Pyoderma gangraenosum, Akne und suppurative Hidradenitis nach Darm-Bypass-Operation: Übersetzung aus Dermatology 2012;225:215-219 (DOI: 10.1159/000343602)<br />

Das PASH-Syndrom (Pyoderma gangraenosum (PG), Akne und suppurative Hidradenitis (SH)) ist ein kürzlich beschriebenes autoinflammatorisches Syndrom, das sich vom PAPA-Syndrom (pyogene Arthritis, PG und Akne) unterscheidet [1]. Während letzteres eine autosomal dominant vererbte Erkrankung darstellt, die durch eine pyogene sterile Arthritis, PG und Akne gekennzeichnet ist, fehlt beim PASH-Syndrom oftmals die assoziierte Arthritis; stattdessen tritt eine schwere SH im Bereich der Hautfalten auf. Darüber hinaus unterscheiden sich diese beide Erkrankungen auch im Hinblick auf die genetische Grundlage, da bislang bei den Patienten mit PASH-Syndrom keine Mutationen nachgewiesen wurden [1], wohingegen das PAPA-Syndrom mit Mutationen im PSTPIP1-Gen auf Chromosom 15q24-q25.1, das für das so genannte CD2-binding-Protein 1 kodiert (auch bekannt als Prolin-Serin-Threonin-Phosphatase-interagierendes Protein 1 (PSTPIP1) [2]), in Verbindung gebracht wurde (Tab. 1). Im vorliegenden Bericht beschreiben wir die Entwicklung eines PASH-Syndroms bei einem Patienten, bei dem eine Darm-Bypass-Operation wegen Adipositas durchgeführt wurde, und wir weisen auf das sehr gute Ansprechen dieser Erkrankung auf den Tumornekrosefaktor (TNF)-α-Antagonisten Infliximab hin.

Ein 34-jähriger Mann stellte sich im September 2011 zur Behandlung zahlreicher Hautbeschwerden in unserer Einrichtung vor. Die Krankengeschichte des Patienten reichte bis 2 Jahre vor der Vorstellung zurück. Damals wurde bei ihm eine Operation wegen Adipositas durchgeführt, die eine biliopankreatische Diversion beinhaltete. Weniger als 1 Jahr nach dem Eingriff entwickelte er multiple Pusteln und Abszesse in den Axillen und in der Leiste, was der Diagnose einer SH entsprach. Der Patient erhielt eine orale Therapie mit Sulfamethoxazol und Trimethoprim (Bactrim®), unter der es zu einer etwa einjährigen Remission kam. Im November 2010 verschlechterten sich die Läsionen und der Patient entwickelte akneiforme Eruptionen im Gesicht; außerdem bemerkte er an Rumpf und Oberschenkeln multiple erythematöse ulzerative Knoten, die sich ausbreiteten. Die Läsionen hatten große Ähnlichkeit mit einem Pyoderma gangraenosum. Seine medizinische Vorgeschichte war hinsichtlich Arthritis, entzündlicher Darmerkrankungen oder Malignomen unauffällig, und der Patient hatte zudem vorher noch nie Akne gehabt. Er litt seit langem an Adipositas, die sich nach der Operation mit biliopankreatischer Diversion gebessert hatte (derzeitiger BMI: 28,4). Der Patient wurde zur Diagnostik und Behandlung der Läsionen stationär aufgenommen.

Die körperliche Untersuchung ergab große entzündliche suppurative Knoten und Plaques mit Fistelbildung und Abszessen in beiden Axillen sowie in der Inguinal- und Perianalregion. Darüber hinaus wurden mehrere vernarbte Knoten in den Axillen festgestellt (Abb. 1a). An Brust, Rücken und beiden Oberschenkeln bemerkten wir mehrere übelriechende Ulzerationen und hämorrhagische Knoten von unterschiedlicher Größe (zwischen 3 und 4 cm), wobei einige einen Durchmesser von bis zu 8 cm aufwiesen. Das Ulkusbett zeigte Wucherungen und war mit blutigen Krusten belegt (Abb. 1b,c).

Im Gesicht zeigten sich zahlreiche offene Komedonen neben wenigen erythematösen Papeln und Pusteln (Abb. 1d). Die Ergebnisse der umfassenden Labordiagnostik mit Routineuntersuchungen und immunologischen Tests auf antinukleäre Antikörper, Komplementkomponenten C3 und C4, zytoplasmatische und perinukleäre antineutrophile zytoplasmatische Antikörper, Anticardiolipin-Antikörper, Anti-β₂-Glycoprotein-I-Antikörper und Lupus-Antikoagulans lagen im Normbereich, mit Ausnahme einer Erhöhung des CRP(C-reaktives Protein)-Werts (9 mg/dl; Bereich < 0,5) und einer leichten Anämie (Hämoglobin 10,5 g/dl; Bereich 13,5-17,5).

Die aus einem Ulkus am Rumpf entnommenen Hautbiopsien zeigten eine ulzerierte nekrotische Epidermis mit pseudoepitheliomatöser Hyperplasie und einem entzündlichen dermalen Infiltrat, das überwiegend aus Neutrophilen bestand und bis in das Subkutangewebe reichte. Diese Merkmale entsprachen einem PG (Abb. 2).

Kulturen aus den Hautfalten zeigten Wachstum von Proteus-mirabilis- und Klebsiella-pneumoniae- Spezies. Darüber hinaus waren die Kulturen auf Anaerobier positiv für Staphylococcus haemolyticus und Corynebacterium striatum. Deshalb wurde das Antibiotikaregime umgestellt von oralem Rifampicin und Sulfamethoxazol-Trimethoprim auf Imipenem und Metronidazol intravenös, beides in einer Dosierung von 500 mg dreimal täglich neben antiseptischen Bädern mit Kaliumpermanganatlösung und topischer Vancomycinlösung. Der Patient zeigte eine deutliche Besserung der exsudativen Komponente der Ulzerationen, aber die Krankheitsaktivität persistierte; in der Folge traten neue Läsionen über der Glutealregion auf. Diese Läsionen waren sehr schmerzhaft und der Patient benötigte eine Schmerztherapie mit Fentanylpflastern und inhalativem Duloxetin. Angesichts des schlechten Ansprechens und des raschen Auftretens neuer Läsionen entschieden wir, dem Patienten intravenös Infliximab in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht zum Zeitpunkt 0 sowie nach 2 und 6 Wochen zu verabreichen. Es kam zu einer deutlichen klinischen Besserung der Läsionen ab dem oben erwähnten ersten Infliximab-Angriffszyklus; zum Zeitpunkt der Manuskripterstellung für den vorliegenden Artikel befand er sich in beinahe vollständiger Remission; eine leichte Krankheitsaktivität persistierte lediglich in der Perianalregion unter einem Erhaltungsschema mit einer Infliximabinfusion in derselben Dosierung alle 8 Wochen.

Genetische Tests zur Beurteilung von Exon 10 und 11 des PSTPIP1-Gens ergaben keine Mutation. Es wurden nur zwei Exons entsprechend einem bereits beschriebenen Protokoll [2] untersucht; dabei handelt es sich um jene Exons, in denen nachgewiesenermaßen Mutationen liegen, die mit dem PAPA-Syndrom ursächlich in Verbindung stehen (http://fmf.igh.cnrs.fr/ISSAID/infevers/).

In einem kürzlich erschienenen Bericht von Braun-Falco et al. [1] erfolgte bei zwei Patienten mit einer neuen Krankheitsentität, dem von ihnen so bezeichneten PASH-Syndrom, ein Screening auf Mutationen im PSTPIP1-Gen zusätzlich zu den MEFV-, NLRP3- und TNFRSF1A- Genen, die für den Großteil der Fälle von familiärem Mittelmeerfieber, Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndromen und TNF-Rezeptor-1-assoziiertem periodischen Fieber verantwortlich sind. Es konnten keine Mutationen nachgewiesen werden, allerdings wurde eine erhöhte Zahl an CCTG-Mikrosatelliten-Repeats in der PSTPIP1-Promoterregion gefunden. Eine solche Erhöhung wurde beim aseptischen Abszesssyndrom bei französischen Patienten nachgewiesen [5]. Diese Erkrankung ist durch tiefe Milzabszesse, Fieber, Bauchschmerzen und Leukozytose gekennzeichnet, und bei 66% der Patienten besteht ein Zusammenhang mit einer entzündlichen Darmerkrankung. Hautmanifestationen umfassen Hautabszesse und neutrophile Dermatosen, hauptsächlich PG und Sweet-Syndrom; diese sind bei 20% der Patienten zu beobachten. Somit kann die Erhöhung der Anzahl des CCTG-Motivs im PSTPIP1-Promoter, das vermutlich die PSTPIP1-Expression dereguliert, ein prädisponierender Faktor für neutrophile Entzündungen sein, und möglicherweise kann sich die Lokalisation des Defekts innerhalb des PSTPIP1-Gens auf die Organprädilektion auswirken. Das heißt, Substitutionen in den Aminosäuren, für die die Exons 10 und 11 kodieren, würden zu pyogener Arthritis führen, wohingegen CCTG-Replikationen/Duplikationen in der Promoterregion mit Milzabszessen und/oder Hautmanifestationen verbunden wären.

Derzeit ist sehr wenig über den Einfluss der CCTG-Repeats auf die Entwicklung des PASH-Syndroms bekannt. Auch im vorliegenden Fall waren keine Mutationen nachweisbar, allerdings konnten wir nur die Exons 10 und 11 des PSTPIP1-Gens untersuchen und Defekte ausschließen, die bereits mit dem PAPA-Syndrom assoziiert sind.

Wahrscheinlich spielen viele Faktoren in der Pathogenese dieser Erkrankung eine Rolle, darunter auch andere Gene und Umweltfaktoren wie in unserem Fall eine Darm-Bypass-Operation. Die Kombination von PG, Akne und SH tritt extrem selten auf. Hsiao et al. [6] veröffentlichten kürzlich eine Fallserie von 11 Patienten mit gleichzeitig bestehender SH und PG. Von diesen waren 9 Patienten adipös und die mediane Zeitdauer bis zur Entwicklung eines PG betrug 2,5 Jahre nach Diagnose der SH. In der englischsprachigen Literatur fanden sie 20 weitere Fälle von gleichzeitig bestehender SH und PG, bei denen 19 Jahre (Median) nach Auftreten der SH ein PG auftrat. Die Komorbiditäten umfassten verschiedene Erkrankungen, insbesondere Akne (7 Fälle), Arthritis (3 Fälle) und das sogenannte SAPHO(Synovitis, Akne, Pustulose, Hyperostose und Osteitis)-Syndrom (3 Fälle). Das SAPHO-Syndrom ist eine seltene autoinflammatorische Erkrankung. Es ist gekennzeichnet durch Osteoarthropathie in Verbindung mit verschiedenen dermatologischen Manifestationen unterschiedlicher Ausprägung wie Akne und palmoplantare Pustulose sowie seltener PG, SH und Sweet-Syndrom [3,4] (Tab. 1). Ah-Weng et al. [7] beschrieben ebenfalls 9 Fälle von gleichzeitig bestehendem PG und SH in der Literatur und sie fügten selbst 6 weitere Fälle hinzu. Drei Patienten dieser Serie litten während der Adoleszenz an schwerer Akne; die mediane Dauer bis zur Entwicklung eines PG nach Diagnose einer SH betrug 21 Jahre. Bemerkenswert ist, dass unser Patient und die zuvor beschriebenen anderen beiden Patienten mit PASH-Syndrom [1] bereits 1 Jahr, 1,5 Jahre bzw. 7 Jahre nach Auftreten der SH ein PG entwickelten.

In keinem der berichteten Artikel wurde das Auftreten von PG oder SH-Läsionen nach irgendeiner Form von Darm-Bypass-Operation beschrieben. Das Darm-Bypass-Syndrom, das auch als Bypass-Arthritis-Dermatitis-Syndrom bezeichnet wird [8], ist eine allgemein anerkannte Komplikation der jejunoilealen Bypass-Operation [9] und biliopankreatischen Diversion oder Billroth-II-Gastrektomie [10] zur chirurgischen Behandlung von pathologischer Adipositas. Diese Erkrankung ist durch rezidivierendes Fieber, Polyarthralgie/Polyarthritis, Myalgie, Tendosynovitis und veränderliche kutane Manifestationen gekennzeichnet [11]. Die Hautläsionen werden normalerweise als PG-ähnlich beschrieben; Zeichen, die denen verschiedener anderer neutrophiler Dermatosen, insbesondere dem Sweet-Syndrom, SH und neutrophiler Pannikulitis, ähnelten, wurden jedoch ebenfalls berichtet [8,11,12]. Zwar wurde vermutet, dass das Bypass-Arthritis-Dermatitis-Syndrom durch die Ablagerung zirkulierender Immunkomplexe bedingt ist, die bakterielle Antigene enthalten, welche mit der bakteriellen Überwucherung des Darm in Zusammenhang stehen, doch ist seine tatsächliche Ätiologie weiter unbekannt. Die starke klinische Überschneidung mit dem Spektrum neutrophiler Dermatosen spricht stark für eine Pathophysiologie im Zusammenhang mit einer Neutrophilen-vermittelten Entzündung bei dieser Erkrankung. Unser Patient verneinte etwaige Arthritissymptome während der postoperativen Phase; er entwickelte jedoch ein Hautbild mit großflächigem PG, typischer SH und akneiformen Eruptionen im Gesicht, das große Ähnlichkeit mit dem PASH-Syndrom hatte. Die akneiformen Eruptionen bei unserem Patienten waren durch die stärkere Prävalenz retentioneller Elemente wie Komedonen gegenüber inflammatorischen Läsionen wie Pusteln und Papeln gekennzeichnet. In Anbetracht der Tatsache, dass die SH mit einer Beteiligung von Gesicht und/oder Rücken einhergehen kann, wie kürzlich beschrieben wurde [13], könnten die bei unserem Patienten als Akne bezeichneten Gesichtsläsionen in Wirklichkeit eine Manifestationsform der SH sein. Die klinischen Zeichen der SH-Lokalisationen im Gesicht und am Rücken ähneln jedoch stark denen von Acne conglobata, einschließlich Knoten, unterminierenden Abzessen, Ulzerationen, offenen Komedonen und Narbenhypertrophie; demgegenüber zeigte unser Patient jedoch überwiegend geschlossene Komedonen, die bei SH fehlen. Infolgedessen sehen wir die Gesichtsläsionen im vorliegenden Fall eher als akneiforme Eruptionen an, die durch die Adipositasoperation in Verbindung mit SH und PG ausgelöst wurden.

Gegenüber den beiden zuerst beschriebenen PASH-Fällen [1], bei denen nur ein leichtes Trauma bzw. kein Auslöser vorlag, beschreibt der vorliegende Bericht erstmals einen Patienten, bei dem nach einer Adipositasoperation ein PASH-Syndrom auftrat. Das heißt, diese Form einer neutrophilen Dermatose kann in die Liste möglicher Komplikationen nach Darm-Bypass-Operation aufgenommen werden.

Hinsichtlich der Behandlung zeigte unser Patient ein positives und rasches Ansprechen auf die Therapie mit Infliximab. Im vorherigen Bericht über die Behandlung des PASH-Syndroms wurde das Ansprechen als problematisch und komplex und ähnlich schwierig wie die Behandlung des PAPA-Syndroms beschrieben [1]. Beide in dem Bericht von Braun-Falco et al. [1] beschriebenen Patienten sprachen nicht auf die Therapie mit topischem Tacrolimus, Isotretinoin, systemischen Kortikosteroiden, Azathioprin und einem Spalthauttransplantat an. Die Behandlung mit dem Interleukin-1-Rezeptorantagonisten Anakinra erzielte eine partielle Remission. Infliximab findet zunehmend Verwendung in der Behandlung von SH und PG und hat sich in verschiedenen Fallserien und einigen randomisierten Studien als sehr erfolgreich erwiesen. In einer kürzlich durchgeführten randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-II-Studie mit Crossover, in der Infliximab mit Placebo in der Behandlung der mittelschweren bis schweren SH verglichen wurde, war Infliximab gut verträglich und bewirkte eine Besserung von Schweregrad, Schmerzintensität und Lebensqualität bei gleichzeitigem Rückgang der laborchemischen Entzündungsmarker ohne Auftreten unerwarteter Sicherheitsprobleme [14]. Ebenso wies eine andere randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie mit 30 PG-Patienten, in der 69% der Patienten ein günstiges klinisches Gesamtansprechen zeigten, die Überlegenheit von Infliximab gegenüber Placebo nach [15]. Daher scheint Infliximab eine vielversprechende Therapie zur Behandlung verschiedener neutrophiler Dermatosen zu sein, insbesondere wenn diese sich als refraktär gegenüber den konventionellen immunsuppressiven Therapien erwiesen haben. Dies könnte seine Wirksamkeit bei PASH-Syndrom erklären.

Es gibt keine Interessenskonflikte.

Übersetzung aus Dermatology 2012;225:215-219 (DOI: 10.1159/000343602)