Mechanismen der Immuntherapie-Resistenz bei kutanem Melanom: Erkennen eines Formwandlers

Das Melanom ist eine der tödlichsten Hautkrebsarten und seine Häufigkeit hat in den letzten Jahrzehnten in den USA erheblich zugenommen. In der Vergangenheit war die Diagnose eines fernmetastasierten Melanoms mit einer hohen Sterblichkeit verbunden. Vor der Erfindung von Immuntherapien überlebten weniger als 10% der Patienten, bei denen eine solche Diagnose gestellt wurde, mehr als 5 Jahre. Von den 1990er Jahren bis 2010 gab es keine neuen Behandlungsmöglichkeiten für das Melanom, bis 2011 der erste Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI) zugelassen wurde [1, 2]. Diese Entdeckung löste eine Revolution aus, die dazu führte, dass diese Krankheit, die einst zum Tode verurteilte, heute besser zu bewältigen ist und eine 5-Jahres-Überlebensrate von bis zu 44% aufweist [3]. Melanozyten stehen in einem komplexen Wechselspiel mit dem Immunsystem, da sich Nävi in jungen Jahren häufig spontan zurückbilden, was auf ein aktives Immunüberwachungssystem hindeutet, das transformierte Melanozyten eliminiert, um eine Tumorbildung zu verhindern [4, 5]. Allerdings bringen neoplastische Zellen das Immunsystem in einen immunsupprimierten Zustand und erwerben Mechanismen, um einer Immunantwort zu entgehen [6]. Dies spiegelt sich in einer langen Verzögerung zwischen der verstärkten melanozytären Proliferation und der neoplastischen Progression wider [7].

Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind Medikamente, die Proteine blockieren, die als Immun-Checkpoints bekannt sind und das Immunsystem überwachen (z. B. das programmierte Zelltodprotein 1/programmierter Todesligand 1 [PD-1/PD-L1] und das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Protein 4 (CTLA-4)] [4]. Diese Checkpoints regulieren die Immunreaktion negativ, die den Menschen normalerweise vor schweren Reaktionen schützt [8]. Bei Krebspatienten hindert dies die Immunzellen daran, die Tumorzellen anzugreifen, so dass sich die bösartigen Zellen der Immunantwort entziehen können, was als ein Kennzeichen von Krebs gilt [3]. Derzeit gehören Immun-Checkpoint-Inhibitoren zu den Standardbehandlungen für Melanompatienten.

Die klinischen Studiendaten, die eine überlegene Anti-Melanom-Wirkung von ICI wie Pembrolizumab (Anti-PD-1), Nivolumab (Anti-PD-L1) und Ipilimumab (Anti-CTLA-4) gegenüber herkömmlichen Therapien zeigen, haben zu ihrer schnellen FDA-Zulassung geführt [9, 10]. Bei etwa 66% der Melanompatienten ist jedoch während der Immuntherapie noch eine Krankheitsprogression zu verzeichnen, und etwa 50% sterben immer noch an Melanomen [3]. Trotz der vielversprechenden klinischen Ergebnisse wurden Immun-Checkpoint-Inhibitoren mit einem unerwünschten Ansprechen in Verbindung gebracht, das zu einem Fortschreiten der Krankheit oder einem Rückfall führte. Die Ursache für die Resistenz gegen Immuntherapien, die diesen Todesfällen häufig zugrunde liegt, hat oft mehrere Faktoren. Die Mechanismen der Immuntherapieresistenz sind bei allen Krebsarten nur unzureichend bekannt, und das Melanom bildet hier keine Ausnahme. Da die Ursache der Resistenz nicht vollständig geklärt ist, ist es derzeit nicht möglich, vor Beginn der Behandlung festzustellen, welche Patienten wahrscheinlich ansprechen und welche Patienten eine Resistenz gegen eine bestimmte Immuntherapie entwickeln werden.

Obwohl es verschiedene Übersichtsarbeiten zum Thema Melanom und Immuntherapien gibt, sollen in dieser Übersichtsarbeit die jüngsten Fortschritte bei der Aufklärung der Mechanismen der Melanomresistenz gegenüber Immuntherapien erörtert werden. Da es sich hierbei um einen dringlichen Forschungsbereich handelt, liegt der Schwerpunkt hier auf tumoreigenen Resistenzmerkmalen, epigenetischen Mechanismen der Resistenz, veränderten Immunfunktionen und systemischen Faktoren, die zur Immuntherapieresistenz beitragen. Aufgrund der Komplexität dieser Pfade gibt es einige Überschneidungen zwischen den Gruppen. Wir haben auch Möglichkeiten diskutiert, wie die Resistenz gegen Immuntherapien beim Melanom überwunden werden kann.

Derzeit wird eine Reihe von ICI zur Behandlung von Melanomen eingesetzt. Ipilimumab ist ein monoklonaler Anti-CTLA-4-Antikörper, d. h., er bindet an das CTLA-4-Protein, blockiert die Wechselwirkung zwischen CTLA-4 und seinen Liganden (CD80 und CD86) und hemmt so die Aktivität dieses Proteins [11, 12]. Diese negative Regulierung aktiviert die Proliferation von T-Zellen und fördert den Angriff von Krebszellen, einschließlich Melanomen [13]. Ipilimumab war eine der ersten Behandlungen, die das Überleben von Patienten mit metastasierendem Melanom verlängerte, und nach der Zulassung durch die FDA im Jahr 2011 empfahl das National Comprehensive Cancer Network es als Kategorie 1 für Patienten mit Melanom im Spätstadium [12, 14]. Ipilimumab wird bei nicht resezierbaren oder metastasierten Melanomen und als adjuvante Therapie empfohlen. Es stellte einen Meilenstein in der Immuntherapie dar, da ausgewählte Patienten nach der Behandlung ein langfristiges Ansprechen zeigten. Das Überleben stieg in einigen Fällen um bis zu 10 Jahre an [15]. Andererseits kommt es bei einigen Patienten zu Beginn der Behandlung zu einem atypischen Ansprechen oder einer Pseudoprogression, d.h. zu einer Vergrößerung des Tumors und/oder zu neuen Läsionen, die auf eine schwache antitumorale Immunantwort oder sogar auf Immuneffektorzellen zurückzuführen sind, die das Tumorwachstum fördern [16]. Eine fortgesetzte Behandlung führt jedoch zu einer Anti-Melanom-Reaktion [16]. Da Ipilimumab die T-Zell-Proliferation stimuliert, kann es außerdem zu immunbedingten Nebenwirkungen (irAEs) wie Dermatitis, Endokrinopathie und Hepatitis sowie zu anderen Nebenwirkungen wie Pruritus, Müdigkeit und Kolitis führen, wobei letztere am häufigsten auftritt [12, 14, 15]. Glücklicherweise können die meisten dieser Reaktionen behandelt und sogar rückgängig gemacht werden. Auch wenn ein höherer Prozentsatz von Patienten (20–25%) langfristig positive Auswirkungen erfährt, einschließlich erhöhter Überlebensraten, bewegen sich die Gesamtansprechraten am unteren Ende (12–19 %) [13]. Daher haben Forscher nach prognostischen und prädiktiven Biomarkern gesucht, die helfen könnten, zu bestimmen, welche Patienten am meisten von dieser Behandlung profitieren würden [12]. Interessanterweise haben Patienten, die während der Behandlung Veränderungen der Blutmarker erfahren, wie erhöhte Anzahl von Eosinophilen und Lymphozyten, bessere Ergebnisse [17]. Dennoch werden weitere Biomarker erforscht, darunter Marker der peripheren Blutzellen, molekulare Marker und sogar Marker aus dem Darmmikrobiom [17, 18]. Insgesamt werden aufgrund der geringen Wirksamkeit und der hohen Kosten (ca. $ 80 000–300 000 pro Patient) jetzt andere Behandlungen bevorzugt.

Im Jahr 2014 wurden Pembrolizumab (anti-PD-1) und Nivolumab (anti-PD-L1) als Melanombehandlungen zugelassen und werden derzeit als Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom eingesetzt [1, 8, 19]. Beide Medikamente hemmen PD-1, einen Immun-Checkpoint, der im Gegensatz zu CTLA-4 erst später in der Immunantwort aktiviert wird, da er gegenüber den Antigenen in kontinuierlicher Exposition exprimiert wird [1]. PD-1 wird in T-Zellen exprimiert und verringert nach Bindung an seine Liganden (PD-L1 und PD-L2) die Proliferation, Aktivität und das Überleben von T-Zellen [11, 20]. Interessanterweise erhöhen Krebszellen häufig die Expression von PD-L1, was ihnen ermöglicht, sich dem Zugriff der Immunzellen zu entziehen [11, 20]. Daher stimuliert die Hemmung von PD-1 die Immunzellen, Tumorzellen anzugreifen [20]. Nivolumab wird als Monotherapie, Kombinationstherapie oder adjuvante Therapie zur Behandlung von Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom angewendet [20]. Eine Monotherapie mit diesem Wirkstoff führte bei fortgeschrittenen Melanompatienten zu einer Erhöhung der Überlebensrate und der Ansprechrate (bis zu 44%) [15]. Bei einigen Patienten treten leichte und kontrollierbare Nebenwirkungen (z.B. Durchfall, Übelkeit, Pruritus) und/oder IrAEs auf, aber Nivolumab gilt als sicher und wirksam [21]. Im Vergleich dazu hat Pembrolizumab eine langfristige Antitumorwirkung (mehr als 5 Jahre), verlängert die Überlebenszeit von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom und verringert das Risiko des Fortschreitens der Krankheit und des Todes bei mehr als einem Drittel der Patienten [22-24]. Interessanterweise sind Behandlungsschemata anpassungsfähig, aber die Wirksamkeit bleibt konstant und je nach Patient kann die Behandlung bis zu zwei Jahre dauern [16, 24]. Ebenso wird dieses Immuntherapeutikum von Melanompatienten gut vertragen, da die Nebenwirkungen weniger häufig auftreten, wobei Schilddrüsenerkrankungen eine der häufigsten beobachteten Wirkungen sind [22, 23]. Die Behandlung mit Nivolumab und Pembrolizumab war wirksamer als die Ipilimumab-Monotherapie und führte bei 35–50% der Patienten zu erhöhten Überlebensraten sowie zu einem günstigen Toxizitätsprofil und niedrigeren Raten von irAEs [3, 25]. Insgesamt sind Checkpoint-Inhibitoren moderne Immuntherapeutika, die nachweislich die Prognose von Melanompatienten bei operablen Tumoren und auch das metastasierte Melanom verbessern [13, 19].

Im Jahr 2015 genehmigte die FDA die Verwendung von Talimogen laherparepvec (T-VEC) bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom und dies wurde damit die erste onkolytische Virustherapie (OVT) in den USA [26]. Tatsächlich führt OVT zu Onkolyse, Apoptose, Nekrose, autophagischem Zelltod und stimuliert eine allgemeine Anti-Tumor-Immunantwort [27]. T-VEC ist ein onkolytisches Herpes-Simplex-Virus vom Typ 1 (HSV-1), das Mutationen in mehreren Genen aufweist, darunter c34.5, a47 und einen Stimulationsfaktor der Granulozyten-Makrophagen-Kolonie (GM-CSF) [27]. Insbesondere werden die ersten beiden Gene deletiert, während es sich bei letzterem um ein vom Menschen stammendes Transgen handelt, das in die deletierten c34.5-Loci des Virus inseriert wird [28]. Die Deletion von c34.5 ist entscheidend, damit sich das Virus selektiv in Krebszellen vermehrt, ohne normale Zellen zu infizieren, während a47 normalerweise die Antigenpräsentation negativ reguliert, daher fördert seine Deletion die Antitumorimmunantwort [29, 30]. Andererseits stützt sich die Argumentation hinter der Hinzufügung von GM-CSF auf sein Potenzial, die Antitumoraktivität zu erhöhen. Dennoch haben Forscher darauf hingewiesen, dass andere menschliche Gene (z.B. Interleukine 12 und 18) aufgrund ihrer Schlüsselrollen im Zusammenhang mit dem Immunsystem bevorzugt werden könnten [28]. Das immunsuppressive TME, das die ICI-Resistenz des Melanoms begünstigt, kann als Ziel für virale Angriffe genutzt werden; eine dysfunktionale Immunsignalübertragung ermöglicht gentechnisch veränderten, nicht-pathogenen Viren, Krebszellen selektiv anzugreifen und sich folglich in größerem Umfang in ihnen zu vermehren als in normalen Zellen [28, 31]. OVT wurden mit der Aktivierung von T- und NK-Zellen, der Freisetzung immunogenitätsstimulierender Wirkstoffe und tumorspezifischer Antigene für die APC-Aufnahme, Typ-I-IFN-Signalübertragung und Hochregulierung des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) in Verbindung gebracht [32, 33]. Die Gesamtansprechrate auf die T-VEC-Monotherapie liegt nur bei etwa 25% [34], aber das wahre Versprechen von OVT liegt wohl in ihren immunmodulatorischen Eigenschaften.

Die Tumor-Adenovirus-OVT-Injektion verändert die Immunlandschaft drastisch, wobei eine erhöhte NK-, T-Zell- und APC-Migration auftritt. Interessanterweise beobachteten erste Studien, dass OVT mit einem Anstieg der PD-1 und PD-L1 Expression in Verbindung standen [32]. In Beantwortung dieser Erkenntnisse zeigen jüngste Berichte, dass die PD-L1-Expression ein adaptiver Mechanismus ist, mit dem das Melanom eine OVT-Resistenz erzeugt [33, 35]. Der genaue Zusammenhang zwischen PD-L1-Expression und Anti-PD-1-Wirksamkeit ist nach wie vor unklar, aber mehrere Studien bringen einen hohen PD-L1-Wert mit besseren therapeutischen Ergebnissen in Verbindung [36, 37]. Dies deutet darauf hin, dass OVT den Erwerb einer Anti-PD-1-Resistenz durch PD-L1-Regulierung verhindern oder sogar eine erworbene Resistenz umkehren können. Diese Hypothese wird durch eine Studie gestützt, in der festgestellt wurde, dass das Newcastle Disease Virus (NDV) B16-F10-Tumore für eine Anti-PD-1-Therapie sensibilisiert [33]. Es wurde auch festgestellt, dass T-VEC das Ansprechen auf die Anti-PD-1-Therapie verbessert [38]. Eine weitere aktuelle Studie, die die PD-L1-OVT-Antwort nutzte, erzeugte eine neue OVT, die einen PD-L1-Inhibitor exprimierte. Dieser «zweifach bewaffnete» OVT reaktivierte T-Zell-Antworten und richtete sich spezifisch gegen das B16-F10-Melanom allein oder wurde sogar noch effektiver, wenn er mit PD-L1-Antikörpern kombiniert wurde [39]. Die Reaktivierung von Tumorimmunbahnen als Reaktion auf virale Infektionen gibt bereits eine Grundlage für die Sensibilisierung gegenüber ICI, aber die Möglichkeit, Resistenzprobleme durch OVT-vermittelte PD-L1-Kontrolle zu überwinden, bietet eine attraktive Perspektive für die weitere Forschung.

T-VEC verstärkt auch Anti-CTLA-4-Therapien beim Melanom, ebenso wie andere OVT [38, 40]. Ein Masern-OVT wurde entwickelt, um CTLA-4-Antikörper zu exprimieren und zeigte vielversprechende Ergebnisse bei menschlichen Melanom-Xenotransplantaten [41]. Eine kürzlich durchgeführte Studie mit einem NDV-OVT exprimierenden Anti-CTLA-4 ergab, dass die Wirksamkeit der traditionellen Anti-CTLA-4-Therapie in Kombination mit Bestrahlung beim B16-F10-Melanom ähnlich war [42]. Zamarin et al. haben erörtert, wie die NDV-Behandlung die Melanom-Immunlandschaft durch T- und NK-Zellen, MCH I und II und Interferon-Signalübertragung reaktiviert, um in Kombination mit einer Anti-CTLA-4-Therapie bei B16-F10 einen synergistischen Effekt zu erzielen. Sie fanden auch, dass die NDV-Therapie die Expression von CTLA-4-Liganden (CD80 und CD86) erhöhte und so einen potenziellen Mechanismus für die direkte Modulation der CTLA4-Resistenz bereitstellte [43]. Das Zusammenspiel von OVT und einer Anti-CTLA-4-Resistenz ist noch wenig erforscht, erste Studien zeigen jedoch vielversprechende Ergebnisse bei beiden Kombinationstherapien und Einblicke in mögliche Mechanismen zur Verhinderung von ICI-Therapieresistenz durch OVT.

Als Masterregler für angeborene Immunitätspfade ist es nicht überraschend, dass die STING-Signalübertragung die OVT-Wirksamkeit hemmt [31, 44, 45]. In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde T-VEC zur wirksamen Bekämpfung von STING-defizienten Melanomen eingesetzt [31]. OVT haben ein gutes Potenzial für die Bekämpfung von ICI-resistenten Tumoren, da dieselben Signalwege, die eine Resistenz entwickeln, auch eine virale Anfälligkeit entwickeln. Wenn darüber hinaus infolge einer OVT STING reaktiviert wird, kann dies das Melanom erneut gegen ICI sensibilisieren. Dies bleibt ungetestet, sollte aber untersucht werden, da es eine Grundlage für Therapien sein könnte, die zwischen OVT- und ICI-Therapieaufnahme wechseln. Insgesamt erhöhen OVT direkt die Wirksamkeit der ICI-Therapie durch ihre viral-induzierten Immunantworten. Viele OVT haben schlechte lytische Fähigkeiten, neuere Kombinationen mit ICI-Therapien haben jedoch potenzielle Möglichkeiten zur Vermeidung sekundärer Resistenz oder zur Überwindung einer Resistenz in primären Fällen aufgezeigt. Die Beziehung zwischen OVT und bekannten Resistenzpfaden muss dringend untersucht werden, damit neuartige, nützliche und hochwirksame OVT/ICI-Kombinationen eingesetzt werden können.

Trotz vielversprechender klinischer Ergebnisse wurden Immun-Checkpoint-Inhibitoren aufgrund von Resistenz oder Rückfall mit suboptimalen Reaktionen auf Einzelwirkstoff-Therapien assoziiert. Etwa die Hälfte der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom entwickelt eine Resistenz gegen PD-1-Behandlungen [25]. Obwohl Antitumorwirkungen von Anti-PD-1- und Anti-CTLA-4-Therapien dauerhaft sind, sind sie mit niedrigen Ansprechraten verbunden, die wahrscheinlich auf intrinsische und erworbene Resistenz gegen Behandlungen zurückzuführen sind [8, 46]. Aus diesen Gründen haben die Forscher das Potenzial der Kombination von Behandlungen (multiple Immuntherapien sowie andere Arten von Behandlungen zusammen mit Immuntherapien) untersucht. Dies gilt insbesondere für Nivolumab und Pembrolizumab, da sie von den Patienten gut vertragen werden und die vielversprechendsten Ergebnisse haben.

Neben der Verfeinerung des derzeitigen therapeutischen Arsenals werden auch die für die Resistenz verantwortlichen Melanomziele untersucht. Die T-Zell-Immunglobulin- und Mucin-Domäne 3 (TIM-3) und der T-Zell-Immunrezeptor mit Ig- und ITIM-Domänen (TIGIT) sind zwei umfassend untersuchte Immun-Checkpoints, die dafür verantwortlich sind, dass das Melanom gegen aktuelle Immuntherapien gestärkt wird, insbesondere bei Anti-PD-1-Behandlungen [47] und [48-51]. Die humanen Leukozyten-Antigen (HLA) -Komplexe I und II sind für die Antigenpräsentation verantwortlich, ein entscheidender Faktor für die Lymphozytenfunktion. Eine HLA-Störung bei Melanomen ist gut dokumentiert und für die Verhinderung von Anti-PD-1- und Anti- CLTA-4-Folgen verantwortlich [8, 52]. Die Tumor-Mikroumgebung (TME) ist ein weiterer gut bewerteter, aufstrebender Bereich in der Immuntherapie-Resistenzforschung [53, 54]. Indoleamin-2,3-Dioxygenase-1 (IDO) ist ein weiteres Ziel, das nachweislich eine Immuntherapie-Resistenz durch die Akkumulation von TME-Immunsuppressiva zeigt [55] und in [50] rezensiert wird. Neben diesen gut dokumentierten Resistenzfaktoren werden in neueren Berichten viele andere Mechanismen beschrieben, die das Melanom nutzt, um Immuntherapien zu behindern. Im Folgenden fassen wir die jüngsten Fortschritte bei der Aufklärung der Signalübertragungsmechanismen der Melanomresistenz gegen Immuntherapien zusammen (Abbildung 1 und Tabelle 1).

Die Epigenetik ist ein sich rasch entwickelndes Feld, das Veränderungen der Genexpression untersucht, die ohne Veränderung der zugrunde liegenden DNA-Sequenz auftreten. Bei wichtigen epigenetischen Prozessen werden häufig Verbindungen entweder zur DNA-Sequenz selbst oder zu den Histonen, um die die DNA gewickelt ist, hinzugefügt oder entfernt. Histonacetylierung, -deacetylierung und -methylierung werden häufig durch Histonacetyltransferasen (HAT), Histondeacetylasen (HDAC) bzw. Histonmethyltransferasen (HMT) realisiert. Ähnliche unbeständige Veränderungen können auch durch eine Vielzahl von Enzymen, darunter DNA-Methyltransferasen (DNMT) verwirklicht werden. Die Epigenetik ist durch die Modulation resistenzfördernder Proteine mit der Melanomresistenz gegen Immuntherapien verflochten. Aleotti et al. verfassten einen Übersichtsartikel, der viele der Schlüsselrollen des globalen Verlusts der DNA-Methylierung mit Promotor CPG-Insel-Hypermethylierung für die Tumorförderung abdeckt und viele hypermethylierte und hypomethylierte Gene auflistet, die mit Melanomen in Verbindung gebracht werden [79].

Eine Übersichtsarbeit von Gracia-Hernandez et al. hat viele der epigenetischen Modifikatoren beschrieben, die an der Melanompathogenese, der Resistenz gegen zielgerichtete und Immuntherapien und potenziellen epigenetischen Zielen therapeutischer Adjuvantien beteiligt sind. Sie erörtert die Rolle der reduzierten 4–1BB (CD137)-Expression durch DNA-Hypermethylierung, HDAC6-Förderung der IL-10- und PD-L1-Expression und Mutationen in der Histon-Methyltransferase EZH2, die die Expression von Proteinen reduziert, die an der Antitumor-Immunantwort beteiligt sind, wie RASSF5 und ITGB2 [80]. Jüngste Forschungen haben den Zusammenhang von EZH2 mit der Immunevasion erweitert. Xu et al. zeigten, dass die EZH2-Hemmung die STING-Expression und -Signalübertragung erhöht. Die Kombination von EZH2-Hemmung und STING-Agonist unterdrückte erfolgreich Melanome in einem Versuch mit Mäusen (B16-F10) mit geringer immunogener Aktivität Diese Mäuse zeigten eine erhöhte MHC I-Expression und Antigenpräsentation, eine erhöhte CD8+ T-Zellinfiltration von Tumoren und ein verbessertes Überleben [56]. Dieser Befund ist vielversprechend für die Entwicklung einer Therapie zur Bekämpfung der Immunevasion bei Melanomen, die eine Resistenz gegen Immuntherapien zeigen.

Jüngste Forschungen haben mehrere epigenetische Regulatoren ermittelt, die beim Melanom verändert sind und zur Immuntherapieresistenz beitragen können. KDM5B ist eine H3K4-Demethylase, die mit der Resistenz von Melanomen gegen gezielte BRAF-Inhibitor-Therapien in Verbindung gebracht wurde [102]. Neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass KDM5B auch die Immunevasion von Melanomen in Versuchen fördert, indem eine H3K9-Methyltransferase, SETDB1, rekrutiert wird [81]. SETDB1 ist bei vielen menschlichen Krebsarten angereichert und seine Überexpression ist mit einer unterdrückten Anti-Tumor-Immunaktivität und einer Resistenz gegen eine Immun-Checkpoint-Blockade verbunden [82-84]. SETDB1 unterdrückt die Anti-Tumor-Immunantwort, indem es die Expression von immunverwandten Genclustern und transponierbaren Elementen blockiert, die MHC I-Antigene verschlüsseln, die von T-Zellen erkannt werden [82]. Die Verwendung von Mithramycin A und Mithramycin-Analogon EC-8042 in Melanomzellen verstärkte die Wirksamkeit von MAPK-Inhibitor-Therapien [83, 103]. Trotz der klaren Auswirkungen von KDM5B und SETDB1 auf die Immunevasion es liegen keine Studien zu den Auswirkungen ihrer Hemmung der Melanomresistenz gegen Immuntherapien vor. Die Ergebnisse der obigen Studien zu KDM5B und SETDB1 deuten darauf hin, dass eine epigenetische Achse wahrscheinlich an der Tumorimmunumgehung beteiligt ist, wie von Galassi et al. [104] erörtert. Weitere Forschungen zu dieser epigenetischen Regulatorachse können helfen, therapeutische Ziele für Melanome aufzuklären, die der Immunüberwachung mit aktuellen Immuntherapien erfolgreich entgangen sind.

Fettmasse- und adipositasassoziiertes (FTO) Protein ist eine m6A-RNA-Demethylase, die stark mit Adipositas verbunden ist und in bestimmten Arten von akuter myeloischer Leukämie stark exprimiert wird [105]. Beim Melanom ist eine Überexpression von FTO mit erhöhtem Wachstum, Proliferation, Zellmigration und Invasion verbunden [85]. Es wird hochreguliert, wenn Melanomzellen durch Aktivierung des Autophagieweges unter metabolischen Stress gesetzt werden, der auch die PD-1-Expression erhöht [85]. In einer Studie mit immunkompetenten C57BL/6-Mäusen mit B10-F10-Melanom-Tumoren als Versuch für die Melanom-Resistenz gegen Immuntherapien stellte ein FTO-Knockdown die Wirksamkeit der Anti-PD-1-Blockade wieder her und hemmte das Tumorwachstum signifikant [85]. Eine weitere aktuelle Studie zeigte, dass eine Dac51-vermittelte Hemmung der FTO das Wachstum injizierter B16-OVA-Melanom-Tumoren reduzierte [106]. Eine Kombination aus Dac51- und Anti-PD-1-Checkpoint-Blockade zeigte ein noch langsameres Tumorwachstum und ein längeres Überleben von Mäusen ohne Anzeichen einer signifikanten allgemeinen Toxizität [106]. Die Ergebnisse sind vielversprechend für die Verwendung der FTO-Hemmung als Adjuvans bei aktuellen ICI-Ansätzen. Weitere Forschungsarbeiten zur Ermittlung selektiver FTO-Inhibitoren und weitere Forschungsarbeiten zu ihren Auswirkungen in Melanomversuchen sind notwendig, bevor diese Ergebnisse an Humanversuche angepasst werden können.

Ein wichtiger Faktor, der die Immunogenität von Krebserkrankungen beeinflusst, ist die Tumormutationslast (TMB) oder die Anzahl der nicht synonymen Mutationen, die in einem Tumor vorhanden sind. Eine höhere TMB zeigt eine größere Anzahl von Mutationen an, was wiederum die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass ein abnormales Protein vom Immunsystem identifiziert werden kann. Diese Proteine werden als Neoantigene bezeichnet. Entsprechend dieser Theorie ist eine hohe TMB im Allgemeinen mit einem verbesserten Gesamtüberleben und Immuntherapie-Ansprechen bei Melanompatienten verbunden [8, 86-88, 107]. Es gibt jedoch noch einige Debatten über eine gute Möglichkeit, hohe und niedrige TMB-Definitionen in allen Studien konsistenter zu gestalten, um ihre Verwendung als Biomarker für das Immuntherapie-Ansprechen zu verbessern [108, 109]. Jüngste Forschungen haben gezeigt, dass TMB- und Neoantigenbelastungswerte das Ansprechen und die Wahrscheinlichkeit einer Resistenz gegen Immuntherapien vorhersagen können [110]. Diese Werte sind jedoch begrenzt, wenn Mutationen vorhanden sind, die die Antigenpräsentation beeinflussen, was bei etwa 50% der Melanomtumoren der Fall ist [8]. Viele der Mechanismen, die diesem Verlust zugrunde liegen, wurden in einer aktuellen Übersichtsarbeit von Olbryt, Rajczykowski und Widlak [8] erörtert. Darüber hinaus erzeugt die Immuntherapie einen positiven selektiven Druck für Zellen mit geringer TMB. Bei Patienten, die eine Melanomprogression nach der Behandlung mit Ipilimumab zeigten, die anschließend mit Nivolumab behandelt wurde, zeigte sich eine verminderte TMB, wenn diese Vorgehensweise wirksam war [111]. Wenn ein bestimmter Tumor Subklone mit unterschiedlicher Neoantigenbelastung aufweist, kann die ICI-Therapie alle Klone mit hohem TMB eliminieren, aber niedrige TMB-Klone zurücklassen, was zu einem neu resistenten Tumor führt [111]. Die Forschung zur Entwicklung einer Kombinationstherapie, die sowohl auf heiße als auch auf kalte immunogene Subklone abzielt, kann die Rate der erworbenen Resistenzen verringern, indem sie diese Selektion verhindert.

Das Lymphozyten-Aktivierungsgen 3 (LAG3) ist sowohl ein Aktivator von Antigen-präsentierenden Zellen, wenn sie an MHC II gebunden sind, als auch ein negativer

Regulierer der T-Zell-Aktivierung, wenn auf T-Zellen gefunden. Aufgrund dieses Mechanismus wurde LAG3 sowohl mit einem Nichtansprechen auf die Therapie als auch mit Therapeutika in Verbindung gebracht, die nachahmen, dass es verwendet wurde, um eine Antitumorimmunität zu induzieren [52, 89-91]. Erhöhte Serumkonzentrationen von löslichem LAG3 wurden bei Patienten beobachtet, die nicht auf eine Anti-PDl-Therapie ansprachen, und eine erhöhte Tumorinfiltration mit LAG3-positiven T-Zellen und TIM3 korrelierte auch mit einem kürzeren progressionsfreien Überleben bei Patienten, die eine Anti-PDl-Immuntherapie erhielten [52, 90]. Um diese Ergebnisse zu bestätigen, zeigten vorläufige Ergebnisse einer kürzlich durchgeführten klinischen Studie, in der ein monoklonaler Antikörper gegen LAG3 (Relativlab) mit Nivolumab kombiniert wurde, ein verbessertes progressionsfreies Überleben bei Patienten, die sowohl mit Relatlimab als auch mit Nivolumab behandelt wurden, im Vergleich zu nur Nivolumab [112]. Zu beachten ist, dass die Kohorte, die mit der Kombinationstherapie aus Relatlimab und Nivolumab behandelt wurde, eine höhere Rate an behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen aufwies als die Kohorte, die nur mit Nivolumab behandelt wurde [112]. Weitere Analysen zum Gesamtüberleben und zum objektiven Ansprechen stehen noch aus, aber die ersten Erkenntnisse unterstützen die Theorie, dass LAG3 eine Rolle bei der Beeinträchtigung des Ansprechens auf Immuntherapien spielen könnte. Darüber hinaus zeigt eine klinische Studie, die Eftilagimod alpha, ein lösliches LAG3-Protein, das antigenpräsentierende Zellen aktiviert, mit Pembrolizumab kombiniert, auch eine vielversprechende Aktivierung der Antitumorimmunaktivität [89]. Weitere Forschungsarbeiten, die sich auf die vielen Rollen von LAG3 bei der Förderung der Antitumorimmunität konzentrieren, sind notwendig, um die optimale Therapie zu bestimmen, die diesen Weg zur Überwindung und Verhinderung von Resistenzen gegen Immuntherapien übernehmen kann.

Die Sphingosin-Kinase 1 (SKI) ist eine Kinase, die die Phosphorylierung von Sphingosin zu Sphingosin-1-Phosphat (SIP) katalysiert, einem wichtigen regulatorischen Protein für die Lymphozytenwanderung und -differenzierung [92, 93]. Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass SKI beim Melanom überexprimiert wird und erhöhte SIP-Werte verursacht, obwohl der Mechanismus, durch den dies die Immuntherapie-Reaktion beeinflusst, noch unbekannt ist [93]. Es hat sich jedoch gezeigt, dass eine hohe Expression von SKI in Melanomzellen mit einer Resistenz gegen Anti-PD-1-Immuntherapien bei Patienten in Verbindung steht [93]. Dementsprechend wurde die Hemmung von SKI mit der Verstärkung der Wirkung von Anti-CTLA-4- und Anti-PD-1-Immuntherapien auf Melanomzellen in vitro in Verbindung gebracht [93]. Dies ist vielversprechend, da mehrere Therapien, die auf die SIP-Achse abzielen, von der Nahrungs- und Arzneimittelverwaltung für die Verwendung bei Erkrankungen wie Multipler Sklerose zugelassen wurden und mehrere SIP-Modulatoren werden für die Verwendung bei verschiedenen menschlichen Krebsarten untersucht [92]. Weitere präklinische und klinische Forschung ist erforderlich, bevor diese Wirkstoffe für die Melanombehandlung geeignet sind, aber die ersten präklinischen Daten scheinen vielversprechend.

Der Stimulator von Interferon-Genen (STING) ist ein Protein des endoplasmatischen Retikulums (ER), das die Immunantwort durch Interferon (IFN) und Chemokin-Signalübertragung reguliert [45, 57-61]. Die STING-Signalübertragung wird beim Melanom häufig unterdrückt oder fehlt sogar [45]. Kürzlich wurde gezeigt, dass die Aktivierung der STING-Signalübertragung die MHC I-Expression erhöht und die T-Zell-Reaktion gegen Melanome durch eine erhöhte Aktivität von Typ I IFN und des Chemokins CXCL10 fördert [57]. Bei B16-F10-Versuchen mit Mäusen verbesserte die STING-Stimulierung die Anti-CTLA-4- und Anti-PD-1-Therapieergebnisse durch IFN-Signalübertragung [62]. Der kleinmolekulare Agonist von STING, diABZI, verhinderte nachweislich die Aktivierung des Erythroid-2-verbundenen Faktors (NRF2) beim Melanom [58]. NRF2 ist für die Therapieresistenz relevant, da es die PD-L1-Expression reguliert und die oxidative Stoffwechselanpassung vorantreibt [58, 63]. In einer anderen aktuellen Studie wurde die DNA-Methylierung verändert, um die STING-Expression zu verstärken; dieser Ansatz erhöhte die TIL-vermittelte Abtötung von Melanomen erheblich [57]. Wie bereits erwähnt, verstärkte die durch EZH2-Inhibitoren vermittelte Acetylierung die STING-Expression, um die therapeutische Wirkung zu verbessern. Mit STING-Agonisten beladene Lipid-Nanopartikel (STING-LNPs) sind eine dritte Methode, die derzeit untersucht wird, um die STING-Signalübertragung zu verstärken. STING-LNPs verringerten die Anti-PD-1-Resistenz bei metastasierendem B16- F10-Melanom über IFN-Signalübertragung und erzielten synergistisch einen Antitumoreffekt [60]. Die Bekämpfung der Unterdrückung der STING-Signalübertragung ist eine neue Methode zur Verbesserung der angeborenen Antitumorreaktion und der Wirksamkeit der Immuntherapie bei gleichzeitiger Verhinderung von Therapieresistenz. Klinische Studien zur Förderung der STING-Signalübertragung sollten entwickelt und ihre Ergebnisse untersucht werden, um besser zu verstehen, wie diese starken Wirkungen hervorgerufen werden.

NLRP3 reguliert die Caspase-1-abhängige Freisetzung der proinflammatorischen Interleukine IL-Ip und IL-18 durch die Bildung des NLRP3-Inflammasoms [64, 65]. IL-ip ist ein bekanntes pro-tumorigenes und immunsuppressives Mittel beim Melanom [66, 67]. Der oral wirksame Inhibitor OLT1177 wurde vor kurzem zur Bekämpfung von NLRP3 in einem B16F10-Versuch mit Mäusen eingesetzt. Dieser Ansatz führte zu einer verminderten Progression, Entzündung und Normalisierung der Werte der vom Myeloid abgeleiteten Suppressorzelle (MDSC). OLT1177 senkte in Kombination mit einer Anti-PD-1-Therapie die MDSC-Spiegel weiter und förderte die T-Zell-Tumorinfiltration für einen verstärkten Antitumor-Effekt [67]. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit einer anderen kürzlich durchgeführten Studie, in der NLRP3 abgedämpft oder mit dem kleinen Molekül MCC950 gehemmt wurde, um eine stark reduzierte MDSC-Präsenz und ein verstärktes Ansprechen auf die Anti-PD-1-Therapie zu erreichen. Die NLRP3-Aktivität ist im Rahmen der Immuntherapie besonders relevant, da die Rekrutierung von MDSC kürzlich als Treiber der Resistenzakquisition ermittelt wurde. Außerdem ist diese Rekrutierung unvermeidlich, da PD-L1 nachweislich STAT3 hemmt, was wiederum das NLRP3-Inflammasom aktiviert [68]. Die Rolle von NLRP3 beim Melanom ist jedoch unklar, da ein weiterer kürzlich veröffentlichter Bericht feststellte, dass seine Aktivität den Zelltod bei BRAF-Inhibitor-resistenten Melanomen induziert und die Prognose verbessert [69]. Die Ergebnisse der NLRP3-Manipulation können daher von unbekannten genetischen Vorbereitungen abhängen, die zuvor durch die Therapie eingeführt wurden. NLRP3 ist auch in der TME aktiv; die NLRP3-Hemmung in Makrophagen mit Celastrol führte zu einer verminderten B16-F10-Migration [66]. Die Rolle von NLRP3 bei der Negierung der Immuntherapie-Resistenz sollte weiter untersucht werden, insbesondere als Schlüsselkomponente der adaptiven Anti-PD-1-Resistenz.

Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) ist ein Mitglied der Serinprotease-Inhibitor-Familie, speziell verantwortlich für die Hemmung des Gewebeplasminogenaktivators und der Urokinase [70-73]. Es wurde zuvor berichtet, dass PAI-1 die Makrophagen-M2-Polarisation und Tumorinfiltration über einen IL-6/STAT3-Weg fördert [72, 74]. PAI-1-Hemmung mit Tiplaxtinin in einem B16-F10-Versuch mit Mäusen verringerte die M2-Makrophage und TREG-Tumorinfiltration (73). Kürzlich hat sich gezeigt, dass exogenes PAI-1 durch Endozytose auch PD-L1 in B16-F10-Melanomen internalisiert. In einem B16-F10-Versuch mit Mäusen beugte eine PAI-1-Hemmung mit Tiplaxtinin einem PD-L1-Oberflächenverlust vor und lieferte in Kombination mit einer Anti-PD-Ll-Therapie einen synergistischen Antitumor-Effekt [70]. Interessanterweise hat eine separate Studie auch nachgewiesen, dass autophagisch gewonnenes exogenes PAI-1 in Melanom-Versuchen mit Mäusen zu einer immunsuppressiven TME beiträgt. Melanomzellen, die mit Mitoxantron behandelt wurden, nutzten die autophagische PAI-1-Freisetzung, um resistent zu werden, was darauf hindeutet, dass ein ähnlicher Mechanismus auch bei der Immuntherapie zum Tragen kommt [72]. AI-1 ist auch ein bekannter Regulator der Autophagie, und seine Fähigkeit, eine parakrine positive Rückkopplungsschleife zu schaffen, die eine weitere Sekretion fördert, wurde nachgewiesen, allerdings nicht beim Melanom [72, 73]. Die Ausrichtung auf PAI-1 könnte sich als nützlich erweisen, um die Therapieresistenz zu verhindern, indem die autophagische Signalübertragung und die Makrophagenpolarisierung unterdrückt und der PD-L1-Verlust aufgehalten wird. Die exogene Natur von PAI-1 verdient auch eine weitere Untersuchung im Rahmen der neuartigen Behandlungsentwicklung, die sich auf die TME-Modifikation konzentriert.

Das Immunsystem spielt eine Schlüsselrolle bei der Krebspathogenese, Prognose und bei Therapieantworten. Der Einsatz von ICI in der Krebsimmuntherapie zielt auf die Interaktion zwischen Immunzellen und Krebszellen ab, um die Fähigkeiten des Immunsystems gegen Tumore zu verbessern. Das Melanom wurde als einer der immunogensten Tumore bezeichnet, da es in resezierten Melanomen tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL) gibt und die klinische Reaktion auf eine Immunstimulation positiv ist [113]. Aufgrund der hohen Immunogenität wurden Melanome äußerst erfolgreich mit ICI behandelt. Der Hauptvorteil der Immuntherapie gegenüber der gezielten Therapie ist die dauerhaftere Reaktion auf das Krebswachstum, die auch nach Absetzen der Medikamente bestehen bleiben kann. Ein hoher Prozentsatz an partiellen Respondern (Primärresistenz) und eine hohe Rate an Resistenzerwerb sind jedoch nach wie vor die größten Hindernisse für den optimalen Erfolg dieser Therapien [114, 115]. Wie oben erörtert, ist die Immuntherapie-Resistenz das Ergebnis der Entwicklung multipler Wechselwirkungen zwischen Krebszellen und dem Immunsystem. So scheint es, dass die optimale Behandlung von Melanomen wahrscheinlich therapeutische Schemata beinhalten wird, die mehrere Wirkstoffe umfassen, die zusammen oder nacheinander mit molekular definierten Zielen verabreicht werden. Im Folgenden haben wir einige der Strategien behandelt, die mit ICIs für maximale Anti-Melanom-Antworten synergieren können.

Dieser Ansatz stützt sich auf die Kombinationen von Medikamenten, die auf zwei verschiedene Signalübertragungswege abzielen, um eine Apoptose zu induzieren, die zu einer Freisetzung tumorassoziierter Antigene führt, und/oder wichtige zelluläre Signalwege moduliert, die den Krebszellen ermöglichen, eine adaptive Resistenz aufrechtzuerhalten. BRAF-Inhibitoren wie Dabrafenib und Vemurafenib haben sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit dem MEK-Inhibitor Trametinib sowohl bei resezierbaren als auch bei inoperablen oder metastasierten Melanomen einen Überlebensvorteil gezeigt [116-118]. Die meisten Patienten erlangen jedoch letztlich Resistenzen, wodurch sie keine dauerhafte Tumorregression erreichen [119]. Interessanterweise haben präklinische und klinische Studien, in denen Anti-PD-l/PD-Ll mit BRAF/MEK-Inhibitoren kombiniert wurden, eine verbesserte Anti-Melanom-Antwort und Verträglichkeit gezeigt [120]. In ähnlicher Weise wurde festgestellt, dass Bevacizumab, ein monoklonaler Antikörper gegen den vaskulären Endothelwachstumsfaktor (VEGF), immunmodulatorische Eigenschaften besitzt, da VEGF immunsuppressive Funktionen durch Hemmung der Reifung dendritischer Zellen und der T-Zell-Tumorinfiltration ausübt. Aus diesem Grund wird in mehreren klinischen Studien die Kombination von Immun-Checkpoint-Inhibitoren mit Anti-VEGF-Therapien über mehrere Tumortypen hinweg, einschließlich dem Melanom untersucht [100, 101].

Die Kombinationstherapie mit Anti-CTLA-4 und Anti-PD-1 wurde zugelassen oder in klinischen Studien bei bestimmten Krebsarten, einschließlich Melanomen, durchgeführt. In einer klinischen Studie der Phase I, an der 142 Patienten mit metastasiertem Melanom teilnahmen, wurde festgestellt, dass die objektive Ansprechrate und das progressionsfreie Überleben bei einer Kombinationstherapie aus Ipilimumab (CTLA-4-Inhibitor) und Nivolumab (PD-1-Inhibitor) deutlich höher ist als bei einer Ipilimumab-Monotherapie [121]. Drei Jahre nach der Studie betrug die durchschnittliche Überlebensrate der Nivolumab-plus-ipilimumab-Gruppe 58 %, verglichen mit 52 % bei Nivolumab allein [122]. Nach fünf Jahren betrug die Überlebensrate bei Nivolumab-plus-Ipilimumab 52 % und 44 % bei Nivolumab allein [123]. Nach sechseinhalb Jahren betrug die Überlebensrate bei Nivolumab-plus-Ipilimumab 49% und 42% bei Nivolumab allein [124]. Diese Ergebnisse zeigen die Dauerhaftigkeit der Reaktion, die durch die Verwendung von Nivolumab zusammen mit Ipilimumab erreicht wird [124]. Die klinischen Vorteile dieser Kombinationstherapie sind möglicherweise auf komplementäre Mechanismen zurückzuführen, da Ipilimumab bekanntermaßen T-Zellen aktiviert, während Nivolumab die Effektorreaktionen reaktiviert. In ähnlicher Weise hat sich gezeigt, dass Anti-PD-L1 zusammen mit Anti-CTLA-4 und Bestrahlungstherapie bei einer Untergruppe von Patienten mit metastasiertem Melanom ein besseres Ansprechen fördert [125].

In mehreren Studien wurde ein Zusammenhang zwischen dem Darmmikrobiom und dem Ansprechen des Melanoms auf eine Immuntherapie festgestellt, und es wurden einige Theorien aufgestellt, wie das Mikrobiom das Ansprechen auf eine Immuntherapie beeinflusst [94-97]. Bei Patienten mit Mikrobiota, die eine Immuntherapie-Reaktion begünstigen, induzieren vom Mikrobiom abgeleitete STING-Agonisten eine IFNI-Signalübertragung und spornen eine Anti-Tumor-Immunantwort an [94, 95]. Es wird vermutet, dass das Darmmikrobiom die Reaktion auf eine Immuntherapie durch die Produktion kurzkettiger Fettsäuren und deren anschließenden Einfluss auf das Epigenom von Melanomzellen beeinflussen kann. In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde festgestellt, dass Pentanoat die epigenetische Umprogrammierung von T-Zellen durch Hemmung von Histon-

Deacetylasen der Klasse 1, Erhöhung der mTOR-Aktivität in CD8+ T-Zellen und Steigerung der Expression von CD25 und IL-2 auslöst, was die Anti-Tumor-Aktivität von CD8+ T-Zellen, die mit diesen kurzkettigen Fettsäuren behandelt wurden, empirisch erhöht [96]. In einer Studie wurde festgestellt, dass die orale Verabreichung von probiotischem Bifidobakterium in Kombination mit PD-L1 das Melanomtumorwachstum in einem Versuch mit Mäusen fast aufhebt [98]. Die molekularen Analysen deuten darauf hin, dass die Wirkungen durch eine verbesserte Funktion der dendritischen Zellen vermittelt werden, die zu einer verbesserten Vorbereitung und Akkumulation von CD8+ T-Zellen im TME führt [98]. In einer Analyse der fäkalen Mikrobiom-Proben von Melanom-Patienten, die sich einer Anti-PD-1-Immuntherapie unterzogen, zeigten Diversität und Zusammensetzung des Darmmikrobioms von Respondern eine signifikant höhere Alpha-Diversität und relative Häufigkeit von Bakterien der Familie Ruminococcaceae im Vergleich zu Nicht-Respondern [99]. Darüber hinaus zeigte sich, dass eine fäkale Mikrobiom-Transplantation die Resistenz gegen die PD-1-Blockade bei keimfreien Mäusen überwindet [99]. Auf der Grundlage dieser vielversprechenden präklinischen Daten wurde eine kleine klinische Studie der Phase 1 mit einer fäkalen Mikrobiom-Transplantation (FMT) und einer erneuten Anti-PD-1-Therapie bei Patienten mit Melanom durchgeführt, die auf eine erste Anti-PD-1-Immuntherapie nicht ansprechen [97]. Die FMT stammt von Patienten mit Melanom, die auf eine Anti-PD-1-Behandlung ansprachen [97]. Die Studie ergab, dass die FMT mit günstigen Veränderungen der Immunzellinfiltrate verbunden war, und stufte die FMT als sicher ein, um sie in größeren klinischen Studien weiterzuführen [97]. Wenn sich die Ergebnisse dieser größeren Studien bestätigen, könnte die FMT eine praktikable Option für Patienten sein, bei denen das Melanom während der Behandlung mit einer Anti-PD-1-Immuntherapie fortschreitet.

In ähnlicher Weise werden mehrere andere Kombinationstherapien zur Überwindung der Immuntherapieresistenz untersucht [126]. Zum Beispiel hat sich die Kombination von Krebsimpfstoffen mit ICI in mehreren präklinischen Studien als vorteilhaft erwiesen, da sie die Antigenpräsentation und primären T-Zellen erhöht. Bei Melanompatienten wurde mit einem Multi-Peptid-Impfstoff und einer adjuvanten Nivolumab-Therapie ein erhöhtes Überleben festgestellt [127]. In einer anderen Studie zeigte ein personalisierter Neoantigen-Impfstoff (der auf bis zu 20 prognostizierte Tumorneoantigene abzielt) gepaart mit einer Anti-PD-1-Therapie eine vollständige Tumorregression bei Melanompatienten [128].

Darüber hinaus wurde ein niedermolekularer IDO-Inhibitor, Epacadostat, in Kombination mit Pembrolizumab in einer Studie mit 928 Patienten mit metastasiertem Melanom getestet, wobei das progressionsfreie Überleben nicht signifikant beeinflusst wurde [129]. Andere Phase-1- und Phase-2-Studien kombinierten den Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (NRF2)-Agonisten Omaveloxolon mit Ipilimumab oder Nivolumab in der Hoffnung, die MDSC-bedingte Immunsuppression aufzuheben (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02259231). Omaveloxolon war mit einer Abnahme der Tumor-iNOS-, PD-L1- und IDO-1-Expression ohne dosislimitierende Toxizitäten verbunden und kann daher die ICI-Resistenz überwinden [130]. Darüber hinaus wurde Ipilimumab auch mit einer Therapie mit onkolytischen Viren (T-VEC) kombiniert, was zu einem progressionsfreien Überleben von 50% und einem Gesamtüberleben von 67% nach 18 Monaten führte, was die Überlegenheit gegenüber einer T-VEC-Monotherapie belegt. (ClinicalTrials.gov Kennung: NCT01740297) [131]. Angesichts dieser vielversprechenden Ergebnisse wurden mehrere neue klinische Studien eingeleitet, um Strategien zur Überwindung der Immuntherapieresistenz beim Melanom zu entwickeln. Gleichzeitig laufen Forschungsarbeiten zur Ermittlung von Biomarkern, die mit der ICI-Resistenz und dem Ansprechen auf die Behandlung in Zusammenhang stehen.

Das Melanom wurde als einer der immunogensten Tumore charakterisiert, da es in resezierten Melanomen TILs gibt, die sich gelegentlich spontan zurückbilden und klinisch auf eine Immunstimulation reagieren. Die Immunogenität des Melanoms hat Forscher dazu veranlasst, neuartige Immunstrategien zur Überwindung der Tumorimmunevasion zu ermitteln. Dennoch sind hohe Raten der Resistenzerfassung, das Fehlen lang anhaltender Anti-Melanom-Antworten und ein höherer Prozentsatz begrenzter Responder nach wie vor die Haupthindernisse für die Realisierung von Immuntherapien. Die Mechanismen der Immuntherapie-Resistenz müssen für erfolgreiche zukünftige Medikamente, die auf diese Mechanismen abzielen, ermittelt werden. In der aktuellen Forschung gibt es deutliche Fortschritte bei der Erforschung neuer Resistenzmechanismen gegen die Immuntherapie bei Melanomen. Da das Melanom notorisch behandlungsresistent ist und die derzeitigen therapeutischen Ansätze nicht in der Lage waren, dieses Neoplasma wirksam zu behandeln, besteht kein Zweifel, dass bei der künftigen Behandlung von

Melanomen Therapieschemata zum Einsatz kommen werden, die mehrere Wirkstoffe umfassen, die zusammen oder nacheinander verabreicht werden und eine Vielzahl von molekular definierten und immunologischen Zielen haben.

Thornton J, Chhabra G, Singh CK, Guzmán-Pérez G, Shirley CA, Ahmad N. Mechanisms of Immunotherapy Resistance in Cutaneous Melanoma: Recognizing a Shapeshifter. Front Oncol. 2022 Apr 19;12:880876. ^© 2022 Thornton, Chhabra, Singh, Guzmán-Pérez, Shirley and Ahmad. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) and the copyright owner(s) are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.