Nebenwirkungen von Anti-Interleukin-23-Wirkstoffen bei Patienten mit Psoriasis: Ein systematischer Überblick Free

Psoriasis ist eine immunvermittelte, hartnäckige Hauterkrankung, die etwa 3% der US-Bevölkerung und schätzungsweise 125 Millionen Menschen weltweit betrifft [1, 2]. Dabei ist die Plaque-Psoriasis (Psoriasis vulgaris), die mehr als 80% aller Fälle ausmacht, die am weitesten verbreitete Form. Die Plaque-Psoriasis zeichnet sich durch erythematöse, schuppige Flecken oder Plaques auf der Haut über der Streckmuskulatur aus, kann aber auch intertriginöse Bereiche, Nägel, Fußsohlen und Handflächen betreffen. Psoriasis betrifft Männer und Frauen gleichermaßen, wobei Erwachsene stärker betroffen sind als Jugendliche [3, 4]. Psoriasis kann zwar in jedem Alter auftreten, es gibt jedoch eine bimodale Altersverteilung für den Beginn der Psoriasis zwischen 18–39 und 50–69 Jahren [5]. Das Eintrittsalter der Psoriasis kann durch genetische und umweltbedingte Faktoren beeinflusst werden. Die Omnipräsenz der HLA-C*06-Allele wird mit dem Auftreten der Psoriasis in einem relativ jungen Alter in Verbindung gebracht [6]. Die Pathophysiologie der Psoriasis ist kompliziert und unzureichend erforscht. Dennoch wird postuliert, dass die Pathogenese der Psoriasis mit einer übermäßigen Stimulierung von Bestandteilen des adaptiven Immunsystems zusammenhängt [7]. Verschiedene Zellkategorien setzen in Verbindung mit natürlichen Killer-T-Zellen, Keratinozyten, plasmazytoiden dendritischen Zellen und Makrophagen Zytokine frei, die myeloide dendritische Zellen in den ersten Phasen der Psoriasis-Pathogenese mobilisieren. DNA-LL37-Komplexe veranlassen plasmazytoide dendritische Zellen zur Freisetzung von Interferon-alpha, das myeloide dendritische Zellen induziert. Bei Erregung setzen myeloide dendritische Zellen anschließend die Interleukine (ILs) IL-12 und IL-23 frei. T-Helfer (TH)-Zellen vom Typ 1 (TH1) differenzieren sich durch IL-12 aus naiven T-Zellen. Die Langlebigkeit und Vermehrung von TH17- und TH22-Zellen hängt von IL-23 ab. TNF-α und Interferon-gamma werden von TH1-Zellen sezerniert; IL-17, IL-22 und TNF-α werden von TH17-Zellen ausgeschüttet, und IL-22 wird von TH22-Zellen abgegeben [8]. Die Reaktionen des Immunsystems bei der Behandlung mit Anti-IL-23-Wirkstoffen sind in Abbildung 1 dargestellt.

Die Aktivierung des TH17-Signalwegs durch IL-23 wird als der wichtigste dieser Signalwege angesehen. Intrazellulär wird die Signalwirkung von IL-23 durch Tyk2-Jak2 vermittelt und durch STAT3, das zur Herstellung wichtiger Entzündungsmediatoren führt. Diese Zytokine lösen die Proliferation von Keratinozyten, die Zunahme angiogener Mediatoren (endotheliale Adhäsionsmoleküle) und das Eindringen von Immunzellen in die von Läsionen betroffenen Hautoberflächen aus [7]. Anti-IL-23-Wirkstoffe sind in klinischen Studien im Allgemeinen sicher und wirksam [9]. Ustekinumab ist der am häufigsten eingesetzte Anti-IL-12/23-p40-Wirkstoff, der 2009 für die Behandlung von Psoriasis zugelassen wurde und die Vorteile weniger Injektionen, langfristiger Effekte und hoher Remissionsraten bietet. Obwohl die Hemmung der IL-23-Immunachse ausreicht, um viele Autoimmunkrankheiten zu behandeln, besteht die Gefahr von schweren Infektionen und anderen Nebenwirkungen [10, 11]. Briakinumab, ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper gegen IL-12/23-p40 zur Behandlung von Psoriasis, verursachte in einer Phase-III-Studie starke Komplikationen und Nebenwirkungen. Im Jahr 2011 zogen die Entwickler des Medikaments ihren Antrag auf Zulassung bei der U.S. Food and Drug Administration (FDA) und der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zurück [12, 13]. Infolge dieser Vorkommnisse sind Anti-IL-23-Wirkstoffe verstärkt in den Blickpunkt gerückt. Ziel dieser aktuellen systematischen Übersichtsarbeit ist es, die in Phase-III-Studien nachgewiesenen Nebenwirkungen von Anti-IL-23-Wirkstoffen bei Patienten mit Psoriasis zu bewerten.

Gestaltung der Studie, Bei der Durchführung dieser systematischen Übersichtsarbeit wurden die PRISMA-Richtlinien befolgt. Dieses Review umfasst eine strukturierte Zusammenstellung von evidenzbasierten Artikeln und eine systematische Betrachtung ihrer Forschungsergebnisse hinsichtlich der Zielsetzung der Übersichtsarbeit.

Für die Literaturrecherche wurden die folgenden Datenbanken verwendet: Google Scholar, PubMed, Cochrane und Scopus mit den entsprechenden medizinischen Schlagwörtern (Medical Subject Headings). Die Autorin suchte vor allem nach Studien über die Nebenwirkungen von Anti-IL-23-Wirkstoffen bei Psoriasis-Patienten. Neben der elektronischen Suche wurden auch die Literaturlisten der gefundenen Artikel und frühere systematische Übersichtsartikel zum Thema manuell durchsucht. Die medizinischen Schlagwörter enthalten «psoriasis», «anti-interleukin-23 agents», «IL-23», «phase III trials», «phase 3 studies», «adverse effects», «adverse events», «side effects», «safety», «safety profile of IL-23», «Ustekinumab», «Briakinumab», «Risankizumab», «Tildrakizumab» und «Guselkumab».

In diese systematische Übersichtsarbeit wurden Phase-III-Studien aufgenommen, in denen die Nebenwirkungen von Anti-IL-23-Wirkstoffen untersucht wurden, die bei Patienten mit Psoriasis eingesetzt werden. Es wurden Artikel einbezogen, die zwischen 2011 und 2021 in englischer Sprache veröffentlicht wurden. Ausschlusskriterien waren (a) Studien, in denen die unerwünschten Effekte von Anti-IL-23-Wirkstoffen bei anderen Krankheiten als Psoriasis untersucht wurden, Studien der Phasen I, II und IV, prospektive und retrospektive Studien, (b) graue Literatur, einschließlich vorgelegter Zusammenfassungen, Leserbriefe, Kommentare, systematische Reviews oder Meta-Analysen und (c) Nichtverfügbarkeit des Volltextes des Artikels.

Die Autorin bewertet unabhängig voneinander das Screeningverfahren und die Eignungsbestimmung der Artikel. Die Artikel wurden zunächst anhand ihres Titels und anschließend anhand der Zusammenfassung des Artikels gesichtet. Die Titel und Zusammenfassungen der Artikel waren für die vorliegende Untersuchung irrelevant; sie wurden vom sekundären Screening ausgeschlossen. Die ausgewählten Artikel aus dem ersten Screening wurden einem Volltextscreening unterzogen, um die Eignungskriterien für die vorliegende Studie zu ermitteln. Im Volltext bewertete Artikel wurden gegebenenfalls aufgrund unzureichender Informationen über die Nebenwirkungen von Anti-IL-23-Wirkstoffen, die bei Patienten mit Psoriasis eingesetzt werden, ausgeschlossen.

Aus den ausgewählten Artikeln wurden die Namen der Autoren, das Jahr und das Land sowie die Gestaltung der Studie, die Probengröße, das Geschlecht, das Alter, die Krankheit, die Anti-IL-23-Wirkstoffe, die Dosis (mg/kg), die Art der Verabreichung, die Nebenwirkungen und der CTCAE-Grad (CTCAE = Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen) extrahiert.

Der Rang der Studien wurde anhand des Cochrane-Handbuchs [14] bestimmt, hinsichtlich der Generierung einer Zufallsfolge (Randomisierung), der Verdeckung der Zuteilung, der Verblindung der Ergebnisbewertung, der Teilnehmer und des Studienpersonals, fehlender Ergebnisdaten, selektiver Berichterstattung und anderer Arten von Bias. Das Biasrisiko der eingeschlossenen Studien wurde als geringes, unsicheres oder hohes Biasrisiko eingestuft.

Die Ergebnisse, die berücksichtigt wurden, waren die Häufigkeit und der Grad der Nebenwirkungen, die anhand der CTCAE v5.0 des Department of Health and Human Services [15] bestimmt wurden. Nach den CTCAE-Kriterien wurden die Nebenwirkungen je nach Schweregrad in 5 Stufen eingeteilt: leicht (Stufe 1), mäßig (Stufe 2), schwer (Stufe 3), lebensbedrohliche Folgen, dringende Intervention erforderlich (Stufe 4) und Tod aufgrund von Nebenwirkungen (Stufe 5).

Insgesamt wurden 4587 Artikel in mehreren Datenbanken gefunden, darunter Google Scholar, PubMed, Scopus und die Cochrane-Datenbanken, von denen 3904 sofort aufgrund von Wiederholungen und Irrelevanz ausgeschlossen wurden. Nach der Analyse der Titel und Zusammenfassungen in der ersten Screeningstufe wurden 599 weitere Artikel entfernt. Für die Volltextevaluierung wurden insgesamt 84 potenziell relevante Artikel ausgewählt, von denen weitere 66 Artikel ausgeschlossen wurden als Studien, die Psoriasis nicht evaluierten (n = 31), Studien, die sich auf andere Anti-IL-Wirkstoffe bezogen (n = 25), und aufgrund anderer Studiendesigns (n = 10). Schließlich wurden 18 Studien, die die Kriterien für die Aufnahme in die systematische Übersichtsarbeit erfüllten, wie im PRISMA-Flussdiagramm (Abb 2) dargestellt, in diesen Review einbezogen.

Tabelle 1 zeigt die Baseline-Merkmale der eingeschlossenen Studien. Von den 18 eingeschlossenen Studien wurden 7 Studien [13, 16‒21] in den USA, 5 Studien [22‒26] in Deutschland und 2 Studien [27, 28] in Kanada veröffentlicht, während die restlichen 4 Studien in verschiedenen Ländern, darunter Taiwan [29], Japan [30], Korea [31] und Frankreich [32], veröffentlicht wurden. Darüber hinaus waren alle in die systematische Übersichtsarbeit einbezogenen 18 Studien Phase-III-Studien. Insgesamt waren 9567 Psoriasis-Patienten an den eingeschlossenen 18 Studien beteiligt, von denen 6487 Patienten männlich und 3080 weiblich waren, mit Probengrößen zwischen 62 und 1465. Das Alter der eingeschlossenen Patienten lag zwischen 15,2 und 60 Jahren. Alle in diese Übersichtsarbeit eingeschlossenen Studien wurden hinsichtlich der Nebenwirkungen von Anti-IL-23-Wirkstoffen auf Psoriasis evaluiert. Das Biasrisiko war in 16 Studien gering, während 2 Studien ein unsicheres Biasrisiko zeigten (Anhang A).

In den 18 in diese Übersichtsarbeit einbezogenen Studien wurden verschiedene Arten von Anti-IL-23-Wirkstoffen zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Psoriasis eingesetzt, darunter Ustekinumab, Tildrakizumab, Briakinumab, Guselkumab und Risankizumab, in einer Dosierung von 45–300 mg. In den meisten der einbezogenen Studien wurden die Anti-IL-23-Wirkstoffe durch subkutane Injektion verabreicht. Von den 18 in diese Übersichtsarbeit einbezogenen Studien berichteten 13, dass Nasopharyngitis die häufigste unerwünschte Nebenwirkung im Zusammenhang mit den Anti-IL-23-Wirkstoffen zur Behandlung von Psoriasis war, gefolgt von Kopf- und Rückenschmerzen (Tab 2). Die berichteten Nebenwirkungen wurden während der Behandlung mit den Anti-IL-23-Wirkstoffen beobachtet.

In der randomisierten kontrollierten Phase-III-Studie zu Briakinumab bei mittelschwerer bis schwerer Psoriasis dokumentierten Gordon et al. [13] die Nebenwirkungen in den Behandlungsgruppen während der Induktions- und Erhaltungsphase. Etwa 2,7% der Teilnehmer brachen die Behandlung mit Briakinumab aufgrund von Nebenwirkungen ab. In einer ähnlichen Sicherheitsbewertung von Risankizumab brachen 0,5% der Patienten im Teil A1 das Medikament aufgrund von Nebenwirkungen ab, während diese Rate im Teil B 3,6% betrug [19]. In einem 16-wöchigen Therapiezeitraum einer CLEAR-Studie lag die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen von Ustekinumab bei 1,2% [16]. Der Prozentsatz der Patienten, die die Behandlung mit Guselkumab in der VOYAGE-1-Studie während des Placebo-kontrollierten Zeitraums abbrachen, lag bei 1,2% und bei 2,7% während des aktiven Komparator-kontrollierten Zeitraums [17]. In einer gepoolten Analyse der randomisierten klinischen Phase-III-Studien (reSURFACE 1 und reSURFACE 2), in denen Tildrakizumab zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Psoriasis untersucht wurde, lag die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen in der 100-mg-Tildrakizumab-Behandlungsgruppe bei 1,7 pro 100 Patientenjahre, und in der 200-mg-Tildrakizumab-Kohorte betrug die Abbruchrate 1,2 pro 100 Patientenjahre [25].

Von den 18 eingeschlossenen Studien beobachteten 14 Nebenwirkungen der Stufe 3 für die Behandlung mit Anti-IL-23-Wirkstoffen bei Patienten mit Psoriasis, während 4 Studien Nebenwirkungen der Stufe 4 beobachteten. Die Anti-IL-23-Wirkstoffe Ustekinumab und Guselkumab waren signifikant an den Stufe-3-Nebenwirkungen bei der Behandlung von Psoriasis beteiligt, während die Anti-IL-23-Wirkstoffe Briakinumab, Tildrakizumab und Risankizumab signifikant an den Stufe-4-Nebenwirkungen beteiligt waren. Der Anti-IL-23-Wirkstoff Guselkumab war unter den eingeschlossenen Phase-III-Studien zur Behandlung der Psoriasis jedoch nicht an den Stufe-4-Nebenwirkungen beteiligt (Tab 1).

Psoriasis ist eine entzündliche Erkrankung, die durch das Immunsystem verursacht wird. Biologika werden häufig verwendet, um Menschen mit schwerer Psoriasis zu behandeln. Die Entdeckung des TH17-Signalwegs und seiner Rolle bei der psoriatischen Entzündungsreaktion ist das Ergebnis von Fortschritten bei der Aufklärung der Pathogenese [9]. In jüngster Zeit wurden Biologika auf den Markt gebracht, die den TH17-Signalweg entweder stromaufwärts (upstream) oder stromabwärts (downstream) hemmen [33]. Da IL-23 ein wichtiger Upstream-Regulator ist, wiesen Anti-IL-23-Medikamente ein breites Spektrum an antagonistischer Aktivität auf. Früh in der Entzündungskaskade der Krankheit stimuliert IL-23 Downstream-Effektoren, die den Phänotyp der TH17-Zellen aufrechterhalten [34]. Diese Prozesse sind im Allgemeinen gut verträglich und gelten als sicher. Im Vergleich zu Placebo treten jedoch häufiger unerwünschte Ereignisse auf. IL-23 wird von verschiedenen Immunzellen als Reaktion auf mikrobielle Produkte und entzündliche Zytokine produziert und fungiert als Bindeglied zwischen dem angeborenen und dem adaptiven Immunsystem, wodurch es die frühe lokale Immunität fördert [35]. Die einzigartige IL-23-p19-Untereinheit ist mit der auch in IL-12 gefundenen p40-Untereinheit verknüpft, um die Struktur von IL-23 zu bilden. IL-23 und IL-12 sind auch an der Differenzierung naiver TH-Zellen in TH17- bzw. TH1-Zellen beteiligt [36]. TH17-Zellen setzen mehrere proinflammatorische Zytokine frei, die das Wachstum von Keratinozyten fördern und Downstream-Entzündungssignalwege aktivieren [37].

In dieser Übersichtsarbeit war die häufigste unerwünschte Wirkung von Anti-IL-23-Wirkstoffen Nasopharyngitis, gefolgt von Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege und Rückenschmerzen. Bis zu diesem Zeitpunkt scheinen die Sicherheitsprofile von IL-23-Inhibitoren im Allgemeinen günstig zu sein, wobei Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege und Kopfschmerzen die häufigsten Nebenwirkungen in allen Klassen sind [38]. In früheren PHOENIX- und ACCEPT-Studien wurde berichtet, dass die häufigsten Nebenwirkungen von Anti-IL-23-Wirkstoffen Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Arthralgien und Erytheme an der Injektionsstelle waren [39, 40], ähnlich der aktuellen Übersichtsarbeit. Die Anti-IL-23-Wirkstoffe Ustekinumab und Guselkumab waren signifikant an den Stufe-3-Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Anti-IL-23-Wirkstoffen bei Patienten mit Psoriasis beteiligt, während die Anti-IL-23-Wirkstoffe Briakinumab, Tildrakizumab und Risankizumab signifikant an den Stufe-4-Nebenwirkungen beteiligt waren. Während die Ustekinumab-Studien keine signifikant häufigeren kardiovaskulären Ereignisse als die Placebo-Studien gezeigt haben, ist der Zusammenhang zwischen IL-23-Inhibitoren und solchen Ereignissen nach wie vor umstritten [41, 42]. Der Anti-IL-23-Wirkstoff Guselkumab war laut den in diese Übersichtsarbeit einbezogenen Phase-III-Studien zur Behandlung von Psoriasis nicht an Stufe-4-Nebenwirkungen beteiligt. Die FDA hat vor kurzem Guselkumab als ersten selektiven IL-23-Inhibitor für die Behandlung von Psoriasis zugelassen. Mehrere leichte Nebenwirkungen wurden mit Guselkumab in Verbindung gebracht [43].

Diese Studie hat mehrere Stärken. Erstens handelte es sich bei den eingeschlossenen Studien um randomisierte, kontrollierte Studien von guter Qualität, was dazu beitrug, den durch Unterschiede bei den Forschern und im medizinischen Umfeld bedingten Selektionsbias zu verringern. Zweitens wurden Langzeit-Follow-up-Studien mit signifikanten Schlussfolgerungen hinzugefügt, die durch das Zusammentragen seltener oder nicht immunologischer Nebenwirkungen von Anti-IL-23-Wirkstoffen entdeckt wurden. Die vorliegende systematische Übersichtsarbeit weist jedoch einige Einschränkungen auf. Zunächst wurde in den in die Übersicht einbezogenen Studien zu den Nebenwirkungen von Anti-IL-23-Wirkstoffen bei Patienten mit Psoriasis eine breite Palette von Anti-IL-23-Wirkstoffen wie Ustekinumab, Briakinumab, Guselkumab, Tildrakizumab und Risankizumab verwendet. Das Fehlen eines standardisierten, universellen und geeigneten Anti-IL-23-Wirkstoffs für die Behandlung von Psoriasis wurde durch diese Varianz belegt. Zweitens wurden nur Phase-III-Studien in diese Übersichtsarbeit aufgenommen. Trotz dieser Einschränkungen bietet dieser aktualisierte systematische Übersichtsartikel einen evidenzbasierten Bericht über die unerwünschten Wirkungen von Anti-IL-23-Wirkstoffen bei Patienten mit Psoriasis, der durch den gepoolten Effekt verschiedener Studien mit stringenter Methodik unterstützt wird.

Die zahlreichen Studien zur Pathophysiologie der Psoriasis haben zu neuen Medikamentenklassen geführt, die die Behandlung von Psoriasis revolutioniert haben. Die zielgerichtete IL-23-Therapie hat einen raschen Aufschwung erlebt, da die Bedeutung der IL-23-Achse zunehmend erkannt wurde und einen neuen Maßstab für die Behandlungsergebnisse bei Psoriasis gesetzt hat. In den letzten 3 Jahren sind nacheinander Ustekinumab, Guselkumab, Tildrakizumab und Risankizumab auf den Markt gekommen. Diese Medikamente verursachen zwar verschiedene immunologische und nicht immunologische Nebenwirkungen, sind aber im Allgemeinen gut verträglich und haben ein hohes Sicherheitsprofil.

Anti-IL-23-Wirkstoffe verursachten einige Nebenwirkungen, sind aber in der Regel gut verträglich und haben ordnungsgemäße Sicherheitsvignetten.

Dr. Piyu Parth Naik hat nichts offenzulegen und hat die ethischen Richtlinien eingehalten. Dieser Artikel basiert auf bereits durchgeführten Studien und enthält keine neuen Studien mit menschlichen Teilnehmern oder Tieren, die von einem der Autoren durchgeführt wurden.

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Dr. Piyu Parth Naik hat allein zur Erstellung des Manuskripts beigetragen. Die genannte Autorin erfüllt die Kriterien des Internationalen Komitees der medizinischen Journalherausgeber (ICMJE) für die Autorenschaft an diesem Artikel, übernimmt die Verantwortung für die Integrität der Arbeit und hat ihre Zustimmung zur Veröffentlichung dieser Version gegeben.

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