Kollagen VII ist der Hauptbestandteil der Verankerungsfibrillen, wichtigen adhäsiven Strukturen, die die Epidermis an der extrazellulären Matrix der Dermis befestigen. Zwei Erkrankungen werden durch eine Fehlfunktion von Kollagen VII verursacht, die beide durch eine Fragilität von Haut und Schleimhaut gekennzeichnet sind: Epidermolysis bullosa acquisita (EBA) und dystrophische Epidermolysis bullosa (DEB). EBA und DEB weisen hohe klinische Ähnlichkeiten, aber signifikante Unterschiede in der Pathogenese und im Alter der Patienten bei Einsetzen der Erkrankung auf. Unsere Patienten hatten eine schwere und rekurrierende mechanobullöse EBA mit charakteristischen diagnostischen DIF-, IIF- und ELISA-Resultaten. Jedoch wurden bei beiden Frauen auch rezessive COL7A1-Varianten in einem monoallelischen Zustand gefunden. Kollagen VII aus EBA-Keratinozyten unserer Patientinnen war signifikant anfälliger für proteolytischen Abbau als Kollagen VII aus Kontrollkeratinozyten, was darauf hindeutet, dass die heterozygoten pathogenen Varianten ausreichten, um das Molekül in vitro zu destabilisieren. Selbst wenn die Menge und Funktionalität von mutierten und normalen Kollagenpolypeptiden vom Typ VII ausreicht, um die Dermis-Epidermis-Adhäsion bei gesunden Personen zu gewährleisten, sind die funktionell beeinträchtigten Proteine wahrscheinlich anfälliger für die Entwicklung von Autoantikörpern gegen sie. Unsere Arbeit legt nahe, dass ein Test auf genetische COL7A1-Varianten bei solchen Patienten mit EBA in Erwägung gezogen werden sollte, die entweder eine Krankengeschichte haben, die auf eine zugrunde liegende dystrophe Epidermolysis bullosa hinweist, oder die eine therapeutische Herausforderung darstellen.

Kollagen VII ist der Hauptbestandteil der Verankerungsfibrillen, also wichtiger Haftstrukturen, die die Epidermis mit der extrazellulären Matrix der Dermis verbinden [1]. Strukturell wird es von drei identischen Alpha-Ketten gebildet, die aus einer kollagenen Dreifachhelix und den nichtkollagenen (NC) Domänen NC1 und NC2 bestehen [1]. In der Haut wird es von Keratinozyten und papillären dermalen Fibroblasten produziert und in der dermo-epidermalen Übergangszone (DEJZ) abgelagert [2]. Neben der Haut ist Kollagen VII auch in der Mundhöhle und der Speiseröhre stark exprimiert [2].

Zwei Erkrankungen werden durch eine Dysfunktion von Kollagen VII verursacht, die beide durch die Brüchigkeit von Haut und Schleimhaut gekennzeichnet sind. Bei der Epidermolysis bullosa acquisita (EBA) führt die Reaktivität von zirkulierenden und gewebegebundenen IgG- oder IgA-Autoantikörpern gegen Kollagen VII zu einer strukturellen Ablösung der Verankerungsfibrillen zwischen der Sublamina densa und der Basalmembranzone [3]. Im Gegensatz dazu wird die genetische Störung dystrophe Epidermolysis bullosa (DEB) durch Funktionsverlust-Mutationen in dem Gen, das für Kollagen VII kodiert, verursacht (COL7A1) [2]. Diese Störungen weisen große klinische Ähnlichkeiten auf. Patienten beider Krankheitsgruppen entwickeln chronische Wunden an traumaanfälligen Stellen, haben eine Schleimhautbeteiligung mit irreversibler Narbenbildung an den betroffenen Stellen und neigen zu Haar- und Nagelverlust. Während bei der EBA die Krankheit in der Regel im Erwachsenenalter ausbricht, manifestiert sich die Hautblasenbildung bei der DEB hauptsächlich im Neugeborenenalter oder in der frühen Kindheit [4].

Insbesondere wurde gezeigt, dass IgG-Autoantikörper bei EBA hauptsächlich an die NC1-Domäne von Kollagen VII binden; weniger Patienten zeigen eine Reaktivität auf die kollagene Domäne oder NC2 [5]. Die Diagnose basiert auf einem direkten Immunfluoreszenz (DIF)-Test mit einer u-förmig geriffelten Anfärbung von IgG und/oder IgA und C3 in der Basalmembranzone, einer dermalen Anfärbung von IgG und/oder IgA in der indirekten Immunfluoreszenz auf Salzspalthaut (ss-IIF) und dem Nachweis von Anti-Collagen-VII-IgG-Autoantikörpern durch ELISA oder Immunoblot [3]. Für standardisierte Tests stehen zwei kommerzielle ELISA-Systeme zur Verfügung, die aufgrund des Nachweises von Autoantikörpern entweder gegen beide NC1/NC2-Domänen oder nur gegen die NC1-Domäne unterschiedlich empfindlich sind [6].

Es wurde ein Anfälligkeitslocus (HLA-DR2, -DRB1*15:03) gefunden, der den Verlust der Toleranz durch den Immunstatus der betroffenen Person beschleunigt [7]. Darüber hinaus sind autoreaktive Kollagen-VII-spezifische T-Zellen für die Auslösung der Krankheit erforderlich, wie in verschiedenen Tiermodellen reproduziert wurde [8, 9]. Die Behandlung scheint vor allem bei der mechanobullösen Form der Krankheit schwierig zu sein, da sie Berichten zufolge resistent gegen orale Immunsuppressiva ist [5]. Hier beschreiben wir zwei Frauen mit schwerer mechanobullöser rezidivierender EBA und fassen die Herausforderungen bei der Diagnose und den Behandlungsmöglichkeiten zusammen.

Fall 1

Eine 38-jährige Frau wurde an unser Zentrum für Fragile Haut und Epidermolysis bullosa in Freiburg überwiesen. Die Patientin stellte sich mit einer 10-jährigen Vorgeschichte fortschreitender Hautbrüchigkeit nach ihrer zweiten Schwangerschaft im Jahr 2008 vor. Sie zeigte chronische Blasenbildung und Narbenbildung mit schwerem Befall der Haut, der Augen-, Mund-, Speiseröhren- und Genitalschleimhäute, der Nägel und Haare (Abb 1A). Der Verdacht auf EBA oder DEB bestand schon seit mehreren Jahren, da die Autoimmundiagnostik nicht schlüssig war. Frühere Therapien, die von verschiedenen dermatologischen Spezialisten eingeleitet wurden, einschließlich systemischer Glukokortikoide in Kombination mit Chloroquin, Azathioprin oder Mycophenolatmofetil, waren erfolglos. Die detaillierte Familienanamnese war unauffällig. Die Patientin war ansonsten gesund und hatte noch nie Medikamente eingenommen.

Abb. 1.

Klinische Manifestationen in beiden Fällen. (A) Klinische Darstellung von Fall 1 mit Blasen, Erosionen und Narben auf dem Rücken, der Zunge, narbiger Alopezie, Läsionen auf der Brust und Nageldystrophie/-verlust an ihrem linken Fuß. (B) Fall 2 zeigt ähnliche Läsionen auf der Haut, den Schleimhäuten (Mund und Speiseröhre) sowie fortschreitende Narbenbildung und Milien auf den Handrücken. Die Fingernägel sind intakt.

Abb. 1.

Klinische Manifestationen in beiden Fällen. (A) Klinische Darstellung von Fall 1 mit Blasen, Erosionen und Narben auf dem Rücken, der Zunge, narbiger Alopezie, Läsionen auf der Brust und Nageldystrophie/-verlust an ihrem linken Fuß. (B) Fall 2 zeigt ähnliche Läsionen auf der Haut, den Schleimhäuten (Mund und Speiseröhre) sowie fortschreitende Narbenbildung und Milien auf den Handrücken. Die Fingernägel sind intakt.

Close modal

Wir begannen mit einer intensiven topischen Behandlung und 2 × 1000 mg Rituximab mit anschließenden monatlichen Infusionen mit intravenösen Immunglobulinen (IVIG). Dieses Regime hatte eine stabilisierende Wirkung auf ihre stark vernarbende Haut, mit weniger Blasenbildung und weniger Verbänden, was eine berufliche Wiedereingliederung und aktive Teilnahme am täglichen Leben ermöglichte.

Fall 2

Bei der Aufnahme gab eine 67-jährige Frau an, dass ihre ersten Symptome 6 Monate zuvor aufgetreten waren, mit Blasenbildung auf der Haut und den Schleimhäuten sowie Schluckstörungen (Abb 1B). Nach der Diagnose EBA mussten 2 Zyklen hochdosierter Steroide in Kombination mit Azathioprin (1,5 mg/kg) aufgrund von Nebenwirkungen (medikamenteninduzierte Leberschäden) abgebrochen werden. Ein weiterer hochdosierter Steroidimpuls wurde aufgrund eines komplizierten Zoster oticus mit akutem und irreversiblem Hörverlust abgebrochen. Nach der Einlieferung in unsere Abteilung folgten Behandlungen mit Langzeit-Prednisolon in einer Dosis von 70 mg (1 mg/kg), die auf 10 mg verringert wurde, 2 Zyklen von Rituximab (2 × 1000 mg) und 2 Zyklen von IVIG, kombiniert mit intensiver topischer Behandlung und Wundpflege über 10 Monate. Aufgrund ständiger Rezidive wurde eine Immunadsorption (IA) in Kombination mit Prednisolon und Mycophenolatmofetil eingeleitet, die zu einer teilweisen klinischen Rückbildung führte. Seit Beginn der ersten Symptome hatte die Patientin wellenförmiges Fieber bis zu 39,6°C, meist in Verbindung mit Krankheitsschüben. Zunächst wurde keine zugrunde liegende Neoplasie festgestellt, aber etwa 1,5 Jahre nach der Diagnose der EBA wurde eine monoklonale Gammopathie unbekannter Signifikanz (MGUS) festgestellt, die keine Behandlung erforderte. Die Rituximab-Zyklen wurden von unserer Patientin schlecht vertragen und die IA führte bei einer Behandlung zu einer septischen Thromboembolie, die eine Antikoagulationstherapie erforderte, und bei zwei weiteren Behandlungen zu einer bakteriellen Septikämie. Um sich von diesen Komplikationen zu erholen, mussten intravenös Antibiotika verabreicht werden.

In Fall 1 zeigte die Diagnostik lineare IgG-Ablagerungen in der DIF (Abb 2A), positive Dermalfärbung in der ss-IIF, während die ELISA-Diagnostik gegen die NC1-Domäne über Jahre hinweg negativ blieb, was eine korrekte Diagnose behinderte (Euroimmun® <1; >1 gilt als positiv). Wir fügten eine ELISA-Diagnostik mit Anti-Collagen-VII-IgG hinzu, das beide Domänen (NC1/NC2) erkennt, die dann positiv war (MBL® 45 E/ml; Cut-off > 5 E/ml positiv). Aufgrund ihrer schweren klinischen Manifestationen mit narbiger Alopezie, Zahnschmelzdefekten, Nageldystrophie und Speiseröhrenschwielen wurde eine koexistente erbliche EB vermutet und ein Immunfluoreszenz-Mapping durchgeführt [10]. Es zeigte sich eine dermale Blase ohne offensichtliche Reduktion von Kollagen VII (wie die Färbung mit einem gegen die NC1-Domäne gerichteten Antikörper in Abb 2B zeigt). Es ist bekannt, dass bei Kollagen-VII-Varianten mit etwas geringerer Funktionalität die Kollagen-VII-Expression an der DEJZ möglicherweise nicht beeinträchtigt wird. Daher wurde wie zuvor beschrieben eine Next-Generation-Sequencing-EB-Genpanel-Analyse durchgeführt [11]. Die genetische Variante c.7715G>T, p.Gly2572Val wurde im COL7A1-Gen in einem heterozygoten Zustand gefunden. Diese Variante ist in der Genome Aggregation Database v3.1.2 nicht verzeichnet. Sie ersetzt ein Glycin in der Gly-X-Y-Wiederholung der kollagenen Domung der gilt als pathogen (MutationTaster-Score 0,99; Polyphen-2-Score 1). Ihre pathogene Wirkung im monoallelischen Zustand bleibt fraglich, da sie auch beim nicht betroffenen Vater der Patientin nachgewiesen wurde. Eine Glycin-Substitution in der distalen kollagenen Domäne, die die Reste 2557–2590 betrifft, verursacht eine rezessive DEB [12].

Abb. 2.

Ergebnisse der diagnostischen Bewertung. (A) Direkte Immunfluoreszenz mit linearem IgG entlang der DEJZ und (B) Immunfluoreszenzkartierung von Patientin 1 und 2, die eine regelmäßige Färbung von Kollagen VII im Vergleich zu einer gesunden Kontrolle zeigt. Kollagen VII von Patientin 1 weist an der dermalen und epidermalen Seite innerhalb der Blase Flecken auf, die an eine ältere Blase erinnern. Kollagen VII von Patientin 2 zeigt breitere Ablagerungen in der DEJZ und Unterbrechungen aufgrund von Mikroblasenbildung. (C) Der Immunoblot des Trypsin-verdauten Kollagens VII zeigt einen Abbau bei niedrigeren Temperaturen in den Keratinozytenlysaten der Patientinnen, wie in (D) grafisch dargestellt ist. * entspricht p = 0,0118, wie mit 2-faktorieller ANOVA getestet.

Abb. 2.

Ergebnisse der diagnostischen Bewertung. (A) Direkte Immunfluoreszenz mit linearem IgG entlang der DEJZ und (B) Immunfluoreszenzkartierung von Patientin 1 und 2, die eine regelmäßige Färbung von Kollagen VII im Vergleich zu einer gesunden Kontrolle zeigt. Kollagen VII von Patientin 1 weist an der dermalen und epidermalen Seite innerhalb der Blase Flecken auf, die an eine ältere Blase erinnern. Kollagen VII von Patientin 2 zeigt breitere Ablagerungen in der DEJZ und Unterbrechungen aufgrund von Mikroblasenbildung. (C) Der Immunoblot des Trypsin-verdauten Kollagens VII zeigt einen Abbau bei niedrigeren Temperaturen in den Keratinozytenlysaten der Patientinnen, wie in (D) grafisch dargestellt ist. * entspricht p = 0,0118, wie mit 2-faktorieller ANOVA getestet.

Close modal

Bei Patientin 2 wurde die Diagnose der EBA durch die Histopathologie bestätigt. Es handelte sich um lineare IgG-Ablagerungen entlang der Basalmembranzone in der DIF (Abb 2A) und ss-IIF mit dermaler Randfärbung von IgG. Der Anti-Collagen-VII-IgG-ELISA war bei beiden getesteten Systemen positiv (Euroimmun® 5,13, >1 positiv; MBL® 112 U/, Cut-off >5 E/ml positiv).

Aufgrund des therapierefraktären Verlaufs wurde parallel dazu ein Immunfluoreszenz-Mapping durchgeführt, das eine mit der Kontrollhaut vergleichbare Expression von Kollagen VII zeigte (Abb 2B). Die Mutationsanalyse des COL7A1-Gens ergab die heterozygote Variante c.8227–1G>C, p.?, die die Akzeptor-Spleißstelle im Intron 110 beeinträchtigt. Sowohl c.8227–1G>C als auch c.8227–1G>A wurden bereits früher als Ursache für rezessive dystrophe EB gefunden [13, 14]. Sie können ein In-Frame-Skipping von Exon 111 verursachen.

Wir stellen die Hypothese auf, dass mutierte Polypeptide die Bildung der Tripelhelix in gewissem Maße stören und weniger stabile Kollagen-VII-Fibrillen verursachen könnten. Um dies zu untersuchen, haben wir In-vitro-Analysen der thermischen Stabilität der Kollagen-Dreifachhelix durchgeführt. Keratinozyten aus der Haut der Patientinnen (EBAK) wurden isoliert und mit humanen Kontrollkeratinozyten (NHK) verglichen, um die Fähigkeit von Kollagen VII zu testen, einem begrenzten proteolytischen Verdau mit Trypsin zu widerstehen, wie zuvor beschrieben [15]. Es ist nicht zu erwarten, dass der proteolytische Abbau von Kollagen VII in EBA-Keratinozyten verändert ist, ohne dass die genetischen Varianten zusätzliche schädliche funktionelle Auswirkungen haben. Interessanterweise war das Kollagen VII der EBAK in beiden Fällen signifikant anfälliger für einen proteolytischen Abbau als das aus den NHK, was darauf hindeutet, dass die heterozygoten pathogenen Varianten ausreichend waren, um das Molekül in vitro zu destabilisieren (Abb 2C, D).

Wir beschreiben zwei Patientinnen mit einer schweren, therapeutisch schwierigen EBA vom mechanobullösen Typ. Beide Patientinnen benötigten ein multidisziplinäres Management (HNO, Gynäkologie, Gastroenterologie, Augenheilkunde, Hämatologie und Infektiologie) und eine systemische Behandlung, die immunmodulierende und/oder immunsuppressive Therapien umfasste, um weitere fibrosebedingte Krankheitsmanifestationen zu verhindern. Patientin 1, die sich beim ersten Kontakt bereits in einem progredienten Stadium befand, hatte den höchsten subjektiven Nutzen von Rituximab 2 × 1000 mg gefolgt von IVIG. Die serologische Remission bei Patientin 2 war nur nach einer Kombination mehrerer Behandlungen über einen Zeitraum von 24 Monaten möglich. Bemerkenswert ist, dass bei Patientin 2 alle Rituximab-Zyklen schlecht vertragen wurden, was an die bei Lymphompatienten beobachteten Infusionsreaktionen aufgrund der systemischen B-Zell-Last erinnerte [16]. Die Rolle von MGUS und intermittierendem Fieber bleibt weiterhin rätselhaft, da sie die Kriterien für die Diagnose eines Lymphoms nicht erfüllte. Bisher wurden etwa 20 EBA-Fälle im Zusammenhang mit einer hämatologischen Malignität berichtet [17, 18], was veranschaulicht, dass ein wiederholtes paraneoplastisches Screening in Betracht gezogen werden kann, wie es für Patienten mit Laminin-332-assoziiertem Schleimhautpemphigoid empfohlen wird [19]. EBA nach einer Schwangerschaft ist ein extrem seltenes Ereignis und wird nur in wenigen Fällen gemeldet [20]. Im Allgemeinen begünstigt das veränderte Immunmuster mit einer Dominanz von Th2-Lymphozyten während der Schwangerschaft die Entwicklung von Autoimmunität, während Th1-dominante Erkrankungen eher verbessert werden [20]. Ob die Dehnung der Haut, die zu einer Schädigung der extrazellulären Matrix und des Bindegewebes führt und dadurch mütterliche Antigene freilegt, eine Rolle spielt, ist unklar.

Beide COL7A1-Varianten, die bei unseren Patientinnen gefunden wurden, sind rezessiv und verursachen keine DEB im monoallelischen Zustand. Die Menge und Funktionalität der mutierten und normalen Typ-VII-Kollagen-Polypeptide ist ausreichend, um die Dermis-Epidermis-Adhäsion zu gewährleisten. Ebenso gibt es nur wenige Berichte über Autoimmunität und entzündliche Ungleichgewichte bei Menschen mit EB [21, 22], was zeigt, dass funktionell gestörte Proteine wahrscheinlich anfälliger für die Entwicklung von Autoantikörpern gegen sie sind. In den Seren der untersuchten EB-Patienten wurden Autoantikörper gegen mehrere Komponenten der DEJZ, wie Kollagen VII, BP180, BP230 und Desmoglein 1 und 3, gefunden. Während negative direkte und indirekte Immunfluoreszenz-Ergebnisse darauf hindeuten, dass zirkulierende Autoantikörper in den meisten Fällen nicht pathogen sind [23], besteht bei einigen EB-Patienten das Risiko, eine zusätzliche AIBD (blasenbildende Autoimmunerkrankung der Haut) zu entwickeln [24]. Obwohl dies auf den ersten Blick paradox erscheint, werden solche Beobachtungen häufig bei primären Immundefekterkrankungen gemacht. Dort werden genetische Anomalien mit einer erhöhten Anfälligkeit für nichtinfektiöse und infektiöse Krankheiten, Allergien und bösartige Erkrankungen, aber auch mit einer verstärkten Autoimmunität in Verbindung gebracht [25]. Man kann die Hypothese aufstellen, dass eine strukturelle Beeinträchtigung des Moleküls, die eine Destabilisierung des Gewebes begünstigt, anfällig für Autoimmunität macht, aufgrund eines instabilen Proteins, das sonst verborgene Proteinepitope freilegt. Außerdem scheint es plausibel, dass in solchen Fällen mit einem bereits leicht funktionsgestörten Molekül niedrigere Autoantikörpertiter für ein schnelles Fortschreiten zu einer schweren Erkrankung mit irreversibler Narbenbildung und Gewebefibrose ausreichen.

Bei EBA sind 50% der Patienten seronegativ. Darüber hinaus wurde über zahlreiche Fälle berichtet, die behandlungsresistent sind, sodass eine detaillierte Anamnese äußerst wertvoll ist. Onychodystrophie in der Kindheit oder frühe Zahnschmelzdefekte könnten auf eine koexistierende leichte erbliche EB hindeuten [26, 27]. Guerra et al. empfehlen auch eine sorgfältige Bewertung der EBA-Anamnese und ein sofortiges Mutationsscreening, um DEB-Varianten aufzudecken [27].

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein Test auf genetische Varianten im COL7A1-Gen bei solchen Patienten mit EBA in Betracht gezogen werden sollte, die entweder eine Krankengeschichte haben, die auf eine zugrunde liegende dystrophe Epidermolysis bullosa hinweist, oder die eine therapeutische Herausforderung darstellen.

Patientenperspektive

Beide Patientinnen hielten sich an die vorgeschlagene Behandlung. Beide Frauen litten unter hoher Krankheitsaktivität, waren aber mit der Verbesserung ihres klinischen Zustands zufrieden.

Die in der Studie vorgestellten Originalbeiträge sind im Artikel/den ergänzenden Materialien enthalten. Weitere Anfragen können an den entsprechenden Autor gerichtet werden.

Die Studien, an denen Menschen teilnahmen, wurden von der Ethikkommission der Universität Freiburg geprüft und genehmigt (Referenz-Nr. 235/15). Die Patientinnen haben schriftlich in die Teilnahme an dieser Studie eingewilligt. Für die Veröffentlichung aller in diesem Artikel enthaltenen potenziell identifizierbaren Bilder oder Daten wurde die schriftliche Zustimmung der betroffenen Personen eingeholt.

Die Idee für dieses Forschungsthema stammt von FS und DK, die auch die Datenerfassung und -sortierung durchführten. Die strukturellen Analysen wurden von FS, DK, CH, JF, AN, IA, SS und SH durchgeführt. Das Manuskript wurde von FS und DK verfasst und gestaltet. MK stellte Patientendaten zur Verfügung und überarbeitete das Manuskript. IA führte die Trypsinverdauungstests durch, KT die serologischen Analysen. Die Daten der Mutationsanalyse von beiden Patientinnen wurden von CH und JF ausgewertet. Alle Autoren haben das Manuskript in seiner finalen Fassung gelesen und genehmigt.

FS. und DK. wurden durch das Berta-Ottenstein-Programm für fortgeschrittene klinische Wissenschaftler der Medizinischen Fakultät der Universität Freiburg finanziert. DK wird auch von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) durch den SFB 1160 Projekt B03, SFB 1479 – Projekt-ID: 441891347 und KI1795/2–1 und die Fritz Thyssen Stiftung unterstützt.

Wir danken den Patienten, die sich bereit erklärt haben, an unserem Behandlungsprotokoll teilzunehmen, und unseren Kollegen, die sie in unserer Abteilung behandelt haben. Wir danken Kaethe Thoma, Annegrit Bedorf und Dr. Hotz für ihre technische Unterstützung

Copyright © 2022 Schauer, Nyström, Kunz, Hübner, Scholl, Athanasiou, Alter, Fischer, Has and Kiritsi. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License (CC BY) verbreitet wird. Die Verwendung, Verbreitung oder Vervielfältigung in anderen Foren ist gestattet, sofern der/die ursprüngliche(n) Autor(en) und der/die Urheberrechtsinhaber genannt werden und die ursprüngliche Veröffentlichung in dieser Zeitschrift in Übereinstimmung mit der anerkannten akademischen Praxis zitiert wird. Eine Nutzung, Verbreitung oder Vervielfältigung, die nicht mit diesen Bedingungen übereinstimmt, ist nicht gestattet. (Übersetzung; Verfügbarkeit der Daten und Materialien, Beiträge der Autoren, Danksagungen, Finanzielle Unterstützungen, Ethikerklärungen, Abkürzungen und Publisher’s Note gekürzt), lizensiert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de).

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