Effects of Sonidegib Following Dose Reduction and Treatment Interruption in Patients with Advanced Basal Cell Carcinoma During 42-Month BOLT Trial
.
Dermatol. Ther
.
2021
,
11
,
2225
2234
.
45.
Daly
,
J.
;
Willis
,
K.
;
Small
,
R.
;
Green
,
J.
;
Welch
,
N.
;
Kealy
,
M.
;
Hughes
,
E.
.
A hierarchy of evidence for assessing qualitative health research
.
J. Clin. Epidemiol
.
2007
,
60
,
43
49
.
46.
Herms
,
F.
;
Lambert
,
J.
;
Grob
,
J.J.
;
Haudebourg
,
L.
;
Bagot
,
M.
;
Dalac
,
S.
;
Dutriaux
,
C.
;
Guillot
,
B.
;
Jeudy
,
G.
;
Mateus
,
C.
;
.
Follow-Up of Patients with Complete Remission of Locally Advanced Basal Cell Carcinoma After Vismodegib Discontinuation: A Multicenter French Study of 116 Patients
.
J. Clin. Oncol
.
2019
,
37
,
3275
3282
.
47.
Scalvenzi
,
M.
;
Cappello
,
M.
;
Costa
,
C.
;
Fabbrocini
,
G.
;
Luciano
,
M.
;
Villani
,
A.
.
Low-Dose Vismodegib as Maintenance Therapy After Locally Advanced Basal Cell Carcinoma Complete Remission: High Efficacy with Minimal Toxicity
.
Dermatol. Ther
.
2020
,
10
,
465
468
.
48.
Tang
,
J.Y.
;
Ally
,
M.S.
;
Chanana
,
A.M.
;
Mackay-Wiggan
,
J.M.
;
Aszterbaum
,
M.
;
Lindgren
,
J.A.
;
Ulerio
,
G.
;
Rezaee
,
M.R.
;
Gildengorin
,
G.
;
Marji
,
J.
;
.
Inhibition of the hedgehog pathway in patients with basal-cell nevus syndrome: Final results from the multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial
.
Lancet Oncol
.
2016
,
17
,
1720
1731
.
49.
Alfieri
,
S.
;
Marceglia
,
S.
;
Filippini
,
D.M.
;
Bergamini
,
C.
;
Resteghini
,
C.
;
Cavalieri
,
S.
;
Peris
,
K.
;
Sollena
,
P.
;
Piccerillo
,
A.
;
Gualdi
,
G.
;
.
1065P A retrospective multicenter Italian analysis of the effect of longer vismodegib intake in 68 basal cell carcinoma patients who achieved clinical complete remission
.
Ann. Oncol
.
2021
,
32
,
S886
.
50.
Doan
,
H.Q.
;
Chen
,
L.
;
Nawas
,
Z.
;
Lee
,
H.H.
;
Silapunt
,
S.
;
Migden
,
M.
.
Switching Hedgehog inhibitors and other strategies to address resistance when treating advanced basal cell carcinoma
.
Oncotarget
.
2021
,
12
,
2089
2100
.
51.
Yurchenko
,
A.A.
;
Pop
,
O.T.
;
Ighilahriz
,
M.
;
Padioleau
,
I.
;
Rajabi
,
F.
;
Sharpe
,
H.J.
;
Poulalhon
,
N.
;
Dreno
,
B.
;
Khammari
,
A.
;
Delord
,
M.
;
.
Frequency and Genomic Aspects of Intrinsic Resistance to Vismodegib in Locally Advanced Basal Cell Carcinoma
.
Clin. Cancer Res
.
2022
,
28
,
1422
1432
.
52.
Pricl
,
S.
;
Cortelazzi
,
B.
;
Dal Col
,
V.
;
Marson
,
D.
;
Laurini
,
E.
;
Fermeglia
,
M.
;
Licitra
,
L.
;
Pilotti
,
S.
;
Bossi
,
P.
;
Perrone
,
F.
.
Smoothened (SMO) receptor mutations dictate resistance to vismodegib in basal cell carcinoma
.
Mol. Oncol
.
2015
,
9
,
389
397
.
53.
Sharpe
,
H.J.
;
Pau
,
G.
;
Dijkgraaf
,
G.J.
;
Basset-Seguin
,
N.
;
Modrusan
,
Z.
;
Januario
,
T.
;
Tsui
,
V.
;
Durham
,
A.B.
;
Dlugosz
,
A.A.
;
Haverty
,
P.M.
;
.
Genomic analysis of smoothened inhibitor resistance in basal cell carcinoma
.
Cancer Cell
.
2015
,
27
,
327
341
.
54.
Zhao
,
X.
;
Ponomaryov
,
T.
;
Ornell
,
K.J.
;
Zhou
,
P.
;
Dabral
,
S.K.
;
Pak
,
E.
;
Li
,
W.
;
Atwood
,
S.X.
;
Whitson
,
R.J.
;
Chang
,
A.L.
;
.
RAS/MAPK Activation Drives Resistance to Smo Inhibition, Metastasis, and Tumor Evolution in Shh Pathway-Dependent Tumors
.
Cancer Res
.
2015
,
75
,
3623
3635
.
55.
Atwood
,
S.X.
;
Sarin
,
K.Y.
;
Whitson
,
R.J.
;
Li
,
J.R.
;
Kim
,
G.
;
Rezaee
,
M.
;
Ally
,
M.S.
;
Kim
,
J.
;
Yao
,
C.
;
Chang
,
A.L.
;
.
Smoothened variants explain the majority of drug resistance in basal cell carcinoma
.
Cancer Cell
.
2015
,
27
,
342
353
.
56.
Pietrobono
,
S.
;
Gagliardi
,
S.
;
Stecca
,
B.
.
Non-canonical Hedgehog Signaling Pathway in Cancer: Activation of GLI Transcription Factors Beyond Smoothened
.
Front. Genet
.
2019
,
10
,
556
.
57.
Danial
,
C.
;
Sarin
,
K.Y.
;
Oro
,
A.E.
;
Chang
,
A.L.
.
An Investigator-Initiated Open-Label Trial of Sonidegib in Advanced Basal Cell Carcinoma Patients Resistant to Vismodegib
.
Clin. Cancer Res
.
2016
,
22
,
1325
1329
.
58.
Zargari
,
O.
;
Azimi
,
S.Z.
;
Geranmayeh
,
S.
.
Inoperable infiltrative basal cell carcinoma successfully treated with vismodegib
.
Dermatol. Ther
.
2017
,
30
,
e12509
.
59.
Zhu
,
G.A.
;
Li
,
A.S.
;
Chang
,
A.L.
.
Patient with Gorlin syndrome and metastatic basal cell carcinoma refractory to smoothened inhibitors
.
JAMA Dermatol
.
2014
,
150
,
877
879
.
60.
Yoon
,
J.
;
Apicelli
,
A.J.
, 3rd
;
Pavlopoulos
,
T.V.
.
Intracranial regression of an advanced basal cell carcinoma using sonidegib and itraconazole after failure with vismodegib
.
JAAD Case Rep
.
2018
,
4
,
10
12
.
61.
Tran
,
D.C.
;
Moffat
,
A.
;
Brotherton
,
R.
;
Pague
,
A.
;
Zhu
,
G.A.
;
Chang
,
A.L.S.
.
An exploratory open-label, investigator-initiated study to evaluate the efficacy and safety of combination sonidegib and buparlisib for advanced basal cell carcinomas
.
J. Am. Acad. Dermatol
.
2018
,
78
,
1011
1013
.
62.
Stratigos
,
A.J.
;
Sekulic
,
A.
;
Peris
,
K.
;
Bechter
,
O.
;
Prey
,
S.
;
Kaatz
,
M.
;
Lewis
,
K.D.
;
Basset-Seguin
,
N.
;
Chang
,
A.L.S.
;
Dalle
,
S.
;
.
Phase 2 study of cemiplimab in patients with locally advanced basal cell carcinoma after hedgehog inhibitor therapy: Long-term follow-up
. In
Proceedings of the virtual European Association of Dermato Oncology congress
,
Seville, Spain
,
21–23 April 2022
.
63.
Chang
,
A.L.S.
;
Tran
,
D.C.
;
Cannon
,
J.G.D.
;
Li
,
S.
;
Jeng
,
M.
;
Patel
,
R.
;
Van der Bokke
,
L.
;
Pague
,
A.
;
Brotherton
,
R.
;
Rieger
,
K.E.
;
.
Pembrolizumab for advanced basal cell carcinoma: An investigator-initiated, proof-of-concept study
.
J. Am. Acad. Dermatol
.
2019
,
80
,
564
566
.
64.
Walter
,
A.
;
Barysch
,
M.J.
;
Behnke
,
S.
;
Dziunycz
,
P.
;
Schmid
,
B.
;
Ritter
,
E.
;
Gnjatic
,
S.
;
Kristiansen
,
G.
;
Moch
,
H.
;
Knuth
,
A.
;
.
Cancer-testis antigens and immunosurveillance in human cutaneous squamous cell and basal cell carcinomas
.
Clin. Cancer Res
.
2010
,
16
,
3562
3570
.
65.
Lipson
,
E.J.
;
Lilo
,
M.T.
;
Ogurtsova
,
A.
;
Esandrio
,
J.
;
Xu
,
H.
;
Brothers
,
P.
;
Schollenberger
,
M.
;
Sharfman
,
W.H.
;
Taube
,
J.M.
.
Basal cell carcinoma: PD-L1/PD-1 checkpoint expression and tumor regression after PD-1 blockade
.
J. Immunother. Cancer
.
2017
,
5
,
23
.
66.
Chang
,
J.
;
Zhu
,
G.A.
;
Cheung
,
C.
;
Li
,
S.
;
Kim
,
J.
;
Chang
,
A.L.
.
Association Between Programmed Death Ligand 1 Expression in Patients with Basal Cell Carcinomas and the Number of Treatment Modalities
.
JAMA Dermatol
.
2017
,
153
,
285
290
.
67.
Hua
,
L.A.
;
Kagen
,
C.N.
;
Carpenter
,
R.J.
;
Goltz
,
R.W.
.
HLA and beta 2-microglobulin expression in basal and squamous cell carcinomas of the skin
.
Int. J. Dermatol
.
1985
,
24
,
660
663
.
68.
Kooy
,
A.J.
;
Prens
,
E.P.
;
Van Heukelum
,
A.
;
Vuzevski
,
V.D.
;
Van Joost
,
T.
;
Tank
,
B.
.
Interferon-gamma-induced ICAM-1 and CD40 expression, complete lack of HLA-DR and CD80 (B7.1), and inconsistent HLA-ABC expression in basal cell carcinoma: A possible role for interleukin-10
.
J. Pathol
.
1999
,
187
,
351
357
.
69.
Corinti
,
S.
;
Albanesi
,
C.
;
la Sala
,
A.
;
Pastore
,
S.
;
Girolomoni
,
G.
.
Regulatory activity of autocrine IL-10 on dendritic cell functions
.
J. Immunol
.
2001
,
166
,
4312
4318
.
70.
Elamin
,
I.
;
Zecevi´c
,
R.D.
;
Vojvodi´c
,
D.
;
Medenica
,
L.
;
Pavlovi´c
,
M.D.
.
Cytokine concentrations in basal cell carcinomas of different histological types and localization
.
Acta Dermatovenerol. Alp. Pannonica Adriat
.
2008
,
17
,
55
59
.
71.
Gambichler
,
T.
;
Skrygan
,
M.
;
Kaczmarczyk
,
J.M.
;
Hyun
,
J.
;
Tomi
,
N.S.
;
Sommer
,
A.
;
Bechara
,
F.G.
;
Boms
,
S.
;
Brockmeyer
,
N.H.
;
Altmeyer
,
P.
;
.
Increased expression of TGF-beta/Smad proteins in basal cell carcinoma
.
Eur. J. Med. Res
.
2007
,
12
,
509
514
.
72.
Otsuka
,
A.
;
Dreier
,
J.
;
Cheng
,
P.F.
;
Nägeli
,
M.
;
Lehmann
,
H.
;
Felderer
,
L.
;
Frew
,
I.J.
;
Matsushita
,
S.
;
Levesque
,
M.P.
;
Dummer
,
R.
.
Hedgehog pathway inhibitors promote adaptive immune responses in basal cell carcinoma
.
Clin. Cancer Res
.
2015
,
21
,
1289
1297
.
73.
Blank
,
C.U.
;
Haanen
,
J.B.
;
Ribas
,
A.
;
Schumacher
,
T.N.
.
The “cancer immunogram”
.
Science
.
2016
,
352
,
658
660
.
74.
Kim
,
J.
;
Tang
,
J.Y.
;
Gong
,
R.
;
Kim
,
J.
;
Lee
,
J.J.
;
Clemons
,
K.V.
;
Chong
,
C.R.
;
Chang
,
K.S.
;
Fereshteh
,
M.
;
Gardner
,
D.
;
.
Itraconazole, a commonly used antifungal that inhibits Hedgehog pathway activity and cancer growth
.
Cancer Cell
.
2010
,
17
,
388
399
.
75.
Kim
,
D.J.
;
Kim
,
J.
;
Spaunhurst
,
K.
;
Montoya
,
J.
;
Khodosh
,
R.
;
Chandra
,
K.
;
Fu
,
T.
;
Gilliam
,
A.
;
Molgo
,
M.
;
Beachy
,
P.A.
;
.
Open-label, exploratory phase II trial of oral itraconazole for the treatment of basal cell carcinoma
.
J. Clin. Oncol
.
2014
,
32
,
745
751
.
76.
Liu
,
M.
;
Liang
,
G.
;
Zheng
,
H.
;
Zheng
,
N.
;
Ge
,
H.
;
Liu
,
W.
.
Triazoles bind the C-terminal domain of SMO: Illustration by docking and molecular dynamics simulations the binding between SMO and triazoles
.
Life Sci
.
2019
,
217
,
222
228
.
77.
Yoon
,
J.
.
Vismodegib dose reduction effective when combined with itraconazole for the treatment of advanced basal cell carcinoma
.
JAAD Case Rep
.
2021
,
7
,
107
109
. [CrossRef]
78.
Ramelyte
,
E.
;
Restivo
,
G.
;
Imhof
,
L.
;
Nageli
,
M.C.
;
Dummer
,
R.
.
How to break resistance to hedgehog inhibitors in advanced basal cell carcinoma
.
Br. J. Dermatol
.
2021
,
184
,
359
361
.
79.
Hall
,
E.T.
;
Fernandez-Lopez
,
E.
;
Silk
,
A.W.
;
Dummer
,
R.
;
Bhatia
,
S.
.
Immunologic Characteristics of Nonmelanoma Skin Cancers: Implications for Immunotherapy
.
Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book
.
2020
,
40
,
398
407
.