Koffein - Wirkmechanismen und kosmetische Verwendung: Übersetzung aus Skin Pharmacol Physiol 2013;26:8-14 (DOI: 10.1159/000343174)<br />

Koffein ist eins der Alkaloide, die in Kaffee, Tee und einigen Erfrischungsgetränken enthalten sein können. Koffein wirkt bekanntermaßen leicht stimulierend auf das zentrale Nervensystem. Es wird im Magen und Dünndarm resorbiert und erreicht dann über die Blutbahn die Nerven. In der Leber wird Koffein durch das Cytochrom-P450-Oxidase-System zu drei Dimethylxanthin-Derivaten abgebaut: Paraxanthin (beschleunigt die Lipolyse), Theobromin (erweitert die Blutgefäße) und Theophyllin (entspannt die glatte Muskulatur der Bronchien) [1]. Diese Koffein-Metaboliten gehen nach Demethylierung und Oxidation in Xanthin- und Harnsäurederivate über. Lediglich zu 10% wird Koffein in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden [2]. Im Gehirn blockiert Koffein als Ligand (anstelle von Adenosin) die Adenosin-A1- und -A2-Rezeptoren [3]. Die beiden Liganden - Koffein und Adenosin - sind chemisch sehr ähnlich aufgebaut [4]. Sie können die Freisetzung von Neurotransmittern wie Acetylcholin, Dopamin, Noradrenalin, γ-Aminobuttersäure und Serotonin beeinflussen und so die Stimmung aufhellen [5], den Organismus insgesamt stimulieren, die Konzentrationsfähigkeit steigern und körperliche Ermüdung lindern [6]. Koffein hemmt außerdem die Aktivität der Phosphodiesterase (PDE), eines Enzyms, das für den Abbau von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) in die nichtzyklische Form 5'-AMP verantwortlich ist [3]. Die Hemmung der PDE steigert die cAMP-Konzentration in den Zellen und erhöht den Blutdruck [3]. Während die Wirkung von Koffein im menschlichen Organismus umfassend bekannt ist, ist der Mechanismus der kosmetischen Wirkung von Koffein noch nicht vollständig geklärt. Da Kaffee und Koffein immer häufiger in der Herstellung unterschiedlichster Kosmetika verwendet werden, erscheint es von Interesse zu klären, ob die Substanz tatsächlich das Erscheinungsbild der Haut und den Zustand des Haars zu verbessern vermag. Bei der Untersuchung der Wirkung von Koffein auf Haut und Haar ist zunächst die Frage von zentraler Bedeutung, ob und in welchem Maße Koffein die Hautbarriere durchdringt.

Ob die wirksamen Inhaltsstoffe von Kosmetika oder Pharmazeutika den Zellstoffwechsel und andere Prozesse in der Haut beeinflussen können, hängt grundlegend davon ab, ob sie die Hautbarriere überwinden können. Koffein wird häufig als hydrophile Modellsubstanz in Versuchen zur Hautpenetration verwendet [7,8,9,10,11]. Frühere Studien haben ergeben, dass Okklusion [12] und Dicke der Haut [13,14] keinen Einfluss auf die Penetration der Hautbarriere durch Koffein haben; jedoch bewirkte die Applikation von 5-%igem Koffein in einem Hydroxyethylcellulose-Gel über 7 Tage bei männlicher Haut einen signifikant geringeren transepidermalen Wasserverlust als bei weiblicher Haut [15]. Als maximale Rate der Resorption von Koffein durch die menschliche Haut wurden 2,24 ± 1,43 µg/cm²/h gemessen [13]; die maximale Resorption in vivo wurde 100 min nach lokaler Applikation erreicht [16]. Touitou et al. [17] stellten mittels quantitativer Autoradiographie der Haut fest, dass nach 24 h die höchste Koffeinkonzentration (280 µg/Gewebe) in der Epidermis vorlag, während in der Dermis der niedrigste Gehalt des Alkaloids (50 µg/Gewebe) gemessen wurde.

Das Penetrationsvermögen von Koffein wurde auch in Versuchen mit Franz-Diffusionszellen mit verschiedenen beschichteten Membranen vergleichend untersucht, z.B. Haut menschlichen [8,18,19] oder tierischen Ursprungs [9,10] sowie synthetische Materialien [20,21]. Die Permeation unterschiedlicher Koffeinkonzentrationen (3% bzw. 1, 3 und 5%) durch menschliche Haut und synthetische Membranen (Celluloseacetat, imprägniert mit Isopropylmyristat; Silikonkautschuk, getränkt in Isopropylmyristat und Polysulfat) in Franz-Diffusionszellen wurde von Dias et al. [20] bzw. Mustapha et al. [21] untersucht. Beide Arbeitsgruppen stellten keine Korrelation zwischen dem Koffeintransfer durch die synthetischen Membranen und dem durch die menschliche Haut fest. Mustapha et al. [21] wiesen außerdem nach, dass der Diffusionsfluss der Koffeinpermeation nicht von der Konzentration, sondern von der Menge der aufgebrachten Formulierung abhängt. Shakeel und Ramadan [10] bestätigten ebenfalls, dass die Art der Emulsion die transdermale Aufnahme von Koffein beeinflusst. So war die Koffeinpermeation in Franz-Diffusionszellen mit Haut von Ratten als Membran bei Verwendung von Wasser-in-Öl-Nanoemulsionen signifikant höher als bei wässrigen Koffeinlösungen [10].

Andere Studien untersuchten mittels In-vitro-Diffusionsmessungen in Franz-Diffusionszellen über 24 oder 72 h die Permeation von Koffein, das entweder in Form von Mikrosphären in wässriger Suspension (Durchmesser der Mikrosphären 2,8 µm; Koffeinbeladung 2,3 mg/g Partikel) oder in Form einer Lösung vorlag [22]. Nach 24 h war die Gesamtmenge des Koffeins aus Mikrosphären in Vollhaut ohne Subkutis doppelt so hoch wie die aus wässriger Lösung (22,6 vs. 9,99%). Die Ergebnisse sprechen dafür, dass Mikrosphären leicht die Haut duchdringen und sich in der Akzeptorkammer anreichern können, so dass eine kontinuierliche Koffeinfreisetzung gewährleistet ist. Nach 72 h Exposition enthielt die Akzeptorflüssigkeit 15,3% freies Koffein und 27,8% verkapselte Fraktionen. Die Durchdringung der Haut ist der Schlüssel zur kosmetischen Anwendung von Koffein.

Cellulite (auch als Dermopanniculosis deformans oder umgangssprachlich als Orangenhaut bezeichnet) ist ein typisches Frauenproblem, das sich vorwiegend an Oberschenkeln und Gesäß manifestiert. Cellulite ist eine komplexe Störung unter Beteiligung der Mikrozirkulation, des Lymphsystems, der extrazellulären Matrix und von überschüssigem Unterhautfett, das sich in die Dermis vorwölbt [23]. Bei der Lipolyse werden Triglyceride aus Adipozyten durch Lipoproteinlipasen abgebaut, hierbei entstehen Fettsäuren und Glycerin. Lipasen auf der Fettzellmembran können durch Katecholamine (Noradrenalin, Adrenalin) und Hormone (Insulin, Glucagon, Adrenocorticotropin) aktiviert oder inhibiert werden. Adrenalin, Noradrenalin, Glucagon und Adrenocorticotropin aktivieren die Lipasen, während Insulin die Aktivität dieser Enzyme hemmt. In Abhängigkeit von den Hormonen und dem Typ der Adrenozeptoren (α oder β) der Adipozyten kann die Lipolyse aktiviert oder gehemmt werden. Wenn Insulin an den α-Adrenozeptor bindet, wird die Einlagerung von Fett in den Adipozyten stimuliert. Der andere, β-adrenerge Rezeptortyp hingegen bindet Adrenalin, Noradrenalin, Glucagon und Adrenocorticotropin und regt den Abbau von Fetten durch den Prozess der Lipolyse an. Die biologischen Moleküle, die den Lipolysesignalweg aktivieren, induzieren konformative Veränderungen im G-Protein-gekoppelten Rezeptor und regen über die Adenylatcyclase die cAMP-Synthese im Cytosol an. Die steigende cAMP-Konzentration stimuliert wiederum über die Proteinkinase A die Phosphorylierung und mithin Aktivierung der hormonsensitiven Lipase (HSL). Die phosphorylierte HSL hydrolysiert Triglyceride zu Diglyceriden, Monoglyceriden, freien Fettsäuren und Glycerin. Dieser Lipolyseprozess kann gebremst werden, wenn die cAMP-Konzentration sinkt. Die PDE-Aktivität ist für den Abbau von cAMP in seine nichtzyklische Form 5'-AMP verantwortlich [24,25].

Koffein kann in diese vorstehend beschriebenen intrazellulären Signalwege an mehreren Punkten eingreifen. Es kann die Ausschüttung von Katecholaminen beeinflussen, wodurch die β-Adrenozeptoren aktiviert, die cAMP-Konzentration in der Zellen erhöht und die HSL im Lipolyseprozess aktiviert werden [26]. Das Alkaloid blockiert zugleich die α-Adrenozeptoren und verhindert dadurch die übermäßige Einlagerung von Fett und beschleunigt den Lipolyseprozess [27,28]. Außerdem regt Koffein auch über die Hemmung der PDE-Aktivität und die Erhöhung der cAMP-Konzentration in den Adipozyten die Lipolyse an [29]. Des Weiteren aktiviert Koffein die HSL, was zum Abbau von Triglyceriden im Rahmen der Lipolyse führt, und ist potenziell an der Rückbildung von Cellulite beteiligt (Abb. 1). Koffein stimuliert auch die Lymphdrainage im Fettgewebe durch die Entfernung von eingelagertem Fett, Toxinen und nicht benötigten Stoffen, die bei der Lipolyse entstehen - zusammen können diese Substanzen sonst die Mikrozirkulation in den Blutgefäßen behindern und die Cellulite-Entwicklung fördern.

Pires-de-Campos et al. [30] haben die Auswirkungen täglicher Gelapplikation auf die Hypodermis vom Schwein (Rückenbereich) über 15 Tage untersucht: Gel plus Ultraschallbehandlung (3 MHz; Intensität 0,2 W/cm²; Rate 1 min/cm²), koffeinhaltiges Gel (5%; Wasser-in-Wasser) und koffeinhaltiges Gel plus Ultraschall. Ein vorab festgelegtes (fünftes) Areal erhielt keine topische Behandlung und diente als Kontrolle. Von allen Versuchsgruppen der Anordnung zeigte nur die kombinierte Behandlung mit Koffein und Ultraschall Wirkung. Die Ergebnisse belegen eine signifikante Abnahme der Dicke des Unterhautfettgewebes sowie Beschädigungen der Adipozyten und somit die Verringerung der Zellzahl. Velasco et al. [31] untersuchten darüber hinaus die Auswirkung von Emulsionen mit Koffein, Koffein plus Natriumbenzoat oder SAC (Siloxanetriol-Alginat-Koffein) auf den Durchmesser und die Anzahl der Fettzellen unter dem Lichtmikroskop. Die Emulsionen mit Koffein bzw. seinen Derivaten wurden weiblichen Wistar-Mäusen 21 Tage lang topisch appliziert. Die Emulsion mit Koffein und SAC bewirkte eine Verringerung des Durchmessers der Fettzellen um 17 bzw. 16% im Vergleich zu den Kontrollgruppen; die Emulsion mit Koffein und Natriumbenzoat hingegen bewirkte keine Veränderung des Zelldurchmessers, jedoch hemmte das Natriumbenzoat die Wirkung des Koffeins. Koffein zeigte auch gegenüber Studienbeginn eine signifikante Anti-Cellulite-Wirkung - belegt durch seine Überlegenheit gegenüber Placebo im Hinblick auf das Makrorelief der Haut (Verringerung des «Orangenhaut»-Effekts) - und verbesserte die Mikrozirkulation der Haut [32].

Koffein kann den Blutfluss durch die kleinsten Blutgefäße verbessern. Computertomografische Untersuchungen zeigen, dass eine oral eingenommene Dosis von 250 mg Koffein die Durchblutung im menschlichen Gehirn um 30% steigert [33] und eine oral eingenommene Dosis von 100 mg die Mikrozirkulation im Fundus des menschlichen Auges erhöht [34]. Eine Studie von Lupi et al. [35] belegt, dass eine 7%ige Koffeinlösung bei allen Versuchsteilnehmerinnen die Reduktion der Cellulite beeinflusste und die Mikrozirkulation verbesserte. Die Veränderungen der Mikrozirkulation wurden mit der nichtinvasiven Methode der orthogonalen polarisierten spektralen Bildgebung, bei der die Kapillardichte (Anzahl der durchbluteten Kapillargefäße pro Flächeneinheit der Haut) ermittelt wird, sowie anhand von Messungen des Oberschenkel- und Hüftumfangs beobachtet. In der gleichen Studie wurde auch der Einfluss von Tabak, Alkohol und körperlicher Aktivität auf die Wirksamkeit der Cellulite-Behandlung untersucht. Nach einmonatiger Behandlung war eine signifikante Verringerung des Oberschenkelumfangs in mehr als 80% der Fälle und eine Verringerung des Hüftumfangs bei 67,7% zu verzeichnen. Die Kapillardichte war nach einem Monat Koffeinanwendung leicht gestiegen, diese Veränderung war jedoch nicht statistisch signifikant. Die Ergebnisse der Studie von Lupi et al. [35] belegen, dass Rauchen, Alkoholkonsum und regelmäßige körperliche Aktivität keinen Einfluss auf die Verringerung des Hüftumfangs bei Frauen haben.

Koffein kann Schwellungen des Gewebes rund um die Augen wirksam verringern. Amnuaikit et al. [18] verglichen die Auswirkungen eines 3%igen Koffeingels und einer Gelbasis auf das Abklingen von Schwellungen der Augenpartie bei thailändischen Probanden (18 Frauen und 16 Männer im Alter von 19-24 Jahren). Zwischen dem Koffeingel und der Gelbasis wurde ein nicht signifikanter Unterschied hinsichtlich der Wirksamkeit für die Abschwellung der Augenpartien festgestellt: Lediglich 23,5% der Probanden sprachen auf das Koffein an.

Es ist erwiesen, dass UV-Strahlung die lichtbedingte Hautalterung beschleunigt, die Synthese von Prokollagen verringert, die Kollagenfasern schädigt, die Elastizität der Haut verringert, erweiterte und geplatzte Äderchen in der Haut verursacht, die Bildung von Falten, Flecken und Entfärbungen fördert und im Extremfall zu Hautkrebs, z.B. Melanom, führen kann [36]. UV-Strahlung regt außerdem die Bildung freier Radikale an, die ihrerseits Zellschäden verursachen. Koffein als Inhaltsstoff von Sonnenschutzmitteln erhöht deren UV-Schutzwirkung, reduziert die Entstehung freier Radikale in den Hautzellen und könnte in der Prävention von UV-induzierten Hauttumoren von Nutzen sein [37,38]. Leon-Carmona und Galano [39] haben gezeigt, dass Koffein ein wirksamer Fänger von Hydroxyl(·OH)- und Alkoxyl(·OCH₃)-Radikalen ist, jedoch weniger wirksam gegen HOO(·)-Radikale und unwirksam als direkter Fänger von O₂(·)- und (·)OOCH₃-Radikalen und wahrscheinlich auch von anderen Alkyl-Peroxylradikalen. Einige Arbeiten berichten auch über Wirkungen von Koffein zum Schutz von Hautzellen vor UV-bedingtem Krebs.

Koffein wirkt auf UV-geschädigte Zellen der menschlichen Haut ein, indem es Zellteilungen und Apoptose noch vor der malignen Entartung der Zelle induziert. Kerzendorfer und O'Driscoll [36] haben nachgewiesen, dass oral oder topisch angewandtes Koffein bei UVB-geschädigten Mäuse-Keratinozyten die Apoptose beschleunigt. Die Studie von Abel et al. [40] belegt ebenfalls, dass tägliches Kaffeetrinken (>6 Tassen) bei Frauen europäischen Ursprungs einen Rückgang der Prävalenz von nichtmelanomatösem Hautkrebs um 30% bewirkt. Weitere Studien ergaben, dass Koffein in vitro selektiv die Apoptose von UV-geschädigten Keratinozyten zu induzieren vermag [41]. Die Studien wurden an aus der menschlichen Haut isolierten Keratinozyten mit p53-Mutation durchgeführt. Diese Zelllinie enthält etwa 4% mutierte Keratinozyten aus der Gesamtheit der aus der menschlichen Haut isolierten Keratinozyten. Im Vergleich zu den anderen aus der Haut isolierten Keratinozyten sind die p53-mutierten Keratinozyten widerstandsfähiger gegen die Apoptoseinduktion durch UV-Strahlen. Sonnenlicht wirkt auch als Tumor-Promotor, indem es die klonale Expansion von p53-mutierten Zellen gegenüber der der anderen Keratinozyten der Haut begünstigt. Koffein induzierte in den p53-defekten Zellen die Apoptose. In der Studie von Lu et al. [42] verbesserte die topische Anwendung von Koffein bei Mäusen die Elimination der p53-mutierten Keratinozyten aus der Haut. Immunhistochemische Analysen ergaben, dass die topische Anwendung von Koffein die Apoptose bei nichtmalignen Hauttumoren und Plattenepithelkarzinomen steigerte, während die Apoptoseaktivität in tumorfreien Epidermisarealen unverändert blieb. Ebenso stellten Kramata et al. [43] fest, dass Mäuse, denen unter chronischer UVB-Bestrahlung Koffein oder grüner Tee oral verabreicht wurde, Veränderungen im Mutationsprofil des p53-Gens in frühen mutierenden p53-positiven Epidermiszellen-Patches zeigten. Durch topische Anwendung von Koffein nach Beendigung der chronischen UVB-Bestrahlung wurden gezielt die Patches eliminiert, die homozygote p53-Mutationen enthielten. Studien von Heffernan et al. [44] liefern Erklärungen für den Wirkmechanismus des Koffeins bei diesen wichtigen Beobachtungen: Koffein in einer Konzentration von 2 mmol/l hemmt die cAMP-PDE, erhöht die intrazelluläre cAMP-Konzentration und fördert die Apoptose von UV-geschädigten primären humanen Keratinozyten [44]. Conney et al. [45] wiesen außerdem nach, dass die zweiwöchige orale Gabe von grünem Tee oder Koffein an haarlose SKH-1-Mäuse die Apoptose in Epidermiszellen mit UV-bedingter Schädigung («Sonnenbrand») stimulierte. Ein ähnlicher Effekt war nach topischer Applikation von Koffein unmittelbar nach der UV-Exposition zu beobachten. Bei Mäusen mit vorausgehender UV-Bestrahlung über 22 Wochen (Hochrisiko-Mäuse ohne Tumoren) wurde durch topische Anwendung von Koffein an 5 Tagen pro Woche über 18 Wochen ohne weitere UV-Bestrahlung die Karzinogenese gehemmt und die Apoptose in vorhandenen Tumoren stimuliert. In einem weiteren Versuch zeigten Conney et al. [46], dass Koffein sowie Koffein plus Natriumbenzoat als neuartige Inhibitoren von sonnenbedingten Hautkrebserkrankungen von Nutzen sein können. Sie fanden heraus, dass Koffein und Natriumbenzoat wirksamer vor Sonnenschäden schützen als Koffein allein. Koffein plus Natriumbenzoat stimulierte darüber hinaus die Apoptose bei UVB-induzierter Karzinogenese stärker als Koffein und hemmte hochwirksam die Karzinogenese bei den UVB-bestrahlten Hochrisiko-Mäusen.

Das Enzym 5-α-Reduktase wandelt Testosteron in das aktivere Dihydrotestosteron (DHT) um, das für Haarausfall verantwortlich ist. Haarfollikel reagieren besonders empfindlich auf DHT. DHT bewirkt im Haarzyklus die Verkürzung der Anagenphase und den Übergang der meisten Haare in die Telogenphase sowie außerdem die Miniaturisierung der Haarfollikel und die Verkümmerung der Haarwurzeln. Das nachwachsende Haar wird dünner und kürzer, und nach einigen Zyklen wächst gar kein Haar mehr nach. Koffein hemmt die Aktivität der 5-α-Reduktase und ermöglicht eine neue Wachstumsphase des Haars [47]. In vitro bewirkte Koffein in Konzentrationen von 0,001 und 0,005% eine signifikante Wachstumsstimulation menschlicher Haarfollikel [47]. Diese stimulierende Wirkung von Koffein auf das Haarwachstum lässt sich auch durch seine inhibierende Wirkung auf die PDE-Enzyme erklären. Durch die Hemmung der PDE-Aktivität steigt die intrazelluläre cAMP-Konzentration, und der Zellstoffwechsel in einer Vielzahl neuer Zellen wird angeregt [47]. Koffein senkt den Tonus der glatten Muskeln im Umfeld der Haarfollikel und erleichtert so die Aufnahme von Nährstoffen aus den Blutgefäßen der Haarpapillen [47]. Koffein regt außerdem die Mikrozirkulation in den Kapillargefäßen der Kopfhaut an und trägt so zur Versorgung der Bulbi bei. Es stärkt und stimuliert das schnelle Haarwachstum, indem es die kontinuierliche Nährstoffbereitstellung durch das Blut sicherstellt [46]. Teichmann et al. [48] und Lademann et al. [49] haben gezeigt, dass ein zweiminütiger Kontakt eines koffeinhaltigen Haarshampoos ausreichend dafür war, dass die Formulierung tief in die Haarfollikel eindringen und dort für bis zu 48 h verbleiben konnte, auch nach dem Waschen der Haare. Otberg et al. [50] wiesen nach, dass ein quantitativer Unterschied zwischen der follikulären Penetration und der interfollikulären Diffusion einer Formulierung mit 2,5% Koffein besteht, wenn man diese auf die Brust männlicher Probanden europäischen Ursprungs im Alter von 26-39 Jahren mit normalem Body-Mass-Index appliziert: Koffein (3,75 ng/ml) war 5 min nach der topischen Anwendung in den Blutproben nachzuweisen, wenn die Follikel offen blieben. Wenn die Follikel blockiert wurden, war Koffein (2,45 ng/ml) nach 20 min nachweisbar. Die höchsten Werte (11,75 ng Koffein/ml) waren bei offenen Follikeln 1 h nach der Anwendung zu messen. Die Fähigkeit von Koffein, in vitro in menschliche Haarfollikel einzudringen und den Haarwuchs zu stimulieren, könnte von großer klinischer Bedeutung für die Behandlung der androgenetischen Alopezie sein - ein häufiges Problem bei Männern aller Altersgruppen.

Kaffeeextrakte üben ein breites Spektrum von Wirkungen aus, daher werden sie in vielen unterschiedlichen Kosmetika verwendet. Koffein regt den Stoffwechsel an, trägt zur Entfernung von Giftstoffablagerungen aus dem Organismus bei, lindert Schwellungen der Augenpartie, beschleunigt die Lymphdrainage aus dem Fettgewebe, verbessert die kapilläre Mikrozirkulation, wirkt gegen Cellulite, aktiviert die Lipolyse und setzt das überschüssige Fett aus Fettzellen frei, indem es diese verkleinert. Die im Kaffee enthaltenen Polyphenolverbindungen zeigen antioxidative Eigenschaften (Schutz vor UVB-Strahlung) und neutralisieren freie Radikale und werden darum als Sonnenschutzmittel in Antifalten- und Anti-Ageing-Kosmetika genutzt. Koffein wird auch in Haarpflegeprodukten verwendet, weil es den Prozess des Haarausfalls reduziert und verlangsamt und das Haarwachstum anregt. Aufgrund dieser Eigenschaften ist Koffein ein wichtiger biologischer Wirkstoff, der sich in vielen verschiedenen kosmetischen Produkten einsetzen lässt. Neue Erkenntnisse über die biologischen Eigenschaften dieses Alkaloids könnten dazu führen, dass das Anwendungsspektrum von Koffein im Bereich der Kosmetik und Dermatologie in Zukunft noch größer wird. Darum sind weitere Forschungsarbeiten erforderlich, um die geeigneten Dosen und Trägersysteme für die perkutane Aufnahme von Koffein zu ermitteln. Bisher liegen wenig wissenschaftliche Daten aus klinischen Studien und keine zu den Nebenwirkungen der kosmetischen Verwendung von Koffein vor. Mehr Forschung ist notwendig, um die Rolle der kosmetischen Anwendung von Koffein zu bestätigen oder zu widerlegen.

Übersetzung aus Skin Pharmacol Physiol 2013;26:8-14 (DOI: 10.1159/000343174)