A significant number of chronic venous ulcers (CVUs) fail to heal despite of guideline-conform standard of care. Skin-derived ABCB5+ mesenchymal stem cells (MSCs) can dampen the sustained IL-1β-driven inflammation present in chronic wounds. Based on their wound healing-facilitating effects in a mouse CVU model and an autologous first-in-human study, ABCB5+ MSCs have emerged as a potential candidate for cell-based advanced therapy of non-healing CVUs. In the present interventional, multicenter, single-arm, phase I/IIa clinical trial, subjects whose CVU had emerged as standard therapy-resistant received one or two topical applications of 1×106 allogeneic ABCB5+ MSCs/cm2 wound area in addition to standard treatment. Out of 83 treatment-emergent adverse events, only three were judged related to the cell product; they were mild or moderate and recovered without sequelae. Wound size markedly decreased from baseline to week 12, resulting in a median wound size reduction of 76% (full analysis set, N = 31), 78% (per-protocol set, N = 27) and 87% (subset of responders; n = 21). In conclusion, the study treatment was well tolerated and safe. The treatment elicited a profound wound size reduction within 12 weeks, identifying ABCB5+ MSCs as a potential candidate for adjunctive therapy of otherwise incurable CVUs. These results justify the conduct of a larger, randomized, controlled trial to confirm clinical efficacy.

Abstract aus Kerstan A, Dieter K, Niebergall-Roth E, Dachtler AK, Kraft K, Stücker M, Daeschlein G, Jünger M, Görge T, Meyer-Pannwitt U, Erfurt-Berge C, von Engelhardt C, Klare A, Pfeiffer C, Esterlechner J, Schröder HM, Gasser M, Waaga-Gasser AM, Goebeler M, Ballikaya S, Sadeghi S, Murphy GF, Orgill DP, Frank NY, Ganss C, Scharffetter-Kochanek K, Frank MH, Kluth MA. Allogeneic ABCB5+ mesenchymal stem cells for treatment-refractory chronic venous ulcers: a phase I/IIa clinical trial. JID Innov. 2022 Jan;2(1):100067.

graphic

Hintergrund

Trotz ständig optimierter Therapiemöglichkeiten heilt ein relevanter Anteil venöser Unterschenkelulzerationen nur sehr verzögert oder gar nicht ab. So waren auch in aktuellen Kollektiven nach 16 Wochen 56% und nach 20 Wochen 55% der Unterschenkelulzerationen nicht abgeheilt, nach 2 Jahren waren immerhin 20% und nach 5 Jahren 8% der Unterschenkelulzerationen zu keinem Zeitpunkt abgeheilt. Für derart therapieresistente Unterschenkelulzerationen sind neue Therapieverfahren, die das bisherige Spektrum ergänzen, wünschenswert. In die vorliegende Studie wurde ein Kollektiv besonders therapieresistenter Unterschenkelulzerationen eingeschlossen, die zum einen entweder über 3 Monate keine Heilungstendenz oder über 12 Monate keine Abheilung trotz optimaler phlebologischer Therapie gezeigt hatten und die andererseits in einer 4-wöchigen Screeningperiode unter Studien-Standardbedingungen nicht mehr als 25% Größenminderung aufgewiesen hatten. Diese strengen Maßstäbe wurden lediglich von 3,1% von insgesamt 1013 gescreenten Patienten mit chronischen Venenulzerationen erfüllt. Eine derartige Therapieresistenz weisen insbesondere Ulzerationen auf, die in der Interleukin-1β dominierten Entzündungsphase chronischer Wunden fixiert sind. Um diese Fixierung in der Entzündungsphase zu durchbrechen, wurden ABCB5+ mesenchymale Stammzellen (allogen) in die Unterschenkelulzerationen eingebracht. Diese sind in der Lage, eben diese Überaktivität der M1 Makrophagen in der Entzündungsphase der Ulzerationen zu hemmen.

Ergebnisse der Studie

In diesem sehr therapieresistenten Kollektiv konnte durch die topische Applikation von ABCB5+ mesenchymalen allogenen Stammzellen eine mediane Wundgrößenreduktion von 76% nach 12 Wochen erreicht werden. Dies liegt in einer ähnlichen Größenordnung wie in einer anderen Pilotstudie, bei der autologe Stammzellen auf die therapieresistenten Unterschenkelulzerationen aufgebracht worden waren und die Wundfläche um 63% reduzieren konnten. Der Vorteil der allogenen Stammzellentransplantation ist, dass es keine unnötigen Wartezeiten auf die expandierten Stammzellen wie nach der Zellentnahme für die autologe Stammzellentransplantation gibt. Die Patienten, die auf die Stammzellentransplantation ansprachen, zeigten die größten Effekte innerhalb der ersten Wochen nach der Stammzellenbehandlung. Dies deckt sich mit dem Konzept, dass Patienten, die nicht in den ersten 4 Wochen eine Größenminderung von 30% erreichen, auch nach 12 Wochen keine Größenminderung um 30% erreichen.

Fazit für die Praxis

Die allogene Stammzellentransplantation zur Therapie des Ulcus cruris venosum ist ein vielversprechender Therapieansatz. Derzeit läuft eine prospektive randomisierte Studie, um diese Therapieform weiter zu evaluieren. Möglicherweise resultiert hieraus ein Therapieverfahren, was für Ulzerationen geeignet ist, die unter optimaler phlebologischer Standardtherapie nicht zur Abheilung gebracht werden können.

Berater: Bauerfeind AG, Bayer AG, URGO GmbH. Referentenhonorar: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Sigvaris GmbH, Julius Zorn GmbH, URGO GmbH. Studiensponsoring: Daiichi Sankyo Europe GmbH, Bayer Vital, Mölnlycke Health Care AB, medi GmbH & Co KG, URGO GmbH.

© 2022 S. Karger GmbH, Freiburg
2022
Copyright / Drug Dosage / Disclaimer
Copyright: All rights reserved. No part of this publication may be translated into other languages, reproduced or utilized in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopying, recording, microcopying, or by any information storage and retrieval system, without permission in writing from the publisher.
Drug Dosage: The authors and the publisher have exerted every effort to ensure that drug selection and dosage set forth in this text are in accord with current recommendations and practice at the time of publication. However, in view of ongoing research, changes in government regulations, and the constant flow of information relating to drug therapy and drug reactions, the reader is urged to check the package insert for each drug for any changes in indications and dosage and for added warnings and precautions. This is particularly important when the recommended agent is a new and/or infrequently employed drug.
Disclaimer: The statements, opinions and data contained in this publication are solely those of the individual authors and contributors and not of the publishers and the editor(s). The appearance of advertisements or/and product references in the publication is not a warranty, endorsement, or approval of the products or services advertised or of their effectiveness, quality or safety. The publisher and the editor(s) disclaim responsibility for any injury to persons or property resulting from any ideas, methods, instructions or products referred to in the content or advertisements.