Entdeckung von Autoantigenen bei der Haarverluststörung Alopecia areata: Implikation von posttranslationalen Modifikationen

Der Haarfollikel (HF) ist das bekannteste Hautanhangsgebilde und ein einzigartiges Merkmal von Säugetieren [1]. Sein abgesondertes Produkt, die Haarfaser, ist für den Menschen von erheblicher psychosozialer Bedeutung, wodurch Störungen der HF unsere Lebensqualität stark beeinträchtigen [2]. Alopecia areata (AA) ist eine relativ häufige (lebenslanges Risiko von ∼2%) immunvermittelte Wachstumsstörung der HF, die Männer und Frauen jeden Alters und jeder geografischen Herkunft betreffen kann [3‒5]. Die Diagnose von AA ist in den meisten Fällen einfach. Sie präsentiert sich am häufigsten mit fleckenhaften, kreisrunden Bereichen des Haarausfalls auf der Kopfhaut (deshalb auch kreisrunder Haarausfall genannt), kann aber zum Verlust aller Kopfhaare (A. totalis) und Körperhaare (A. universalis) fortschreiten.

AA ist eine der rätselhaftesten unter den verbreiteten Dermatosen, zum großen Teil aufgrund ihres äußerst unvorhersehbaren Verlaufs und ihrer heterogenen Präsentation im Zusammenhang mit der ungewöhnlichen Mosaiknatur des menschlichen Kopfhaarwachstums, wobei in jedem einzelnen HF eine weitgehende Autonomie angelegt ist. Trotz gegenteiliger Meinungen bleibt die Ätiologie von AA unbekannt. AA ist jedoch mit mehreren Immunanomalien verbunden, von denen einige unselektiv sind, während andere spezifischer zu sein scheinen und auf eine Immunanomalie hinweisen, die auf eine oder mehrere Komponenten des HF abzielt, insbesondere wenn sich der HF in der Anagenphase des Haarwachstumszyklus befindet. Dennoch kann AA auch Merkmale einer systemischen Erkrankung aufweisen, die oftmals durch eine Beteiligung anderer Gewebe gekennzeichnet ist, zu denen bisher die Nägel, die Augen und das Herz gehören [6‒9] Die AA ist am leichtesten an Körperstellen mit dem höchsten Anteil an HF in der Wachstumsphase des Haarzyklus (Anagen genannt) zu sehen, wie Kopfhaut und Bart. Sie kann jedoch an beliebigen haartragenden Stellen [10, 11] auftreten. AA wurde auch bei mehreren nichtmenschlichen Säugetierarten, z.B. Pferden, Hunden, Inzuchtmäusen, Ratten, Rhesusaffen, Kühen usw., beobachtet [12‒19]. Die Behandlung von AA ist schwierig; es gibt kein von der FDA zugelassenes Medikament, und es gibt derzeit keine Aussicht auf Heilung. Trotzdem kann eine breite Palette von Behandlungsmodalitäten verwendet werden, einschließlich topischer, systemischer und intraläsionaler Kortikosteroide, topischer Immuntherapie, topischem Minoxidil, Anthralin und PUVA (Psoralen plus Ultraviolett A) und neuerdings auch JAK-Inhibitoren [20, 21].

In dieser Übersicht untersuchen wir erneut, was über die Antigenität von HF-Proteinen, als potenzielle HF-Autoantigene bei AA, bekannt ist und ob posttranslationale Modifikationen des mutmaßlichen HF-Autoantigens Trichohyalin dieses entscheidende HF-Protein anfällig für das Auslösen einer unpassenden Immunantwort auf die HF bei AA-anfälligen Patienten machen können. Insbesondere untersuchen wir, wie zwei posttranslationale Modifikationen (Citrullinierung und Desamidierung), die die Antigenität der Proteine verändern können, bei der Auslösung von AA besonders relevant sein können.

Trotz hochabgestimmter Forschungsanstrengungen in den letzten 30 Jahren bleibt die Ätiologie von AA kaum fassbar. Was wir AA nennen, kann sogar mehr als eine Krankheit umfassen. Der Einfachheit halber können wir AA jedoch als multifaktoriell mit einer starken genetischen Prädisposition in betroffenen Verwandtschaftskreisen beschreiben [22, 23]. Auffallend ist der Erwerb einer ektopischen Immunkompetenz (leicht erkennbar durch die hochregulierte MHC-I-Expression) im zyklischen Teil des wachsenden HF [24], hinzu kommen weitere Merkmale immunologischer Dysregulation [25, 26]. Ein fehlreguliertes Redoxgleichgewicht [27, 28] und eine mikrobielle Dysregulation [29, 30] können ebenfalls bei der AA-Pathogenese auftreten. Während über diese und zahlreiche andere Faktoren bei AA im Laufe der Jahrzehnte berichtet wurde [31], gehören zu den klassischen Merkmalen einer aktiven Erkrankung die rasche Infiltration von Immunzellen in einem klassischen «Bienenschwarm»-ähnlichen Muster [32] und die Produktion von Autoantikörpern gegen HF-assoziierte Proteine [33‒35]. Kürzlich beobachteten Borcherding et al. in einer interessanten Transkriptomik-Studie die klonale Expansion sowohl von CD4+- als auch von CD8+-T-Zellen, mit gemeinsamen Klonotypen in verschiedensten Transkriptionsphasen bei muriner und humaner AA, was auf eine autoantigenabhängige zelluläre Autoimmunantwort bei AA hindeutet [36].

Die merkwürdig niedrige Immunkompetenz im unteren Bereich des Anagen-HF ist durch eine Reihe von Mechanismen gekennzeichnet, einschließlich der Aufrechterhaltung einer niedrigen Expression klassischer MHC-I-Moleküle in den epithelialen HF-Komponenten. Diese werden an anderer Stelle ausführlich beschrieben [22, 24] und sollen daher hier nur kurz angesprochen werden. Diese ungewöhnlich niedrige Immunkompetenz des Epithels im wachsenden HF ist wahrscheinlich wesentlich für die lebenslange zyklische (d.h. regenerative) Natur des Haarwachstums. Der signifikante evolutionäre Selektionsdruck hat wahrscheinlich eine Reihe von Methoden entwickelt, um eine unbeabsichtigte und katastrophale immunvermittelte Schädigung des HF-dichten Fells von Säugetieren in freier Wildbahn zu verhindern [37]. Daher ist der wachsende HF zusammen mit einer kleinen Anzahl anderer Körperstellen (vordere Augenkammer, Plazenta/Fötus, Hoden und zentrales Nervensystem mit Ausnahme des Gehirns) in der Lage, die Produktion von Antigenen (Selbst, Nicht-Selbst, modifiziert, Neoantigene usw.) zu «tolerieren», ohne eine entzündliche Immunantwort auszulösen, und so dieses lebenswichtige Hautanhangsgebilde vor direkten oder Kollateralschäden zu schützen.

Antigene in diesen Hautanhangsgebilden interagieren auf ungewöhnliche Weise mit T-Zellen, unter anderem indem sie eine Form der Toleranz gegenüber Reizen induzieren, die normalerweise bekämpft werden [38]. Dies ist wahrscheinlich besonders relevant bei behaarter Haut, wo HF-Ostien Millionen potenzieller Eintrittspforten auf unserer gesamten Hautoberfläche bieten, um eine kontinuierliche Verbindung zwischen dem Hautorgan und der Außenwelt sicherzustellen. Um dies jedoch erfolgreich zu tun, muss die Haut die Risiken, die durch das Eindringen von Mikroben und anderer potenzieller Aggressoren entstehen, ausgleichen. Tatsächlich ist es unter der Epidermis der Haut alles andere als steril, mit der höchsten nachweisbaren Expression von prokaryotischer 16S-rRNA in oder nahe der Tiefe der Anagen-Haarzwiebel der Kopfhaut (d.h. ∼3 mm tief) [39].

AA ist im Wesentlichen eine Störung des Haarwachstumszyklus, da er die größte Anfälligkeit für immunvermittelte Angriffe während des frühen Anagens aufweist, zu einem Zeitpunkt, der mit der Wiederherstellung der Faser- und Melaninproduktionssysteme im HF zusammenfällt [40]. Der HF ist das einzige kontinuierlich zyklische Gewebe während der gesamten Lebensspanne eines Säugetiers [41] und ist ein beeindruckendes Beispiel für die physiologische Dekonstruktion eines vielzelligen Gewebes (durch den programmierten Zelltod namens Apoptose), gefolgt von dessen Wiederherstellung (durch massive Zellproliferation, Differenzierung und Reifung), um eine neue Generation von Haarfaserwachstum zu ermöglichen. Nach der Initiierung zu Beginn des Anagens (operativ unterteilt in Anagen I–V) setzt sich die aktive Haarfaserproduktion während des Anagen VI für eine lange Zeit fort, typischerweise für 3–5 Jahre auf der menschlichen Kopfhaut, bei manchen Menschen aber noch länger, bevor sie mit der Involution von bis zu 70% des wachsenden Haarfollikels während der Katagen genannten Phase wieder zu Ende geht [42, 43]. Der Katagen-HF geht dann in eine Phase relativer Ruhe über (Telogen genannt), in der die Haarfaser über einen Prozess, der Exogen genannt wird, aus dem menschlichen HF ausgestoßen werden kann [44]. Dann tritt der HF wieder in eine neue haarfaserproduzierende Anagenphase ein oder kann im alternden Säugetier noch einige Zeit als sogenannter «Kenogen»-HF leer bleiben [45]. Da die größte Anfälligkeit für immunvermittelte Angriffe bei AA also nur während der frühen Phase des Anagens auftritt, müssen wir uns mehr darauf konzentrieren, was zu diesem bestimmten Zeitpunkt im HF vor sich geht. Außerdem ist es wahrscheinlich viel zu spät, wenn man nur nach Spuren in den Nachwirkungen wichtiger immunvermittelter Ereignisse während eines AA-Immunangriffs sucht.

Bei diesem Dominospiel hat die Immunkaskade von nacheinander fallenden Steinen bereits begonnen, wenn die HF-Gewebeschädigung oder die Infiltration von Immunzellen offensichtlich geworden ist (d.h. der Dieb hat zugeschlagen und ist bereits geflohen). Darüber hinaus muss man, um diesen Immunangriff in frühen AA-Läsionen auszuschalten oder zu verhindern, dass er überhaupt beginnt, den/die Auslöser des ersten fallenden Dominosteins sowie die Art des ersten Dominosteins selbst identifizieren. Unserer Ansicht nach handelt es sich wahrscheinlich in erster Linie um «Aufmerksamkeit erregende» Veränderungen in den betroffenen HF, d.h. um antigene Markierungen, die zuerst die Aufmerksamkeit einer fehlgeleiteten Immunantwort auf sich ziehen. Angesichts der Tatsache, dass diese HF-Störung häufig Menschen mit einer (genetischen) Veranlagung/Anfälligkeit für Entzündungen und Autoimmunität (z.B. Atopie, Hashimoto-Thyreoiditis, perniziöse Anämie, Zöliakie usw.) betrifft, könnte bei diesen Patienten bereits ein bevorzugter Modus der (auto)entzündlichen Reaktion auf die HF über eine bereits veränderte Immunaktivierungsschwelle etabliert sein [22, 46]. Daher müssen wir die Vorgänge auf Zell- und Gewebeebene bestimmen, die vor der Induktion der ektopischen Immunkompetenz im AA-anfälligen unteren Bereich des HF liegen. Letztere wird unter normalen Umständen durch einen aktiven oder induzierten Immunprivileg- oder Toleranzzustand verhindert, der für wichtige bei AA angegriffenen Epithelkomponenten des HF einzigartig ist [2, 47]. Frühe Arbeiten von Bystryn und anderen berichteten über das Vorhandensein abnormaler Immunablagerungen im unteren Teil des HF bei AA-Patienten, was darauf hindeutet, dass diese Region des HF ein Hauptziel der pathogenen autoinflammatorischen Aufmerksamkeit ist [40, 48, 49]. Dies wurde weiter bestätigt durch die Beobachtung zirkulierender Antikörper in den Seren von AA-Patienten, die an Proteine binden konnten, die aus Anagen-HF der Kopfhaut extrahiert worden waren [33], und später an verschiedene Kompartimente des Anagen-HF selbst [34]. Patienten mit autoimmunem polyendokrinem Syndrom Typ I (APS I) – eine Erkrankung, bei der bis zu 37% der Betroffenen AA haben können [50] – weisen ebenfalls hohe Titer von Autoantikörpern auf, die gegen die Anagen-Haarzwiebelmatrix, die Haarfaserkutikula und die Kortex-Keratinozyten sowie gegen Melanozyten-Kernantigene gerichtet sind [51]. Somit ist aus mehreren Studien ersichtlich, dass Anti-HF-Autoantikörper zusätzlich zu zellulären Treibern mit der AA-Pathogenese assoziiert sind, wenn auch nicht direkt als Effektormoleküle. Dennoch wurde die meiste Aufmerksamkeit auf den zellulären Arm der Immunantwort auf die HF bei AA gerichtet, wobei humorale Faktoren bis heute relativ unbeachtet geblieben sind.

Histopathologische Beobachtungen deuten darauf hin, dass der Haarwachstumszyklus bei AA aufgrund der vorzeitigen Involution des frühen Anagen-HF (Anagen III–VI) zum Katagen gestört ist [52, 53]. Dies ist von entscheidender Bedeutung, da sich AA nicht mit einer Entzündungsreaktion auf die darüber liegende Epidermis oder sogar die oberen nichtzyklischen Teile des HF (Infundibulum und Isthmus) zeigt – obwohl sich dort Zellen des gleichen histologischen Typs befinden, d.h. Keratinozyten, Melanozyten usw. Daher muss während des frühen/frühesten Anagens etwas Einzigartiges im zyklischen Teil des AA-empfindlichen HF passieren, das einen autoinflammatorischen Prozess induziert, freilegt oder auf andere Weise aktiviert. Infolgedessen ist die Anagen-Haarzwiebel, die bald angegriffen wird, gezwungen, ihr schützendes immunologisches Schweigen zu brechen und mit oft katastrophalen Folgen aus der Deckung zu kommen. Während die Beteiligung der zellulären (intra-/perifollikuläre Immunzellinfiltrate) und humoralen (Anti-HF-Autoantikörper) Immunität bei AA gut etabliert ist, wurden viel weniger Fortschritte bei der Identifizierung der HF-assoziierten Autoantigene gemacht, die entscheidende Stadien in der Pathogenese dieser Erkrankung induzieren [25, 31, 49]. In jüngster Zeit wurde sogar vorgeschlagen, dass der Phänotyp von AA entweder über autoimmune oder über nichtautoimmune Pathomechanismen entstehen könnte [54], wobei der letztgenannte Modus weitgehend unabhängig von Autoantigenen wäre. Dennoch hat eine kleine Gruppe von AA-Forschern trotz aller Widrigkeiten (einschließlich der Finanzierung) an ihren Versuchen festgehalten, relevante Autoantigene bei AA zu entdecken. Sie tun dies nicht nur, um festzustellen, ob AA definitiv als wirklich «autoimmune» Erkrankung klassifiziert werden kann, sondern auch, um zu untersuchen, ob die Toleranzentwicklung gegenüber einem oder mehreren HF-spezifischen Selbst-Antigenen den immunvermittelten Angriff auf den Anagen-HF dieser frustrierenden Hauterkrankung ausschalten und so zur Behandlung (oder sogar Heilung) beitragen könnte.

Bisher sind einige potenzielle Autoantigene bei AA vorgeschlagen worden (Tab 1), die meist aus HF-Keratinozyten und HF-Melanozyten stammen. Das prominenteste davon, Trichohyalin (TCHH), befindet sich hauptsächlich in der inneren Wurzelscheide (IRS) des HF und wird vor allem nur während der Anagen-Phase des Haarwachstums synthetisiert. Unterstützung für die Beteiligung von TCHH stammt aus einer Vielzahl von Quellen. Frühe Arbeiten haben die Expression von zirkulierenden IgG-Autoantikörpern gegen TCHH sowohl bei menschlichen [55] als auch bei tierischen [16, 56] Patienten mit AA-Haarausfall gezeigt, und spätere Arbeiten zeigten T-Zell-Reaktivität gegenüber diesem Protein bei AA-Patienten [57] (siehe unten für eine detaillierte Diskussion von TCHH als mutmaßliches Autoantigen bei AA). Aus diesen Daten ist jedoch noch nicht klar erkennbar, welche Autoantigene/Epitope das erste Ziel der unpassenden Aufmerksamkeit des Immunsystems bei AA sind. Wir müssen zwischen den Angriffszielen des Anfangsstadiums des AA-Ausbruchs und den Antigenen/Epitopen unterscheiden, die während der Antigendrift und der Verbreitung der Epitope auftreten, wenn die AA-Krankheit fortschreitet und/oder bei langjähriger Erkrankung [49, 55, 57, 60, 63, 64]. Daher kann uns die Entdeckung der wichtigsten HF-assoziierten Autoantigene, die wirklich für das Auslösen der anfänglichen immunvermittelten Kaskade gegen den Anagen-HF bei AA verantwortlich sind, helfen, den Beginn und das Fortschreiten der Krankheit besser zu verstehen. Darüber hinaus könnte die Identifizierung wichtiger Autoantigene möglicherweise den Weg für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze ebnen.

Bisher haben wir beobachtet, dass Haarzwiebel-Keratinozyten und Haarzwiebel-Melanozyten primär bei akuter AA [34, 53, 58] betroffen waren, was auf eine gewisse Beteiligung von (Vorläufer-) Keratinozyten- oder Melanozyten-assoziierten Antigenen hindeutet, die für das Immunsystem als Ergebnis einer Hochregulation der Immunkompetenz der Ziel-HF (z.B. über ektopische MHC-I/II-Molekül-Expression) entweder mit oder ohne die Hilfe lokaler antigenpräsentierender Zellen sichtbar werden können.

AA ist mit mehreren Pigmentanomalien verbunden, einschließlich des bevorzugten Befalls von pigmentierten HF, die (relative) Schonung von weißen HF sowie das Nachwachsen von anfänglich unpigmentiertem Haar [65]. Eine Untersuchung der Ultrastruktur AA-betroffener Anagen-HF ergab Haarzwiebel-Melanozyten mit aberranter Melanogenese und Apoptose-ähnlicher Degeneration [40]. Angesichts der Tatsache, dass die Melanogenese und der Melanosomentransfer zu kortikalen Haarzwiebel-Keratinozyten strikt an die Anagen-Stadien III–IV gekoppelt sind [66, 67], werden Melanozyten-assoziierte Proteine seit langem als potenzielle frühe Ziele bei AA angesehen [60, 64, 68]. Darüber hinaus wurde der Beginn von AA bei C57/BL6-Mäusen nach erfolgreicher Immuntherapie gegen Melanome beobachtet, was auf das Vorhandensein von Pigmentzellen-assoziierten Antigenen bei der AA-Pathogenese hindeutet [68]. Andere haben Melanozyten-abgeleitete Autoantigene bei AA vorgeschlagen (Tab. 1), einschließlich Epitopen des melanosomalen Proteins gp100 und des Melanom-Antigens 1, das von T-Zellen erkannt wird (MART1) [60]. Kürzlich berichteten Hashimoto und Kollegen über Autoantikörper und CD8+-T-Zellen, die bei akuter und chronischer AA-ähnlicher Erkrankung in einem C3H/HeJ-Mausmodell mit Tyrosinase (TYR) und Dopachrom-Tautomerase (auch als Tyrosinase-verwandtes Protein-2 bekannt) reagierten [61]. Während von Melanozyten abgeleitete Autoantigene ein potenzielles Ziel bei AA sein können, sollten wir die Beobachtung nicht ignorieren, dass Melanozyten in der darüberliegenden immunkompetenten (MHC-I-positiven) Epidermis bei AA verschont bleiben, anders als bei Vitiligo [31, 69]. Dies könnte teilweise durch die Beobachtung erklärt werden, dass sich Melanozytenpopulationen in diesen beiden Hautkompartimenten morphologisch und antigenisch unterscheiden [70]. Daher könnten von HF-Melanozyten abgeleitete Zielantigene zu den bei AA veränderten Motiven gehören, aufgrund lokaler biochemischer Modifikationen von Epitopen, die normalerweise unsichtbar oder im Zusammenhang mit dem Anagen-assoziierten Immunprivileg in diesem Teil des HF sequestriert sind. Da AA jedoch auch immer noch unpigmentierte (graue/weiße) HF beeinflussen kann [52], kann die Immunantwort auf HF-Melanozyten-Antigene ein sekundäres (nicht pathogenes) Immunziel sein, das z.B. aus einer Antigendrift nach einer anfänglichen Begegnung mit einem anderen «primären Ziel» resultiert. Letzteres beinhaltet daher eher die superaktive Population von Keratinozyten, die eine enorme Proliferation und eine äußerst komplexe Differenzierung in multiple Zelllinien durchläuft [71], um den HF (z.B. innere (IRS) und äußere Wurzelscheide (ORS)) und seine Faser (z.B. Kutikula, Rinde, Medulla) herzustellen.

Die Strukturen, auf die Autoantikörper bei AA am häufigsten abzielen, scheinen sich in der Haarzwiebelmatrix von HF unterhalb der Auber’schen Linie und in der IRS und ORS zu liegen [34, 58]. Dies deutet darauf hin, dass ein signifikantes Element der HF-spezifischen Immunantwort bei AA auf Keratinozyten gerichtet ist, die noch proliferieren (d.h. undifferenziert sind) und sich dabei auf eine Sublinie festlegen, und auf frühe Stadien der Differenzierung in der Anagen-Haarzwiebel. Wir haben zuvor berichtet, dass 44/46-kDa-Typ-I-Keratine, deren Expression auf HF beschränkt ist, spezifisch von zirkulierendem Serum-IgG in AA-Patienten angegriffen werden, und tatsächlich auch von Seren des C3H/HeJ-Mausmodells von AA [70, 72]. Trotz einer gewissen interindividuellen Heterogenität von AA-Patienten zielen die meisten humanen AA-Serum-IgG-Antikörper auf HF-Antigene von 40–60 kDa und ∼220–250 kDa, mit einem ähnlichen Muster bei anderen Säugetieren, einschließlich der AA-Entsprechungen bei Pferden und Hunden [16, 33, 56]. Zuvor haben wir immunpräzipitierte AA-reaktive HF-spezifische Autoantigene unter Verwendung von AA-Patientenseren mithilfe des Western-Blot-Verfahrens [70] und durch massenspektrometrische Analyse untersucht. Mit beiden Techniken konnten wir das Keratinintermediärfilament-assoziierte TCHH-Protein als potenzielles immundominantes Autoantigen identifizieren [55]. Die letztgenannte Studie berichtete auch über eine Autoreaktivität gegenüber dem Keratin-16 (K16)-Protein, das in der ORS exprimiert wird. In einer anderen Studie beobachteten Erb et al., dass K71 (exprimiert in der IRS) und K31 (exprimiert in der unteren Haarrinde) eine T-Zell-Antwort im C3H/HeJ-Mäusemodell von AA aktivieren konnten. Wichtig ist, dass diese Forscher beobachteten, dass die Impfung dieser Mäuse mit löslichen K71- oder K31-Peptiden die AA-Progression signifikant stoppte [73].

Von allen bisher identifizierten mutmaßlichen HF-Autoantigenen ist unsere Identifizierung von TCHH als vermutlich immundominantes AA-Autoantigen unserer Ansicht nach pathophysiologisch höchst relevant. Erstens ist TCHH ein wichtiges HF-Strukturprotein, das durch die Integration mit Keratinintermediärfilamenten (KIF) entscheidende mechanische Festigkeit bietet. Zweitens wird TCHH hauptsächlich in der IRS exprimiert – eine Anagen-spezifische Komponente des HF [74]. Tatsächlich ist TCHH interessanterweise einer der frühesten (wenn nicht der früheste) leicht nachweisbaren, differenzierungsassoziierten Marker im neuen Anagen-HF [41]. Die TCHH-Proteinexpression wird in den am weitesten proximal gelegenen und vor allem peripheren Bereichen der Anagen-Haarzwiebel sichtbar – ein Ort, an dem der Haarzwiebel noch eine offensichtliche strukturelle Differenzierung in entweder die IRS oder den Präkortex fehlt, und bevor die ORS klar erkennbar ist. Daher verteilen sich TCHH-exprimierende Prä-IRS-Zellen in diesem Stadium der Anagen-Entwicklung (entgegen der Intuition) auf der Außenseite des HF-Epithels. Diese differenzierenden IRS-Keratinozyten befinden sich in unmittelbarer Nähe zur hochvaskularisierten und MHC-I-positiven perifollikulären Bindegewebshülle, in der eine große Vielfalt von (Wächter-)Immunzellen [75], einschließlich Mastzellen, Makrophagen, Neutrophilen, Langerhans-/dendritischer Zellen und sogar CD4+- und CD8+-T-Lymphozyten, residieren, wenn auch in sehr geringer Anzahl. Auf diese Weise sind Autoantigene oder Neoantigene, die durch Vorläufer- und differenzierende IRS-Zellen in diesem Teil der unteren Anagen-Haarzwiebel exprimiert werden, für eine direkte/enge Wechselwirkung mit sowohl ruhenden als auch aktivierten (z.B. nach einem Mikrotrauma, Immunisierung/Impfung usw.) Immunsystemkomponenten gut positioniert. Das MHC-I-induzierende Zytokin Interferon-γ kann nach der Aktivierung von ansässigen peri- und intrabulbären T-Zellen, Makrophagen sowie aktivierten Mastzellen im Mesenchym freigesetzt werden, was verdeutlicht, dass der zügigen lymphozytären Infiltration, die die Gewebeschäden und den Haarausfall bei AA verursacht, eine leicht bis mäßig proentzündliche Umgebung vorangehen muss.

Keratinozyten, die der IRS-Linie zugeordnet sind, entwickeln sich im suprabulbären HF weiter (Abb 1), wo Vorläufer-IRS-Keratinozyten eines von drei möglichen Zellschicksalen annehmen: am weitesten außen als Zellen der zuerst verhornenden Henle-Schicht, dann zentral als Huxley-Schicht und schließlich als innerste Zellschicht der IRS-Kutikula, die sich mit den Kutikulazellen der Haarfaser überlappend anordnen. Alle drei Schichten der IRS exprimieren TCHH als höchst wichtige Proteinkomponente [76, 77]. Es ist zu erwarten, dass eine Störung oder Unterbrechung der IRS-Entwicklung in dieser transkriptionell und translational extrem empfindlichen und hochproliferativen Region der frühen Anagen-Haarzwiebel das Fortschreiten des Haarwachstums (Anagen) ernsthaft beeinträchtigt. Eine solche Unterbrechung führt sehr wahrscheinlich dazu, dass der HF in einen vorzeitigen Involutions- oder Katagenzustand eintritt. Interessanterweise haben wir das Vorhandensein von Anti-TCHH-IgG-Antikörpern in Seren von AA-Patienten beobachtet, die auf TCHH in jenen Zellen abzielen können, die eine sehr frühe IRS-Differenzierung aufweisen [55] (Abb 2). Tatsächlich scheint die Reaktivität von AA-Antikörpern vorzugsweise auf Epitope abzuzielen, die exklusive differenzierungsassoziierte Abläufe sowie für Sub-IRS-Zelllinien spezifische Expressionsprofile aufweisen. Zellen, die dazu bestimmt sind, die außen angeordnete Henle-Schicht zu bilden, werden am häufigsten von AA-spezifischen Anti-TCHH-IgG-Antikörpern angegriffen.

Die TCHH-Proteinexpression erscheint zunächst in der Nähe der Wurzel der sich entwickelnden Anagen-Haarzwiebel innerhalb von nicht membrangebundenen Granulaten, die sich bei weiterer Reifung und Differenzierung des Pre-IRS-Keratinozyten allmählich auflösen und mit KIF verbinden [79, 80]. Als unlösliches α-helikales und argininreiches Protein wird TCHH sequenziellen posttranslationalen Modifikationen (PTM) unterzogen, um löslicher und leichter mit KIF integrierbar zu werden, in einem Prozess, der die fortschreitende IRS-Reifung und -Differenzierung charakterisiert. Kurz gesagt, TCHH unterliegt Modifikationen in vier Hauptstadien: i) Akkumulation in KIF als unlösliche Tröpfchen; ii) anfängliche Modifikationen durch cytosolische Peptidylarginin-Deiminase (PADI)-Enzyme, die die Umwandlung von positiv geladenem Arginin in neutral geladenes Citrullin katalysieren, was zu Konformationsänderungen führt, die zu einer erhöhten Löslichkeit und Verbreitung führen; iii) die zunehmende Löslichkeit ermöglicht es anschließend Transglutaminasen (TGasen), die Desamidierung von TCHH-Glutaminresten zu Glutaminsäure zu katalysieren, was zu einer Quervernetzung von TCHH mit den KIF in der IRS führt. Die TCHH-Prozessierung führt schließlich zu einer gehärteten (verhornten) unlöslichen Struktur [81], die helfen kann, die darin enthaltene biegsame Haarfaser zu formen, wenn Letztere wächst und sich verhärtet. Daher sind wir der Ansicht, dass TCHH besonders anfällig dafür ist, Kandidaten-Autoantigene bei AA zu bilden, da es a) eines der am frühesten exprimierten Proteine im frühen Anagen (Anagen III) ist und es b) ein Proteinsubstrat für PADI und TGasen ist – da die Bildung von citrullinierten oder desamidierten Aminosäuren eine sehr entscheidende Rolle bei der Auslösung verschiedener Autoimmunerkrankungen spielen kann [82].

Die Untersuchung der Rolle der Citrullinierung oder Desamidierung als PTM von TCHH-Aminosäuren bei AA steht jedoch erst ganz am Anfang und ist ein wichtiger Schwerpunkt unseres Labors. Wie so oft in der Forschung kann viel von ähnlichen Paradigmen bei anderen autoinflammatorischen Erkrankungen gelernt werden, die bereits viel genauer erforscht wurden.

Autoimmunreaktionen stellen eine Dysregulation von Effektor- und regulatorischen Immunmechanismen dar, die sich im Allgemeinen durch Phasen der Initiation und Propagation entwickeln, und zeigen häufig Perioden von Remission und Rezidiv [83]. Die posttranslationale Modifikation (PTM) ist eine von mehreren gebräuchlichen Methoden zur Erweiterung oder Diversifizierung des funktionellen Proteinrepertoires und kann eine außerordentlich komplexe «Proteoform» erzeugen [84]. Außerdem kann jedes einzelne Protein während der zellulären Differenzierung und Reifung einer weitgehenden Modifikation unterzogen werden. Diese Plastizität bei der Gestaltung von Peptidepitopen beeinflusst wahrscheinlich die Erzeugung potenzieller (Selbst-)Antigene. PTM können in Selbst-Proteinen während der normalen Reifungs-/Differenzierungsprozesse von Zellen auftreten, können aber in Gegenwart zusätzlicher Zellstressoren wie oxidativem Stress, Entzündung, Alterung/Seneszenz usw. weiter verändert werden. Wie diese (Selbst-)Antigene vom Immunsystem eines Individuums wahrgenommen werden, hängt von einer Reihe von Wirtsfaktoren ab, nicht zuletzt von ihrer Anfälligkeit für Autoreaktivität. Bekannte Beispiele für Letzteres sind Assoziationen mit bestimmten MHC-I- und -II-Allelen [22] und Polymorphismen wie von PTPN22 (kodiert für eine lymphoidspezifische Tyrosinphosphatase, die ein Hauptregulator der Immunantwort ist) und AIRE (kodiert für einen Transkriptionsfaktor, der im Thymusmark exprimiert wird und an der Eliminierung von Selbst-reaktiven T-Zellen beteiligt ist) [85]. Diese allein reichen jedoch möglicherweise nicht aus, um eine Krankheit zu entwickeln. Frühere Studien haben gezeigt, dass die negative Selektion von T-Zellen, die für die PTM-Variante desselben Antigens spezifisch sind, den Transport des peripheren Antigens (z.B. TCHH in diesem Fall) zum Thymus durch professionelle antigenpräsentierende Zellen (APC) erfordert [86]. Diese Studien legen jedoch nahe, dass periphere Toleranzmechanismen und/oder der Transport von peripheren Selbst-Antigenen zum Thymus den Mangel an autochthoner (d.h. natürlicher) Thymus-induzierter zentraler Toleranz nicht kompensieren können.

APC dringen in das betroffene Gewebe ein, verschlingen geschädigte Zellen und transportieren die Proteine darin möglicherweise zum Lymphknoten, wo resultierende Peptide im Zusammenhang mit MHC-I/II-Molekülen den Lymphozyten präsentiert werden und anschließend das Antigenrepertoire amplifiziert wird. Folglich führt dies zur Infiltration von autoreaktiven T-Zellen und B-Zellen in das Wirtsgewebe, wo dies eine autoinflammatorische oder Autoimmunreaktion auslösen kann [87]. Mehrere autoinflammatorische Erkrankungen weisen auffällige PTM in gewebespezifischen Proteinen auf, die Autoimmunreaktionen auslösen (Tab 2). Auf diese Weise müssen Gene, die Kandidatenantigene kodieren, nicht unbedingt in GWAS-Studien von Patienten berücksichtigt sein. Dennoch haben Petukhova et al. zuvor berichtet, dass Patienten mit AA mehrere überlappende genetische Suszeptibilitätsloci für andere Autoimmunerkrankungen aufwiesen, darunter am häufigsten rheumatoide Arthritis (RA), Typ-I-Diabetes (T1D) und Zöliakie [22], was darauf hindeutet, dass diese Störungen Einblicke in die Ätiopathogenese von AA geben können. In Bezug auf die Entdeckung von AA-Autoantigenen hinkt unser Wissen jedoch weit hinter unserem Verständnis der Autoantigene bei diesen klar umrissenen Autoimmunerkrankungen hinterher.

Hier schlagen wir vor, dass einige PTM, wie z.B. Citrullinierung, Desamidierung und Oxidation, im Hinblick auf die Autoantigenerzeugung bei AA besonders relevant sein könnten.

Citrullinierung ist die posttranslationale Umwandlung von positiv geladenen Argininresten in das modifizierte und neutral geladene Citrullin, die durch Enzyme der Peptidylarginin-Deiminase (PADI)-Familie vermittelt wird. Die Citrullinierung ist eine wichtige PTM, die an vielen physiologischen Prozessen beteiligt ist, einschließlich der Hautkeratinisierung, Genregulation, Immunfunktion usw. [105‒107]. Mehrere Autoantigene mit Citrullinresten wurden bei Autoimmunerkrankungen wie RA, T1D, multiple Sklerose usw. identifiziert (Tab 2). Zusätzlich zu den citrullinierten Autoantigenen wurden bei Patienten mit RA auch Autoantikörper identifiziert, die auf PADI-4 abzielen [108]. Es gibt zwei Wege, auf denen die Citrullinierung zur Immunogenität eines Selbst-Peptids führen kann. Erstens kann die Seitenketten-Citrullinierung Peptide erzeugen, die die Fähigkeit haben, an MHC-II-Allele zu binden, sodass ein neuartiger MHC-Peptid-Komplex für die T-Zell-Aktivierung entsteht [109]. Zweitens kann die Citrullinierung den Rest des antigenen Peptids verändern, der Kontakt mit dem T-Zell-Rezeptor (TCR) hat, wodurch möglicherweise dessen Bindungsaffinität beeinflusst wird. Beispielsweise wurde das Bindegewebsprotein Vimentin als eines der potenten citrullinierten Autoantigene bei RA identifiziert [90]. Hill et al. zeigten, dass die Citrullinierung von Vimentin die Peptidbindungsaffinität zu MHC-DRB1*0401 dramatisch erhöht und zur Aktivierung von CD4+-T-Zellen in DR4-IE-transgenen Mäusen führt [110]. Citrullinierte Autoantigene wie GRP78 und GAD65 kommen auch bei T1D vor. Tatsächlich haben Buitinga et al. gezeigt, dass die Antigenität von GRP78 durch entzündungsinduzierte Citrullinierung bei T1D-Patienten erhöht wird. Dies erhöht die CD4+-T-Zell-Antwort signifikant und ist mit hohen Autoantikörpertitern verbunden [95, 111].

Da es eines der ersten Differenzierungsproteine ist, die in frühen Anagen-HF exprimiert werden, und weil es eines der konsistentesten Autoantikörper-Ziele bei AA in verschiedenen Säugetierarten ist, schlagen wir vor, dass citrulliniertes TCHH ein vielversprechendes Autoantigen zur Erforschung bei AA ist. Tatsächlich binden Peptide mit citrullinierten Resten mit höherer Affinität an HLA-DRB1*04:01, ein bekannter Suszeptibilitätslocus für AA [23, 109, 112].

Die Desamidierung ist eine PTM, die durch calciumabhängige TGasen katalysiert wird, die neutral geladenes Glutamin in negativ geladene Glutaminsäure umwandeln [113]. TGasen sind für die Haut von besonderem Interesse, da sie bekanntermaßen an Zelldifferenzierungs- und Proteinvernetzungsprozessen in der Haut und im HF beteiligt sind [114, 115]. Die Gewebetransglutaminase wurde als Autoantigen bei Zöliakie identifiziert und α-Gliadin ist ihr bevorzugtes Substrat, wobei neue antigene Epitope erzeugt werden, die von intestinalen T-Zellen erkannt werden [116]. Die Glutamin-Desamidierung führt zur Bildung eines stabileren HLA-Peptid-Komplexes, der mit dem TCR interagieren kann [117]. Interessanterweise berichteten Arentz-Hansen et al., dass die Gewebetransglutaminase-vermittelte Umwandlung eines einzelnen Glutaminrests des α-Gliadinpeptids zu einer erhöhten Affinität dieses Peptids zu HLA-DQ2 führt und für die T-Zell-Erkennung bei Zöliakie [118] entscheidend ist. In einer anderen Studie wurde beobachtet, dass die Desamidierung von Proinsulin, einem bekannten T1D-Antigen, zu einer bevorzugten Bindung des modifizierten Peptids an HLA-DQ8 führte. Darüber hinaus beobachteten sie eine signifikant höhere T-Zell-Aktivierungsrate durch das modifizierte Peptid bei T1D-Patienten, bei denen die Krankheit erst kürzlich aufgetreten war [97].

TCHH wird auch einer Transglutaminase-vermittelten Desamidierung unterzogen, was auf Ähnlichkeiten mit anderen durch Desamidierung vermittelten Autoimmunerkrankungen (z.B. Zöliakie) hindeutet. Darüber hinaus deuten mehrere Berichte auf eine Zöliakie-Komorbidität bei AA-Patienten hin [119‒121], und einige haben spekuliert, dass eine zugrunde liegende Darmentzündung Patienten mit einer Prädisposition für AA triggern könnte [46].

Oxidativer Stress kann Bio-Makromoleküle schädigen und ist ein wichtiger Mediator für Zytotoxizität [122]. Darüber hinaus führt die oxidative Modifikation von Proteinen bei Krankheiten wie SLE, T1D, RA usw. zur Bildung von Antikörpern [102]. Bei Vitiligo-Patienten wurde über Antikörper gegen oxidierte Tyrosinase berichtet, die eine höhere Affinität zur oxidierten als zur nativen Form dieses Melanogenese-spezifischen Enzyms aufweisen [103]. In ähnlicher Weise scheint oxidativ modifiziertes 60-kDa Ro, ein häufiges Ziel von Autoantikörpern bei SLE, aufgrund seiner veränderten Konformation leichter von APC präsentiert zu werden [102].

Der HF stellt eine besondere Herausforderung für die Identifizierung von autoreaktiven Zielen bei Erkrankungen wie der AA dar. Dies liegt daran, dass Selbst-Antigene, die nur während der Wachstumsphase im unteren Bereich des HF exprimiert werden (sogar PTM-Variantenformen), aufgrund der (sehr) geringen Expression von MHC-I-Antigenen im HF-Epithel in der Regel nicht leicht vom Immunsystem erkannt werden. Dies ist bei den meisten anderen Autoimmunerkrankungen, die normal immunkompetentes Gewebe betreffen (z.B. RA, T1D usw.), nicht der Fall. Daher wissen wir noch nicht, ob die autoinflammatorische Antwort auf HF bei AA aus a) einer ektopischen Immunantwort auf native (d.h. unmodifizierte) Selbst-Antigene, die vom gesunden HF exprimiert werden, b) einer normalen Immunantwort gegen modifizierte Selbst-Antigene (oder Neoantigene) oder c) einer normalen Immunantwort gegen Selbst-Antigene (modifiziert/nicht modifiziert), die für das Immunsystem vorher nicht sichtbar waren (weil sie konformationell verborgen oder sequestriert sein könnten), aber jetzt in einer MHC-I/II-Molekül-abhängigen Weise exponiert und präsentierbar werden, resultiert.

Mehrere Auslöser wurden vorgeschlagen, um den Verlust des HF-«Immunprivilegs» bei AA zu erklären, einschließlich Mikrotrauma, Virusinfektion, bakterielle Superantigene, psycho-emotionaler Stress, Mastzelldegranulation und andere immunogene Faktoren [24, 25, 123, 124]. Die Induktion der resultierenden ektopischen HF-Immunkompetenz in der Anagen-Haarzwiebel kann durch andere (sekundäre) Faktoren unterstützt werden, nicht zuletzt durch die peri- und/oder intrafollikuläre Sekretion von IFN-γ. Dieses potente Zytokin kann die MHC-I-Expression im Epithel des Anagen-HF-Bulbus hochregulieren. In diesem Zusammenhang können HF-Selbst-Antigene, die normalerweise nicht erkennbar sind, dem Immunsystem nun entweder als modifizierte, nicht modifizierte oder Neoantigene präsentiert werden. Das Immunprivileg ist jedoch nicht «absolut» im gesunden wachsenden Anagen-HF. Während die MHC-I-Expression im gesunden Haarzwiebelepithel gering sein kann, fehlt sie nicht vollständig, und es gibt auch eine geringe Anzahl verschiedener Immunozyten (z.B. CD4+- und CD8+-T-Zellen, Makrophagen, Langerhans-Zellen, Mastzellen) sowohl im HF-Mesenchym (Dermalscheide, dermale Papille) als auch in der Haarzwiebel selbst [75]. Somit gibt es bereits einige Mechanismen, die die Fehlregulation des Immunsystems in diesem Teil des HF antreiben oder erleichtern können und die zu den frühesten AA-assoziierten Veränderungen innerhalb der empfindlichen HF gezählt werden können.

Eine Schlüsselfrage bei der Ätiopathogenese aller autoinflammatorischen Erkrankungen, einschließlich AA, ist, was genau der erste Anstoß ist und welche Identität der erste Dominostein hat, der in der anschließenden immunvermittelten Kaskade umfällt. Einige Hinweise schließen auch den Verlust oder das Fehlen einer zentralen Toleranz gegenüber ektopisch MHC-I-präsentierten Epitopen auf HF-Antigenen ein sowie eine Hochregulierung von NKG2D-Liganden (z.B. MICA und ULBP), die in der Haarzwiebel und dem zugehörigen Mesenchym exprimiert werden [22]. Diese ersten Ereignisse gehen wahrscheinlich der Masseninfiltration von autoreaktiven zytotoxischen CD8+ NKG2D+ Lymphozyten <i>voraus</i>, die erst dann diese massive Zerstörung der Anagen-Haarzwiebel bei AA anrichten.

Während die promiskuitive Expression von gewebespezifischen Antigenen durch medulläre Thymusepithelzellen erforderlich ist, um eine wirksame zentrale Toleranz aufzubauen [125], und der Verlust der Immuntoleranz eines der Kennzeichen von Autoimmunerkrankungen ist (126), ist nicht bekannt, ob sich die intrathymische Expression von eigentlich auf peripheres Gewebe beschränkten Antigenen auch auf Proteine mit PTM erstreckt. In einem PTM-abhängigen Mausmodell der Autoimmunität, an dem das Gewebe-spezifische Selbst-Antigen Kollagen Typ II beteiligt war, wurde festgestellt, dass T-Zellen, die für das nicht modifizierte, d.h. native Antigen spezifisch sind, einer effizienten zentralen Toleranzentwicklung unterworfen werden. Die Antigen-reaktiven T-Zellen der PTM-Variante entgingen jedoch der Selektion im Thymus, obwohl die PTM-Variante die dominante Form des Antigens in der Peripherie darstellte [86]. Dies impliziert, zumindest für diesen Fall, dass das PTM-Protein nicht im Thymus vorhanden ist oder zumindest nicht in der Lage ist, eine negative Selektion von sich entwickelnden Thymozyten zu induzieren. So können PTM-variante Antigene ein niedrigeres Maß an Toleranzinduktion aufweisen als ihr nicht posttranslational modifiziertes, d.h. natives Elternpeptid. Da die meisten Selbst-Antigene tatsächlich posttranslational modifiziert sind, mag dies als eine ziemlich seltsame Situation erscheinen. Dennoch wirft es die Möglichkeit auf, dass die zentrale Toleranz für nicht modifizierte gegenüber PTM-Varianten desselben Selbst-Antigens (z.B. hier TCHH) unterschiedlich reguliert wird. Daher können T-Zellen, die spezifisch für Selbst-Antigene sind, die natürlicherweise einer PTM ausgesetzt sind, wie TCHH, ebenfalls einer wirksamen zentralen Toleranz entkommen. Ungeachtet dessen ist die T-Zell-Reaktivität gegenüber PTM-varianten Selbst-Antigenen ein bekannter auslösender/erhaltender Faktor beim Fortschreiten von Autoimmunerkrankungen, da solche Modifikationen die Antigenbindung an MHC-Moleküle und folglich die T-Zell-Aktivierung signifikant beeinflussen [97, 112].

Angesichts der Tatsache, dass der Fokus der zellulären und humoralen Immunantworten auf HF bei AA in der und um die Anagen-Haarzwiebel herum konzentriert ist, ist es sehr wahrscheinlich, dass eine relevante Autoantigenexpression mit einer zellulären Proliferation und Differenzierungsdynamik verbunden ist, die auf diese Region des HF beschränkt ist. Daher werden wahrscheinliche Autoantigenkandidaten in entsprechenden Haarzwiebelzellen exprimiert, einschließlich Melanozyten, und/oder umfassen Proteine der frühen Keratinozytendifferenzierung. Trichohyalin (TCHH) ist ein prominentes Beispiel für die letzte Kategorie, da es eines der frühesten Differenzierungsproteine ist, die im frühen Anagen nachgewiesen werden können. Es ist bemerkenswert, dass sich das TCHH-Gen innerhalb des sogenannten epidermalen Differenzierungskomplexes (EDC) befindet, der über 50 einzelne Gene enthält, die an der Keratinozytendifferenzierung beteiligt sind [127]. Das TCHH-Protein befindet sich in Granulaten von Vorläufer- und differenzierten Zellen der IRS, wo es dem HF mechanische Festigkeit verleiht, und in Vorläufer- und differenzierten Keratinozyten des Haarschaftmarks (wenn ein Mark vorhanden ist). TCHH-exprimierende Zellen sind zuerst in der am weitesten peripher und proximal gelegenen Region der Anagen-Haarzwiebel nachweisbar (Abb 1). Sobald sich diese Zellen distal bewegen, während sie reifen und sich differenzieren, befinden sie sich in ihrer endgültigen «inneren» Wurzelscheidenposition innerhalb des HF, begrenzt durch Keratinozyten der ORS, wenn diese Zellen in der Nähe des suprabulbären HF vollständig zum Vorschein kommen. Daher ist es wichtig zu betonen, dass Proteine der frühesten IRS-Differenzierung zu den am stärksten «exponierten» Proteinen im HF für eine potenzielle Antigenpräsentation gehören, wenn zelluläre und humorale Faktoren eine abnormale Immunkompetenz in diesem Gewebe induzieren.

TCHH durchläuft während seines Reifungsprozesses zwei wichtige PTM, darunter die Citrullinierung durch PADI-Enzyme und die Desamidierung durch TGasen [81]. Beide PTM sind, wie oben argumentiert, immunologisch sehr wichtig. Bei sorgfältiger Untersuchung der Koimmunfärbung von Anagen-Kopfhaut-HF mit AA-Patientenseren und einem monoklonalen Antikörper gegen TCHH beobachteten wir eine Kolokalisierung der Antikörperbindung vorwiegend in der am stärksten exponierten Region der IRS, der sogenannten Henle-Schicht (Abb 2). Letztere ist die erste IRS-Subschicht, die sich verhärtet/verhornt [128]. Aus unseren immunhistochemischen Befunden sind einige wichtige Punkte hervorzuheben, die Variationen in der Antigenität des TCHH-Proteins in der IRS widerspiegeln können. Erstens gibt es eine signifikante Variation im Grad der TCHH-Proteinexpression in den drei verschiedenen konstituierenden IRS-Subschichten. Zweitens erscheinen die TCHH-Epitope, die von AA-Serum-IgG-Autoantikörpern angegriffen werden, innerhalb der IRS räumlich begrenzt. Drittens umfassen AA-Patientenserum-IgG-Antikörper Spezifitäten, die auf die frühesten TCHH-positiven Vorläufer-IRS-Keratinozyten abzielen können, lange bevor es einen erkennbaren morphologischen Hinweis auf diese HF-Zellschicht gibt. Diese TCHH-positiven Zellen befinden sich, was bedeutsam ist, am äußersten Rand der Anagen-Haarzwiebel, an der Grenzfläche zum proliferativ aktiven Matrixepithel und zur mesenchymalen Bindegewebshülle. Somit können diese Vorläufer-IRS-Keratinozyten leicht mit seltenen patrouillierenden Immunozyten interagieren, die sich entweder normalerweise in diesem Gewebe befinden oder aus dem perifollikulären Gefäßsystem übergetreten sind. Viertens kann eine intensive Bindung von Serum-IgG aus AA-Patienten auch in der Peripherie in Keratinozyten nachgewiesen werden, die sich im suprabulbären Bereich des Anagen-HF befinden, auf einem Niveau, das an IRS-Zellen innerhalb des redoxempfindlichen «Feuerrings» erinnert [78]. Die letztgenannte Beobachtung legt die mögliche zusätzliche Beteiligung von oxidativ modifizierten Autoantigenen/Neoantigenen bei AA nahe. Daher schlagen wir vor, dass Citrullinierung, Desamidierung und Oxidation Schlüssel-PTM sind, die an der Autoantigenerzeugung bei AA beteiligt sind.

Die vorhandene AA-Literatur ist umfangreich, sie wird von Studien dominiert, die über die Beteiligung verschiedener Immunozyten (einschließlich zytotoxischer CD8+-T-Zellen, klassischer natürlicher Killerzellen (NK-Zellen), invarianter NK-T-Zellen, γδ-T-Zellen, angeborener lymphatischer Zellen (ILC) vom Typ I usw.) berichten [25]. Bemerkenswerterweise hat sich die Forschung nur in geringem Maße auf die Entdeckung von Autoantigenen bei AA oder sogar auf die auslösenden Ereignisse in der AA-Pathologie konzentriert. Daher wird ein viel tieferes Verständnis der Zielantigene sowohl von Autoantikörpern als auch von TCR bei AA zu einer effektiveren Stratifizierung, Charakterisierung und Behandlung von Patienten beitragen sowie die Entwicklung gezielterer Immuntherapien unterstützen. Dazu gehört das Potenzial zur Toleranzinduktion gegenüber dem/den immundominanten Autoantigen(en) bei AA, die für eine endgültige Heilung sorgen könnte. Ein wichtiger Hinweis zur Vorsicht: Die meisten Studien, die über antigene Epitope bei Autoimmunerkrankungen berichten, stützen sich auf synthetische Peptide oder rekombinante Proteine [129]; das sind jedoch Ansätze, die relevante PTM übersehen können, die diesen Selbst-Peptiden möglicherweise ihre wesentliche Antigenität verleihen. Daher muss ein größerer Forschungsfokus auf die Arbeit am betroffenen Gewebe (z.B. Anagen-HF der Kopfhaut) von AA-Patienten in verschiedenen Stadien ihrer Erkrankung gerichtet werden. Spannende jüngste Entdeckungen von PTM-Varianten antigener Peptide bei anderen Autoimmunerkrankungen, einschließlich RA und T1D, demonstrieren das überaus bedeutende Potenzial dieses Ansatzes bei AA.

SDJ und DJT waren an der Konzeptualisierung, der Literaturrecherche, dem Schreiben und der endgültigen Bearbeitung des Originalentwurfs des Manuskripts beteiligt. Alle Autoren haben die endgültige Fassung des Manuskripts gelesen und genehmigt.

Diese Forschungsarbeit wurde durch ein Startstipendium für DJT vom University College Dublin, Irland, und ein Stipendium für SDJ und DJT von Alopecia UK, Großbritannien [AUK2021_003] unterstützt.

Wir danken Jay Mayatra für seine freundliche Unterstützung beim Zeichnen des Schemas für Abbildung 1 und Dr. Man Ching Leung für die Immunhistochemie in Abbildung 2.

Die Autoren erklären, dass die Forschung ohne kommerzielle oder finanzielle Beziehungen bestehen, die als potenzieller Interessenskonflikt ausgelegt werden könnten.

Shahnawaz D. Jadeja, Desmond J. Tobin: Autoantigen Discovery in the Hair Loss Disorder, Alopecia Areata: Implication of Post-Translational Modifications. Front Immunol. 2022 Jun 3;13:890027 (DOI: 10.3389/fimmu.2022.890027). © 2022 Jadeja and Tobin (Übersetzung; Publisher’s note gekürzt), lizensiert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de).