Die gewöhnliche interstitielle Pneumonie (UIP) ist durch die fortschreitende Lungenparenchymveränderung gekennzeichnet, die bei verschiedenen rheumatischen Autoimmunerkrankungen (ARD), einschließlich rheumatoider Arthritis und Bindegewebserkrankungen, beobachtet werden kann. Aus diagnostischer Sicht kann ein UIP-Muster im Zusammenhang mit ARD bildgebende und pathologische Merkmale aufweisen, mit denen es von dem Muster im Zusammenhang mit der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) unterschieden werden kann, etwa das «Straight-Edge»-Zeichen in der HRCT und lymphoplasmazytäre Infiltrate bei histologischen Proben. Ein multidisziplinärer Ansatz (MDD), an dem zumindest Pneumologen, Rheumatologen und Radiologen beteiligt sind, ist für den Differenzialdiagnoseprozess von grundlegender Bedeutung. Der MDD ist jedoch auch für die Bewertung des Schweregrads, des Fortschreitens und des Ansprechens auf die Behandlung erforderlich, die auf der Kombination von Veränderungen der Symptome, Entwicklungen der Lungenfunktion und bei ausgewählten Patienten auf einer seriellen CT-Evaluierung basiert. Im Gegensatz zur IPF können bei Patienten mit ARD sowohl die funktionelle Bewertung als auch die von den Patienten berichteten Ergebnisse durch systemische Beteiligung und Komorbiditäten, einschließlich muskuloskelettaler Manifestationen der Erkrankung, beeinflusst werden. Im Hinblick auf die pharmakologische Behandlung wurden Immunsuppressiva trotz des Mangels an solider Evidenz in den meisten Fällen als Eckpfeiler der Therapie angesehen; in letzter Zeit wurden auch antifibrotische Medikamente für die Behandlung von progressiven fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) außer IPF vorgeschlagen. Bei der ARD-ILD soll die therapeutische Wahl die Notwendigkeit der Kontrolle von systemischen und Lungenbeteiligungen mit dem Risiko unerwünschter Ereignisse durch Multimorbiditäten und -therapien in Einklang bringen. Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, die Definition, die radiologischen und die morphologischen Merkmale des UIP-Musters bei ARD zusammen mit den Risikofaktoren, diagnostischen Kriterien, einer prognostischen Bewertung und Überwachungs- und Behandlungsansätzen der UIP-ARD zusammenzufassen.

Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) umfassen eine heterogene Gruppe von Lungenparenchymerkrankungen, die aufgrund von Ähnlichkeiten in ihrem klinischen und röntgenologischen Erscheinungsbild und ihren physiologischen Merkmalen zusammen klassifiziert werden und letztendlich zu Lungenfibrose und einem frühen Tod führen können [1].

ILD beinhalten mehrere Kategorien mit unterschiedlichen Prognosen, darunter solche, die durch Umweltexposition gekennzeichnet sind, wie Asbestose, Überempfindlichkeitspneumonie oder medikamenteninduzierte ILD, granulomatöse Erkrankungen wie Sarkoidose, idiopathische interstitielle Pneumonien (IIP) wie die idiopathische Lungenfibrose (IPF) und autoimmunrheumatische Erkrankungen (ARD) und damit assoziierte ILD (ARD-ILD) [2]. Patienten mit ARD-assoziierter ILD machen etwa 20% aller Patienten mit ILD aus [3]. Im Allgemeinen resultiert eine ILD aus Entzündungen und/oder einer übermäßigen Ansammlung von Bindegewebsmatrix im Lungeninterstitium, aber alle Gewebe innerhalb der Lunge können betroffen sein [4]; die Krankheit wird in der Regel durch spezifische und im Allgemeinen umweltbedingte und genetische Risikofaktoren ausgelöst, die unterschiedliche Signalwege aktivieren, die bei genetisch anfälligen Personen eine Fibrose mit unterschiedlichen histologischen Mustern auslösen.

Derzeit basiert die einzige verfügbare Klassifizierung der ARD-ILD auf der histologischen Klassifizierung von IIP. Alle histologischen Muster, die bei IIP beobachtet werden, treten auch bei ARD-ILD auf [2]. Die relative Prävalenz und prognostische Relevanz histologischer Muster unterscheiden sich jedoch stark zwischen idiopathischer und ARD-ILD [5]. Bei idiopathischen Erkrankungen ist die gewöhnliche interstitielle Pneumonie (UIP), die klinisch einer IPF entspricht, das häufigste Muster [6]. Die IPF hat eine schlechtere Prognose als andere ILD, einschließlich der fibrotischen unspezifischen interstitiellen Pneumonie (NSIP), der anderen prädominant fibrotischen idiopathischen Erkrankung bei ARD-ILD [7].

UIP ist ein pathologischer diagnostischer Begriff, der 1969 von Liebow und Carrington im Rahmen der frühen Klassifizierung interstitieller Pneumonien eingeführt wurde [8]. Wenn eine Biopsie in dieser anfänglichen Klassifizierung keine Merkmale einer desquamativen interstitiellen Pneumonie, einer Bronchiolitis-obliterans-interstitiellen Pneumonie, einer lymphoiden interstitiellen Pneumonie oder einer interstitiellen Riesenzellpneumonie aufwies, wurde sie in die Kategorie der UIP eingestuft [8]. Im Jahr 1969 wurde der natürliche Verlauf der UIP mit epithelialer Ne­krose beschrieben, die durch diffuse alveoläre Schäden fortschreitet und sich dann entweder auflöst oder zu interstitieller Proliferation und schließlich zu einer wabenförmigen «Endstadium»-Lungenfibrose fortschreitet [9]. Vor etwa 20 Jahren wurde die UIP als eine chronisch fibrosierende ILD präzisiert, die klinisch mit der IPF assoziiert war, und als der klinisch diagnostische Begriff definiert, der nur im Rahmen von Patienten mit chronisch fibrosierender Lungenerkrankung und einer chirurgischen Biopsie mit UIP verwendet werden sollte [10]. Die breite Palette von klinischen Begriffen, die für die idiopathische progressive fibrotische Lungenerkrankung verwendet werden, die histologische Merkmale einer UIP aufweist, unterstreicht die Herausforderungen bei der Nomenklatur um die Jahrtausendwende [11].

Im Jahr 2011 veränderten die Leitlinien der klinischen Praxis für die Diagnose von IPF der American Thoracic Society/European Respiratory Society/Japanese Respiratory Society/Latin American Thoracic Association (ATS/ERS/JRS/ALAT) die Untersuchung von Patienten mit Verdacht auf IPF und zudem die Struktur der histologischen Kriterien für die pathologische Diagnose von UIP grundlegend [12]. Die Leitlinien von 2011 waren die ersten, die das Konzept einer multidisziplinären Diagnose von IPF bei Patienten ohne chirurgische Lungenbiopsie (SLB) einführten, wenn der Patient das charakteristische klinische Erscheinungsbild aufwies sowie die hochauflösende Computertomografie (HRCT) eine radiologische UIP gemäß den Leitlinien zeigte. Darüber hinaus erkennen die Leitlinien die Bedeutung der Verknüpfung der histologischen Diagnose von UIP mit der klinischen IPF an und haben somit die Möglichkeit geschaffen, einen Wahrscheinlichkeitswert für UIP auf der Grundlage histologischer Merkmale zuzuordnen (UIP, wahrscheinliche UIP, mögliche UIP und nicht UIP im Jahr 2011, überarbeitet zu UIP, wahrscheinliche UIP, unbestimmt für UIP und alternative Diagnose im Jahr 2018) [13].

Wenn auch mit einer unterschiedlichen Prävalenz zeigen verschiedene ILD, einschließlich ARD-ILD, ein UIP-Muster in der HRCT und/oder Histologie, was darauf hindeutet, dass die UIP eher eine stereotype Reaktion von Lungengewebe auf verschiedene chronische Verletzungen ist. In der Tat kann das UIP-Muster bei verschiedenen ARD beobachtet werden, einschließlich rheumatoider Arthritis (RA), systemischer Sklerose (SSc) und Antisynthetase-Störungen, aber auch bei anderen ILD, einschließlich fibrotischer Überempfindlichkeitspneumonie und Asbestexposition, Sarkoidose, bekannter Formen der Lungenfibrose (Hermansky-Pudlak-Syndrom) und genetischer Erkrankungen mit Tensidproteinen oder Telomerase-Komplexen (TERT-, TERC-, RTEL1-, PARN- oder DKC1-Mutationen) und Arzneimitteltoxizität [2]. Unabhängig von ihrer Assoziation zeigt die UIP generell die schlechtesten Überlebensergebnisse, unabhängig davon, ob sie bei idiopathischen oder nicht idiopathischen interstitiellen Pneumonien einschließlich ARD-ILD auftritt [6]. Darüber hi­naus zeigten neuere Studien, dass die anfänglich bei IPF beobachtete «Gain-of-Function»-MUC5B-Promotorvariante rs35705950 auch mit fibrotischer Überempfindlichkeitspneumonie und RA-bedingter UIP und einem schlechteren Ergebnis assoziiert war [15], während dies bei anderen ARD nicht der Fall war [16–18].

Stattdessen ist ein NSIP-Muster das häufigste Muster bei ILD im Zusammenhang mit SSc [19], Polymyositis, Dermatomyositis [20] und primärem Sjögren-Syndrom (pSS) [21].

Obwohl ILD als eine der Hauptursachen für die Morbidität und Mortalität von Patienten mit ARD angesehen wird [22], ist der klinische Verlauf der ARD-ILD variabel, wobei ein Teil der ARD-ILD-Patienten einen progressiven Lungenfibrose (PPF)-Phänotyp entwickelt, der durch eine schnelle Verschlechterung der Lungenfunktionstests (PFT) gekennzeichnet ist und zu Ateminsuffizienz und höherer Mortalität führt [23–25]. Das Vorhandensein eines UIP-Musters an sich scheint ein Risikofaktor für einen progressiven Phänotyp bei ARD-UIP zu sein [18].

In dieser Übersichtsarbeit möchten wir die Definition und die radiologischen und morphologischen Merkmale des UIP-Musters in ARD, Risikofaktoren, diagnostische Kriterien, die prognostische Bewertung, den Überwachungsansatz und die Behandlung zusammenfassen.

Obwohl die Histologie bei ARD-ILD heterogen ist, findet sich auch bei ARD und häufiger bei RA und ANCA-assoziierter Vaskulitis (ANCA = anti-Neutrophile zytoplasmatische Antikörper) ein UIP-Muster (Abb 1A). Darüber hinaus kann es auch bei anderen Krankheiten wie SSc [26], Sjögren-Syndrom [27] und seltener beim Antisynthetase-Syndrom [20] beobachtet werden.

Abb. 1.

Pathologischer Zusatzbefund bei ARD-bedingtem UIP-Muster. (A) Übersicht einer chirurgischen Biopsie: Die normale Lungenarchitektur ist durch eine Fibrose mit UIP-Muster verformt (H&E, 20×). (B, C) Die gleiche Biopsie bei stärkerer Vergrößerung: Nachweis eines knotigen hyperplastischen Keimzentrums, interstitiell (B) und subpleural (C) gelegen (grüne Pfeile, H&E, 150×; 100×). (D) Leichtes septales chronisches Infiltrat in Verbindung mit Pleuritis bei einem fast normalen Lungenparenchym, das von der Fibrose verschont ist (H&E, 100×). (E) Fibroblastische Polypen mit endoalveolärer Projektion in einem OP-Muster (H&E, 200×).

Abb. 1.

Pathologischer Zusatzbefund bei ARD-bedingtem UIP-Muster. (A) Übersicht einer chirurgischen Biopsie: Die normale Lungenarchitektur ist durch eine Fibrose mit UIP-Muster verformt (H&E, 20×). (B, C) Die gleiche Biopsie bei stärkerer Vergrößerung: Nachweis eines knotigen hyperplastischen Keimzentrums, interstitiell (B) und subpleural (C) gelegen (grüne Pfeile, H&E, 150×; 100×). (D) Leichtes septales chronisches Infiltrat in Verbindung mit Pleuritis bei einem fast normalen Lungenparenchym, das von der Fibrose verschont ist (H&E, 100×). (E) Fibroblastische Polypen mit endoalveolärer Projektion in einem OP-Muster (H&E, 200×).

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Ein UIP-Histologiemuster ist definiert als eine fibrotische und irreversible Umgestaltung des Lungenparenchyms. Das Ziel der IPF-Richtlinien sowohl von 2011 als auch von 2018 war es, die histologische Diagnose von UIP mit dem klinischen Syndrom der IPF zu verknüpfen und schließlich einen Wahrscheinlichkeitswert für UIP zuzuordnen [13].

Zu den typischen Merkmalen, die das UIP-Muster charakterisieren, gehören eine dichte Fibrose mit architektonischer Verformung (d.h. destruktive Narbenbildung und/oder Wabenbildung), eine Fibrose, die in peripheren Bereichen der Lungenlappenarchitektur lokalisiert ist, und räumliche und zeitliche Heterogenität mit dem Vorhandensein von Fibroblastenherden und dem Fehlen von Merkmalen, die auf eine alternative Diagnose hindeuten. Die Verteilung der Fibrose ist bei UIP besonders relevant: Sie beginnt an der Peripherie der Läppchen und umgibt die zentrilobulären Regionen, wobei die Parenchymbereiche auf eine typische fleckige Weise unversehrt bleiben. Fibroblastische Herde sind als subepitheliale und interstitielle diskrete Bereiche definiert, in denen Fibroblasten linear innerhalb einer blass gefärbten Matrix organisiert sind. Sie befinden sich oft am Rande von Narbenbereichen. Wabenbildung wird definiert als zystische Räume, die mit Schleimresten und Ablagerungen von Entzündungszellen gefüllt, von Atmungsepithel bedeckt und in eine fortgeschrittene Fibrose eingebettet sind; im Vergleich zu den radiologisch erforderlichen Anzeichen ist Wabenbildung für die Diagnose eines bestimmten histologischen UIP-Musters nicht obligatorisch. Außerdem ist sie, wenn sie ausgedehnt ist und das gesamte Parenchym ersetzt, ein histologisches Kennzeichen einer Lungenerkrankung im Endstadium aus jedwedem Grund (nicht nur IPF) und wird daher als «wahrscheinliche UIP» eingestuft.

ARD, insbesondere im Fall von RA, können mit einem Lungenfibrosemuster auftreten, das dem bei einer typischen UIP bei IPF beobachteten Muster sehr ähnlich ist [28]; insbesondere ist das Vorhandensein der fleckigen Verteilung der Fibrose und das Vorhandensein von Fibroblastenherden charakteristisch.

Einige zusätzliche Befunde können helfen, eine UIP-ARD von einer idiopathischen UIP zu unterscheiden: Der erste ist das Vorhandensein von dichten lymphoplasmazytären Infiltraten und insbesondere eine noduläre lymphatische Hyperplasie mit einem deutlichen Keimzentrum (Abb 1B).

Die Wabenbildung kann auch mit einer chronischen lymphozytären Entzündung verbunden sein, aber im Falle von lymphatischen Aggregaten und insbesondere in Verbindung mit einem deutlich ausgeprägten hyperplastischen Keimzentrum steigt der Verdacht auf eine ARD. Ein weiteres Merkmal der ARD-ILD ist die Beteiligung der Pleura mit chronischer, manchmal fibrosierender Pleuritis (Abb 1C, D).

Das nichtfibrotische Lungenparenchym kann auch ein leichtes Lymphozyteninfiltrat aufweisen, ein subtiles Zeichen, das jedoch deutlich auf einen ARD-Hintergrund hinweist, in Verbindung mit dem zuvor beschriebenen, was zu einem überlappenden Muster von NSIP und UIP führt. Ein weiteres typisches Merkmal der ARD-ILD ist die Assoziation verschiedener Muster innerhalb derselben Probe (Abb 1D), einschließlich der Überlappung mit der organisierenden Pneumonie (OP). In diesem Fall können einige OP-Polypen mit typischer endoalveolärer Projektion mit dem UIP- und/oder NSIP-Muster assoziiert sein (Abb 1E). In Tabelle 1 sind die bei ARD-UIP beobachteten zusätzlichen radiologischen und pathologischen Befunde zusammengefasst.

Tab. 1.

Radiologische und pathologische Anzeichen einer ILD

 Radiologische und pathologische Anzeichen einer ILD
 Radiologische und pathologische Anzeichen einer ILD

Eine pathologische Diagnose eines UIP-Musters beinhaltet die Notwendigkeit, zwischen einer primären oder sekundären UIP zu unterscheiden, nach zusätzlichen Befunden zu suchen und eine spezifische Diagnose zuzuweisen (z.B. deuten Granulome in einem UIP-Muster auf eine Überempfindlichkeitspneumonie und eine ausgeprägte lymphofollikuläre Hyperplasie und/oder Pleuritis auf eine ARD hin). In den meisten Fällen kann ein ARD-UIP-Muster jedoch mit dem bei IPF beobachteten identisch sein, ohne dass pathognomonische Befunde auf alternative Ätiologien hindeuten [29]. Anschließend erfordert ein UIP-Histologiemuster eine multidisziplinäre Diskussion, die darauf abzielt, die Diagnose zu bestätigen und eine angemessene Behandlung zu definieren.

Das radiologische UIP-Muster wurde sowohl von der Fleischner Society [30] als auch in der offiziellen ATS/ERS/JRS/ALAT-Erklärung [13] definiert und umfasst Retikulation, Traktionsbronchiektasie/Bronchiolektasie und Wabenbildung als die charakteristischen Merkmale, die das Muster definieren, kombiniert mit einer vorherrschenden subpleuralen Verteilung mit einem kraniokaudalen Gradienten. Eine diffusere oder sogar asymme­trische Verteilung schließt das Muster der UIP jedoch nicht aus. Das wahrscheinliche UIP-Muster ist durch das Fehlen von Wabenbildung gekennzeichnet, während das unbestimmte UIP-Muster als Fibrose definiert ist, die die Kriterien für ein UIP-Muster oder ein wahrscheinliches UIP-Muster nicht erfüllt, und ohne Merkmale, die auf eine alternative Diagnose hindeuten. Dazu gehören die vorherrschende Fibrose der oberen oder mittleren Zone, ausgeprägte Mosaikmuster, ein Lufteinschluss, eine Milchglastrübung mit subpleuraler Verschonung, weit verbreitete Pleuraplaques, mehrere Lungenknoten oder deutlich vergrößerte Lymphknoten [13].

Die Retikulation ist definiert als unregelmäßige/grobe Verdickung der inter- und intralobulären Septen, während die Milchglastrübung in Kombination mit Merkmalen der Fibrose auftritt. Sie wird als feine Retikulation über die räumliche Auflösung moderner Computertomografie (CT)-Systeme hinaus interpretiert. Die Traktionsbronchiektasie/Bronchiolektasie stellt ein Spektrum von einer subtilen Unregelmäßigkeit der Wand bis zur Verformung der Atemwege dar und gilt als Vorläufer der Bildung von Wabenzysten. Wabenbildung führt zu gebündelten zystischen Lufträumen, die normalerweise zwischen 3 und 10 mm, gelegentlich jedoch bis zu 25 mm groß sind und eine periphere Dilatation der Atemwege mit Verdickung der Wände darstellen.

Ein UIP-Muster im Zusammenhang mit ARD zeigt in einigen Fällen bildgebende Merkmale, die es von einem UIP-Muster im Zusammenhang mit IPF unterscheiden; insbesondere das «Straight-Edge»-Zeichen, das Zeichen «ausgeprägte Wabenbildung» und das Zeichen «anteriorer Oberlappen» deuten auf einen autoimmunen Hintergrund hin [31].

Das Merkmal «anteriorer Oberlappen» ist definiert als gleichzeitige Fibrose mit Wabenbildung im vorderen Teil des Oberlappens in Kombination mit einem UIP-Muster, das aus Retikulation und Wabenbildung in einer überwiegend basalen Verteilung besteht (Abb 2A). Es wird bei 25,4–34,9% der Patienten mit ARD-UIP im Vergleich zu 12,8–17,2% der Patienten mit IPF-UIP gefunden.

Abb. 2.

Radiologischer Zusatzbefund bei ARD-bedingtem UIP-Muster. (A) Ausgeprägte Wabenbildung/Retikulation vor allem im unteren Lappen. Bei einem Patienten mit RA-UIP ist jedoch ein deutliches Zeichen für einen «anterioren Oberlappen» sichtbar (weißer Pfeil). (B) «Straight-Edge»-Zeichen bei einem Patienten mit Polymyositis-bedingtem UIP-Muster. (C) Axiales Bild vom gleichen Patienten wie in (A); sowohl das axiale als auch das sagittale Bild zeigen fast ausschließlich Wabenbildung, was dem Zeichen «ausgeprägte Wabenbildung» entspricht.

Abb. 2.

Radiologischer Zusatzbefund bei ARD-bedingtem UIP-Muster. (A) Ausgeprägte Wabenbildung/Retikulation vor allem im unteren Lappen. Bei einem Patienten mit RA-UIP ist jedoch ein deutliches Zeichen für einen «anterioren Oberlappen» sichtbar (weißer Pfeil). (B) «Straight-Edge»-Zeichen bei einem Patienten mit Polymyositis-bedingtem UIP-Muster. (C) Axiales Bild vom gleichen Patienten wie in (A); sowohl das axiale als auch das sagittale Bild zeigen fast ausschließlich Wabenbildung, was dem Zeichen «ausgeprägte Wabenbildung» entspricht.

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Das «Straight-Edge»-Zeichen ist eine deutliche Verschonung der oberen und mittleren Zonen von Fibrose, mit einer scharfen horizontalen Abgrenzung zwischen dem fibrotischen und dem normalen Lungenparenchym (Abb 2B). Außerdem erstreckt sich die Fibrose nicht kranial entlang der seitlichen Brustwand. Patienten mit ARD-UIP zeigen das Merkmal in 25,4–36,0% der Fälle, während nur 6,0–8,3% der Patienten mit IPF-UIP [31] es aufweisen. Das «Straight-Edge»-Zeichen ist mit einer erhöhten Überlebensrate verbunden, hauptsächlich bei Patienten, bei denen das Zeichen in Kombination mit IPF-UIP auftritt. Es wurde vorgeschlagen, dass dies einen bestimmten Phänotyp von IPF darstellen könnte.

Das Zeichen «ausgeprägte Wabenbildung» ist durch mehr als 70% fibrotische Lunge gekennzeichnet und besteht aus Wabenzysten (Abb 2C). Dieses Zeichen wird bei 22,2% der Patienten mit ARD-UIP im Vergleich zu 6,0% mit IPF-UIP beschrieben.

Darüber hinaus sollte das Vorhandensein von Lungenknoten [32], einseitigem Pleuraerguss [33], Pleuraverdickung, minimalem Perikarderguss in Kombination mit Perikardverdickung [34] und Knochenbeteiligung in Form von Erosionen, Weichteilschwellung, subchondraler Zystenbildung und Demineralisierung in Kombination mit einem radiologischen UIP-Muster den Verdacht auf eine Bindegewebsstörung (CTD) und UIP erhöhen.

Kürzlich haben Fortschritte in der quantitativen Bildgebung gezeigt, dass ein Parameter, der das gefäßbezogene Strukturvolumen (VRS) misst, bei dem die Gefäße durch einen Algorithmus anatomisch segmentiert werden und das gesamte Volumen extrahiert wird, ein prognostischer Faktor für den Outcome des Patienten ist. Darüber hinaus ergab eine Studie von Chung et al. [35], dass ein höheres VRS im Vergleich zu ARD-ILD mit IPF assoziiert war, ohne jedoch nach dem radiologischen Muster der Krankheit zu differenzieren.

Wie bereits erwähnt, ist das UIP-Muster das häufigste bei RA-ILD [36, 37]. Darüber hinaus haben RA-UIP und IPF eine schlechte Prognose mit einer ähnlichen mittleren Überlebensrate: In einem CT-Vergleich zwischen IPF und rheumatoider Lungenerkrankung hatten Patienten mit IPF und Patienten mit RA-UIP beide eine 4-Jahres-Überlebensrate von etwa 35% [16].

Sowohl klinische Ähnlichkeiten als auch gemeinsame Umweltrisikofaktoren stützen die Hypothese eines gemeinsamen genetischen Hintergrunds bei RA-ILD und IPF. In Übereinstimmung mit dieser Hypothese wurde bei RA-ILD im Vergleich zu Kon­trollgruppen ein Überschuss an seltenen Varianten von Genen im Zusammenhang mit familiärer Lungenfibrose festgestellt [38]. Ein Überschuss an pathogenen Varianten wurde auch in Telomer­erhaltungsgenen (TERT, Parn, RETL1) und in SFTPC beobachtet, das an der Tensidhomöostase beteiligt ist [38]. Bei Patienten mit einem UIP-Muster wurde ein erhöhtes Ausmaß der Assoziation beobachtet [36].

Die funktionelle MUC5B-rs35705950-Promotorvariante, die der Hauptrisikofaktor für IPF ist [14], wurde kürzlich als Risikofaktor für RA-UIP identifiziert, während sie ohne ILD nicht mit RA assoziiert war. Diese Beobachtung liefert einen endgültigen Beweis für eine gemeinsame genetische Architektur bei RA-UIP und IPF [14, 15].

Eine kürzlich durchgeführte Studie berichtete, dass die RNA-Sequenzierung von Lungenbiopsien von Patienten mit RA-ILD und IPF gemeinsame und unterschiedliche krankheitsverursachende intrazelluläre Wege aufzeigte [39]. Tatsächlich identifizierte die Analyse transkriptomischer Daten eine JAK2-bezogene JAK/STAT-Signalweg-Gensignatur, die die RA-UIP von der idiopathischen UIP unterscheidet. Dies wurde weiter durch immunhistochemische Färbung bestätigt, die die JAK2-Phosphorylierung mit zwei unterschiedlichen Aktivierungsformen identifizierte: eine zytoplasmatische Form der JAK2-Aktivierung in den meisten IPF-Fällen und eine nukleare Form von p-JAK2 bei RA-UIP bei einer Minderheit der IPF-Fälle. Eine weitere immunhistochemische Färbung identifizierte STAT5A&B als den nachgeschalteten transkriptionellen Aktivator für die JAK2-vermittelte kanonische Signaltransduktion und die Phosphorylierung von Tyr41 auf Histon H3 (H3Y41ph) als die nachgeschaltete epigenetische Regulationsstelle für die JAK2-vermittelte nichtkanonische Signaltransduktion. Die Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) der RNA-Seq-Daten unterstützte diesen gemeinsamen pathogenen Mechanismus für die beiden Krankheiten mit der Anreicherung von STAT5A&B-Zielgensätzen sowie des JAK2-regulierten H3Y41ph-Zielgensatzes.

Diese regulatorische Funktion von JAK2 bei der Pathogenese der Lungenfibrose wurde ferner durch die Abschwächung der Bleomycin-induzierten murinen Lungenfibrose unter Verwendung des JAK2-selektiven pharmakologischen Inhibitors CEP33779 nachgewiesen [39].

Ähnlich wie bei idiopathischer UIP sind die am konsistentesten berichteten Risikofaktoren für die Entwicklung eines UIP-Musters bei Patienten mit ARD-ILD ein höheres Alter, männliches Geschlecht und Rauchen [40]. Zu den spezifischen Risikofaktoren für RA-ILD gehören Positivität für Antikörper gegen zyklische citrullinierte Peptide oder für den IgM-Rheumafaktor, MUC5B-Polymorphismen und in einigen Studien die Aktivität der RA-Erkrankung [41, 42]. Rauchen ist der einzige vermeidbare Risikofaktor.

Obwohl die berichteten Schätzungen der ARD-ILD in Abhängigkeit von der für die Diagnose verwendeten Methodik variieren können, wird in einer dänischen Studie, die prospektiv gesammelte Daten aus populationsbasierten Datenbanken verwendet, bei etwa 5% der Patienten mit CTD eine klinisch signifikante CTD-ILD identifiziert [43], während die Prävalenz auf 19% ansteigt, wenn die Patienten mit HRCT untersucht werden [44]. Es gibt jedoch keine spezifischen Daten zur Inzidenz und Prävalenz eines UIP-Musters bei CTD-ILD im Allgemeinen.

RA ist die häufigste ARD mit einer Prävalenz von 1–2% in der Allgemeinbevölkerung; sie tritt häufig bei Frauen auf, wobei das Verhältnis von Frauen zu Männern 3:1 beträgt. Bei RA-ILD liegt das Verhältnis von Frauen zu Männern jedoch näher bei 1:1. Pulmonale Manifestationen einschließlich ILD, chronisch obstruktive Lungenerkrankung und Bronchiektasie treten bei bis zu 80% auf [45]. Vor kurzem haben Juge et al. [42] ein Bewertungssystem entwickelt, das die Stratifizierung von Patienten mit hohem Risiko für RA-ILD vor dem Einsetzen ihrer pulmonalen Symptome (d.h. subklinische RA-ILD) ermöglicht, mit dem Ziel, Klinikern zu helfen, Patienten zu identifizieren, die am meisten von einem Screening profitieren würden. Sie schlugen einen Risikoscore für subklinische RA-ILD vor, der 4 Variablen umfasste, und validierten ihn: Geschlecht, Alter bei Beginn der RA, RA-Erkrankungsaktivität unter Verwendung des DAS28-ESR (Krankheitsaktivitätsscore in 28 Gelenken, berechnet mit der Erythrozyten-Sedimentationsrate) und die genetische Variante MUC5B rs35705950. Obwohl sich der Risikoscore ohne MUC5B rs35705950 als geeignet erwies, um Patienten mit subklinischer RA-ILD zu identifizieren, war das Modell mit MUC5B rs35705950 leistungsfähiger, was auf einen leichten Beitrag der genetischen Variante zum Gesamtrisiko einer subklinischen RA-ILD hindeutet [42].

Darüber hinaus war in einer kürzlich durchgeführten systematischen Übersichtsarbeit das UIP-Muster in der HRCT einer der Hauptrisikofaktoren für die Mortalität bei RA-ILD-Patienten, zusammen mit höherem Lebensalter, männlichem Geschlecht, Rauchen in der Anamnese, niedrigerer prognostizierter Diffusionskapazität für den Kohlenmonoxidanteil (DLCO%), niedrigerem prognostiziertem Prozentsatz der forcierten Vitalkapazität (FVC%), Emphysem und akuten Exazerbationen (AE) der RA-ILD [46]. In ähnlicher Weise stellt das UIP-Muster einen Risikofaktor für das Auftreten einer AE-ILD dar und charakterisiert die UIP als einen wichtigen Risikofaktor für das Fortschreiten und/oder die Mortalität bei diesen Patienten.

Die Prävalenz von ILD bei SSc-Patienten variiert stark zwischen 34% und 60% [47]. Eine ILD tritt häufiger bei diffuser als bei begrenzter SSc auf, mit einer berichteten Prävalenz von 40–71% bzw. 21–53% [47]. Darüber hinaus tritt die ILD häufiger bei Patienten mit positivem Anti-Topoisomerase-I (Anti-Scl-70)-Antikörper auf, kann aber auch bei Patienten mit anderen SSc-spezifischen Antikörpern auftreten [47]. Bei SSc-ILD ist NSIP das häufigste histologische Muster und UIP ist eine relativ seltenere pulmonale Manifestation von SSc [22]. Die SSc-ILD hat einen variablen klinischen Verlauf. Bei den meisten Patienten tritt ein langsamer Rückgang der Lungenfunktion auf, aber einige zeigen schnell nach Beginn der Erkrankung eine Verschlechterung [48]. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass das Fibrosemuster in der HRCT oder Histologie (z.B. NSIP vs. UIP) einen signifikanten Einfluss auf das Fortschreiten der Erkrankung oder die Mortalität bei Patienten mit SSc hat [49].

Das UIP-Muster tritt bei Polymyositis und Dermomyositis weniger häufig auf [20] und ist wahrscheinlich seltener als NSIP bei systemischem Lupus erythematodes (SLE), basierend auf anekdotischen klinischen Erfahrungen [22]. Historische Daten zum pSS [50] berichten von einer höheren Prävalenz von NSIP, aber aktuelle Daten zum Auftreten von pSS ohne Sicca deuten auf eine höhere Prävalenz des UIP-Musters hin [27]. Darüber hinaus ist nicht klar, ob die histologische Unterscheidung zwischen UIP und NSIP bei diesen Erkrankungen eine prognostische Bedeutung hat [51].

Patienten mit einem HRCT-UIP-Muster werden am häufigsten zur pulmonologischen Untersuchung überwiesen. Hier bestehen zwei häufige Szenarien: Erstens können Patienten von anderen Zentren oder Allgemeinärzten aufgrund von Atemwegssymptomen und HRCT-Befunden ohne bekannte zugrunde liegende Krankheitsassoziation überwiesen werden. Hier muss der Pneumologe den Patienten gründlich auf Anzeichen oder Symptome untersuchen, die auf eine ARD hinweisen [52]. Bei Verdacht auf eine ARD sollte der Patient zur rheumatologischen Untersuchung überwiesen werden. Zweitens werden Patienten mit einer bekannten ARD und neuen oder fortschreitenden Atemwegssymptomen bei Verdacht auf eine ILD vom Rheumatologen überwiesen. Hier sollte der Pneumologe die HRCT und die Anamnese des Patienten bewerten, um die Diagnose der ARD-ILD stellen zu können.

Die endgültige Diagnose wird am besten durch den Ansatz eines multidisziplinären Teams (MDT) mit Pneumologen, Rheumatologen und Radiologen gestellt. Chirurgische Lungenbiopsien bei Patienten, bei denen der Verdacht auf eine zugrunde liegende ARD besteht, sind nicht erforderlich, wenn ein UIP-Muster vorliegt und mit einem höheren Mortalitätsrisiko verbunden ist. Die Durchführung sollte daher im MDT sorgfältig erörtert werden [53]. Lungengewebe, gewonnen durch transbronchiale Kryobiopsien oder eine chirurgische Lungenbiopsie, ist aus diagnostischer Sicht nur selten erforderlich, da histologische Muster derzeit keine weitere Handlungsempfehlung für Prognosen oder Behandlungsentscheidungen bieten. Dies kann sich jedoch in Zukunft ändern, wenn ein stärker individualisierter Ansatz, wie er in der Onkologie zu finden ist, an Attraktivität gewinnt. Natürlich sollte ein Pathologe im MDT mitwirken, wenn eine Lungenbiopsie durchgeführt wurde.

Im MDT sollte die Diagnose einer ARD mit einem UIP-Muster bestätigt werden, und die Schwere der Erkrankung sollte auf der Integration von Symptomen, Lungenfunktionsstörungen und dem morphologischen Ausmaß der Erkrankung bei der HRCT basieren. Die mögliche Beteiligung der extrapulmonalen Organe wird diskutiert, einschließlich des Vorliegens einer pulmonalen Hypertonie, um die Grundlage für die Prognose und die Behandlungsentscheidungen zu bilden. Bei einem Patienten mit ARD-UIP sollte die Behandlung der Lungenerkrankung entsprechend der anderen möglichen systemischen Manifestation der ARD besprochen werden.

Bei ARD-ILD basiert eine Bewertung des Schweregrads, des Fortschreitens und des Ansprechens auf die Behandlung auf der Kombination von Veränderungen der Symptome und der Entwicklung der Lungenfunktion und bei ausgewählten Patienten auf einer seriellen CT-Evaluierung [22, 54]. Die integrierte Bewertung dieser verschiedenen Elemente sollte während einer multidisziplinären Diskussion durchgeführt werden [22]. Insbesondere bei rheumatischen Erkrankungen gelten PFT bei der Bewertung der ILD-Beteiligung als den Symptomen überlegen, da extrapulmonale Manifestationen der Erkrankung aufgrund der erhöhten Bewegungsarbeit für eine schwere Belastungsunverträglichkeit verantwortlich sein können. In ähnlicher Weise können schwerwiegende Einschränkungen des Bewegungsapparats eine ILD-bedingte Atemnot verschleiern [54].

Das genaueste Werkzeug zur Schätzung des ARD-ILD-Verlaufs konzentriert sich auf serielle PFT. Da die FVC sehr stark reproduzierbar ist, sind, wenn keine schwerwiegenden extrapulmonalen Einschränkungen aufgrund von Pleuraerkrankungen, Muskelschwäche oder Herzerkrankungen (insbesondere Herzinsuffizienz) vorliegen, Veränderungen der FVC spezifisch für die ILD [55].

Bei Patienten mit SSc führten Goh et al. [56] ein einfaches Staging-System ein, bei dem ein HRCT-basiertes Erkrankungsausmaß von > 20% eher eine ausgedehnte als eine eingeschränkte ILD definierte und stark mit der Mortalität assoziiert war. Wenn das Ausmaß der Erkrankung bei der HRCT unbestimmt war, ermöglichte die Verwendung eines FVC-Schwellenwerts von 70% eine Trennung in eine begrenzte und eine ausgedehnte Erkrankung.

Eine Beeinträchtigung der DLCO, die nicht im Verhältnis zum Lungenvolumen steht, kann auf die Koexistenz einer zugrunde liegenden pulmonalen Hypertonie hinweisen [22]. Eine Erhaltung des Lungenvolumens zusammen mit einer starken Reduktion der DLCO (Verhältnis von FVC% prognostiziert zu DLCO% prognostiziert > 1,6) kann jedoch auch auf die Koexistenz von ILD und Emphysem bei seit jeher rauchenden Patienten mit ARD hinweisen [57]. Daher erfordert dieses Lungenfunktionsprofil beim jeweiligen Patienten die Interpretation von HRCT- und echokardiografischen Daten während einer multidisziplinären Diskussion.

Mehrere Studien haben gezeigt, dass die 6-minütige Gehstrecke (6MWD) und/oder ein Rückgang der 6MWD starke unabhängige Prädiktoren für die Sterblichkeit bei Patienten mit IPF [58–60] und anderen ILD sind [61, 62]. Das Auftreten von Entsättigung (SpO2 ≤ 88%) während oder am Ende der 6MWD und die Veränderung des SpO2-Wertes während der 6MWD haben sich als signifikante Prädiktoren für die Mortalität erwiesen [63]. Sowohl eine Basislinien-6MWD < 250 m als auch ein Rückgang um 50 m gegenüber dem Ausgangswert bei der 6MWD nach 24 Wochen waren mit einem signifikant erhöhten Mortalitätsrisiko verbunden [64]. Die Bewegungseinschränkung bei ARD-ILD kann jedoch als multifaktoriell angesehen werden, mit Merkmalen wie einer Beeinträchtigung des Gasaustauschs und der pulmonalen Hypertonie, einer Funktionsstörung der Atmung und einer Erkrankung des Bewegungsapparats [65]. Insbesondere wird pulmonale Hypertonie als häufige Komplikation bei SSc und gemischten CTD angesehen, während sie bei RA, SLE und Myositis viel seltener auftritt und, wenn vorhanden, ein Marker für eine schlechte Prognose ist [66].

Von Patienten berichtete Outcomes sind wichtig für die Messung des Krankheitsverlaufs bei IPF, während die Evidenz bei ARD-ILD spärlich ist. Der St. George’s Respiratory Questionnaire, ein Maß für den respiratorischen Gesundheitszustand, der häufig bei IPF, ARD-ILD und insbesondere SSc-ILD verwendet wird, kann durch Komorbiditäten, einschließlich muskuloskelettaler Probleme, beeinträchtigt sein.

Schließlich deutet die zunehmende Evidenz auf eine Rolle des Lungenultraschalls als prognostischer Marker für das Auftreten oder die Verschlechterung von ARD-ILD hin. In 2 Studien weist die Anzahl der B-Basislinien zu Studienbeginn eine gute Genauigkeit auf, um die Verschlechterung von DLCO und HRCT während der Nachbeobachtung vorherzusagen [67].

Einige dieser Tools wurden nur bei bestimmten ARD-ILD bewertet, daher ist ihre Verallgemeinerbarkeit umstritten.

In der Vergangenheit wurden Immunsuppressiva als Eckpfeiler der Therapie für Patienten mit anderen ILD als IPF angesehen, unabhängig vom radiologischen oder histologischen Muster. Der Evidenzgrad für die verfügbaren immunmodulatorischen Medikamente bei den spezifischen entzündlichen rheumatischen Erkrankungen wie Kortikosteroide, Mycophenolat-Mofetil (MMF), Azathioprin, Methotrexat, Cyclophosphamid und Rituximab ist spärlich, außer bei SSc, obwohl diese Therapien häufig eingesetzt werden [68]. Eine kürzlich durchgeführte retrospektive Studie bei Patienten mit RA, die mit der Behandlung von ILD mit MMF, Azathioprin oder Rituximab begonnen haben, hat jedoch festgestellt, dass die Immunsuppression mit einer verbesserten Kurve für die FVC und DLCO im Vergleich zur Kurve der Lungenfunktion vor der Behandlung verbunden ist, unabhängig von der Art des Medikaments. Interessanterweise zeigten Patienten mit einem UIP-Muster der ILD in der immunsuppressiven Behandlung im Vergleich zu Patienten mit einer Nicht-UIP-ILD keinen schlechteren Verlauf der Lungenfunktion [21].

Der jüngste Nachweis der Wirksamkeit des Antifibrotikums Nintedanib bei anderen progressiven fibrosierenden ILD als IPF hat zur Einführung eines neuen therapeutischen Ansatzes für ARD-ILD geführt, der die bereits verwendeten ergänzt [69].

Kürzlich wurden offizielle Leitlinien für die klinische Praxis zur Behandlung von IPF und PPF bei Erwachsenen entwickelt [70]. Daher wird die ILD-Untergruppe, hauptsächlich das radiologische/histologische Muster und der Grad der fibrotischen Komponente, abgesehen vom klinischen Verhalten der ILD, bei der Bestimmung der therapeutischen Strategie auch für Patienten mit ARD-ILD immer wichtiger [71]. Die beiden Antifibrotika Nintedanib und Pirfenidon wurden für die Behandlung dieser Patienten mit unterschiedlichen Evidenzgraden verwendet [72].

Nintedanib wirkt als Dreifach-Tyrosinkinaseinhibitor und hemmt gleichzeitig die Signalwege, die durch den Plättchenwachstumsfaktor (PDGF), den Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF) sowie den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) aktiviert werden [73]. Im Gegensatz dazu ist der genaue Wirkmechanismus von Pirfenidon nicht vollständig geklärt. Es wird vermutet, dass die antioxidative Wirkung von Pirfenidon zu seiner entzündungshemmenden Wirkung beiträgt, was zu einer antifibrotischen Wirkung führt [74]. Pirfenidon dämpft die Produktion des transformierenden Wachstumsfaktors-β1 (TGF-β1), einem wichtigen profibrotischen und proinflammatorischen Zytokin, das an der IPF beteiligt ist. Einige Hinweise deuten auch darauf hin, dass Pirfenidon entzündungsfördernde Zytokine herunterreguliert, einschließlich Tumornekrosefaktor-α (TNF-α), Interleukin (IL)-1, IL-6, Interferon-gamma (IFN-γ) und PDGF [75].

Derzeit haben 4 randomisierte klinische Studien (RCT), 1 für Nintedanib und 3 für Pirfenidon, die Wirksamkeit von Antifi­brotika bei Patienten mit fibrosierender ILD, einschließlich Patienten mit UIP-Muster, untersucht. Leider waren die Merkmale, die Anzahl und die Diagnosen der teilnehmenden Patienten in den 4 RCT unterschiedlich, und ihre Ergebnisse sind nicht vergleichbar und einige sind uneindeutig.

Die jüngsten ATS/ERS/JRC/ALAT-Richtlinien empfehlen Nintedanib für die Behandlung von PPF bei Patienten, die von anderen ILD als IPF betroffen sind und bei denen die Standardbehandlung erfolglos war. Anzumerken ist, dass die Standardbehandlung nicht weiter definiert wurde. Die INBUILD-Studie zeigte die Wirksamkeit von Nintedanib bei Patienten, die von anderen PPF als IPF betroffen sind, mit der höchsten Wirksamkeit bei Patienten mit einem UIP-Muster. Bei Letzteren betrug der Unterschied im jährlichen Rückgang der FVC zwischen den Nintedanib- und Placebo-Armen 128 ml/Jahr, während er bei Patienten mit einem radiologischen Nicht-UIP-Muster 75,3 ml/Jahr betrug [76]. Gleichsam verringerte Nintedanib das Risiko einer akuten Exazerbation bei Patienten mit radiologischem UIP-Muster um das 2,3-Fache, während bei Patienten ohne UIP-Muster kein Unterschied im akuten Exazerbationsrisiko beobachtet wurde [76]. Die Anzahl der Patienten mit ARD und einem radiologischen UIP-Muster war zu gering, um endgültige Rückschlüsse auf die Wirksamkeit von Nintedanib bei diesen Patienten zu ermöglichen.

Die ATS/ERS/JRC/ALAT-Richtlinien gaben keine Behandlungsempfehlungen für oder gegen Pirfenidon, empfahlen jedoch weitere Untersuchungen zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Nicht-IPF-ILD-Patienten, bei denen sich eine PPF manifestierte, basierend auf 3 verschiedenen RCT, die die Wirksamkeit von Pirfenidon bei nicht klassifizierbaren ILD, PPF außer IPF (RELIEF-Studie) und RA-fibrosierender ILD (TRAIL1-Studie) bewerteten [77–79].

In einer Studie, die sich auf fibrotische, nicht klassifizierbare ILD konzentrierte, erreichte Pirfenidon nicht den primären Endpunkt, die Abnahme der mittleren Veränderung der FVC, gemessen durch tägliche Heimspirometrie über 24 Wochen im Vergleich zu Placebo; die Ergebnisse der wichtigsten sekundären Endpunkte deuteten jedoch auf einen möglichen Nutzen des Medikaments hin [77]. Die RELIEF- und TRAIL1-Studien wurden beide wegen langsamer Rekrutierung und fehlender Aussagekraft vorzeitig unterbrochen.

In der RELIEF-Studie wurden Imputationen für fehlende Daten durchgeführt, wobei die Primäranalyse den Pirfenidon-Arm bevorzugte [78]; die TRAIL1-Studie erreichte nicht das primäre Ergebnis (kombinierter Endpunkt eines Rückgangs der FVC gegenüber dem Ausgangswert von 10% oder mehr oder Tod), aber Pirfenidon war mit einer klinisch signifikanten langsameren Rate des FVC-Rückgangs bei Patienten mit RA-ILD im Vergleich zu Placebo verbunden [79]. Insbesondere deutete die Subgruppenanalyse darauf hin, dass Pirfenidon bei Patienten mit RA-UIP wirksamer sein könnte (geschätzter mittlerer Rückgang gegenüber dem Ausgangswert –126 ml gegenüber –17 ml bei Patienten mit UIP bzw. Nicht-UIP) [79]. Im Gegensatz zur INBUILD-Studie wurde TRAIL1 nicht durch die Einbeziehung von Patienten mit einem progressiven Verhalten der ILD verbessert, was indirekt darauf hindeutet, dass RA-UIP immer als eine progressive Erkrankung betrachtet werden sollte (Abb 3).

Abb. 3.

Rückgang der FVC in den behandelten Gruppen und Placebogruppen von INPULSIS [83] und den RA- und ARD-Untergruppen der Studien INBUILD [84] und TRAIL1 [67], nach UIP/Nicht-UIP-Muster. Die Daten wurden als Reduktion in ml/52 Wochen berichtet. In der INBUILD-Studie hatten 86,5% der RA-Patienten ein UIP-ähnliches fibrotisches Muster in der HRCT (eine Subanalyse für UIP-/Nicht-UIP-Muster wurde nicht durchgeführt).

Abb. 3.

Rückgang der FVC in den behandelten Gruppen und Placebogruppen von INPULSIS [83] und den RA- und ARD-Untergruppen der Studien INBUILD [84] und TRAIL1 [67], nach UIP/Nicht-UIP-Muster. Die Daten wurden als Reduktion in ml/52 Wochen berichtet. In der INBUILD-Studie hatten 86,5% der RA-Patienten ein UIP-ähnliches fibrotisches Muster in der HRCT (eine Subanalyse für UIP-/Nicht-UIP-Muster wurde nicht durchgeführt).

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Bei Patienten mit PPF werden verschiedene neuartige Behandlungen untersucht, darunter auch Patienten mit ARD-ILD [80].

ARD sind systemische Erkrankungen mit möglichen pulmonalen und extrapulmonalen Manifestationen; daher müssen bei der Behandlung der Lungenbeteiligung andere mögliche extrapulmonale Manifestationen berücksichtigt werden. Aus diesem Grund werden für die Behandlung dieser Patienten häufig Kombinationstherapien verwendet, einschließlich Steroide, Immunsuppressiva, herkömmliche synthetische, biologische oder gezielte synthetische DMARD (krankheitsmodifizierende Antirheumatika). Einige Fallberichte beschrieben bereits eine Kombinationstherapie mit DMARD und Antifibrotika [81, 82] und einige Patienten, die in die INBUILD-, TRAIL1- und RELIEF-Studien aufgenommen wurden, wurden auch mit Immunsuppressiva oder DMARD behandelt, was bei einer kleinen Anzahl von Patienten indirekt die mögliche Sicherheit der Kombinationstherapie beeinflusste [76]. Andererseits zeigten die Studien SENSCIS [83] und LOTUSS [84] die Sicherheit einer Kombinationstherapie von MMF und Nintedanib oder Pirfenidon.

Wie oben berichtet, hatten einige Autoren zuvor eine mögliche Wirkung von DMARD auf RA-ILD beschrieben [85, 86]. Insbesondere wurde Abatacept bei einem signifikanten Prozentsatz von Patienten mit einer durch ILD verkomplizierten RA mit einer Verbesserung der Lungenfunktion in Verbindung gebracht, unabhängig vom ILD-Muster [87]. Auch in kleineren Studien zeigten andere biologische DMARD ähnliche Wirkungen [81, 88–90].

Bei Patienten mit systemischen Autoimmunerkrankungen, einschließlich RA, könnten verschiedene Entzündungs- und Fibrosegrade zu den Lungenschäden beitragen, selbst bei Patienten mit einem UIP-Muster [37, 41]. Daher können Immunsuppressiva Lungenentzündungen in einer unspezifischen Wirkungsweise reduzieren, entweder allein oder mit einem additiven oder synergistischen Effekt mit Prednison und DMARD.

Das Fehlen von Daten zu Lungenfunktionstrajektorien bei RA-ILD erlaubt keine Unterscheidung zwischen der Wirkung von DMARD, wie Abatacept, Rituximab, Tocilizumab und Janus-Kinase-Inhibitoren und Immunsuppressiva, im Gegensatz zum physiologischen, «unbehandelten» Verlauf der RA-ILD. Diese Hypothese wird auch durch die sehr ähnliche Wirkung von DMARD in den verschiedenen Studien zur Bewertung dieser Medikamente bei RA-ILD nahegelegt [91]. Zur Unterstützung dieser Hypothese schlugen Selman et al. [37] kürzlich vor, dass das UIP-Muster bei RA pathogene und klinisch-radiologische Merkmale mit der IPF teilen könnte, was als eine einzige Entität mit einem ähnlichen Verlauf im Laufe der Zeit und dem Ansprechen auf die Therapie angesehen werden könnte [37]. Diese Hypothese wird auch durch die Beobachtung gestützt, dass UIP bei RA-ILD-Patienten, die in die INBUILD- und TRAIL1-Studien aufgenommen wurden, einen Rückgang der FVC ähnlich der bei IPF zeigten [76, 81]. Wir können jedoch nicht ausschließen, dass die UIP bei RA-ILD im Gegensatz zur IPF von einer Kombinationstherapie mit Antifibrotika, DMARD und/oder Immunsuppressiva profitieren könnte. Die Variabilität des klinischen Phänotyps von ARD und das Fehlen von Leitlinien für rheumatologische Erkrankungen spiegeln die heterogenen und manchmal widersprüchlichen therapeutischen Algorithmen wider, die von verschiedenen Autoren vorgeschlagen wurden [92]. Daher ist ein multidisziplinärer Ansatz, der mindestens Rheumatologen, Pneumologen und Radiologen umfasst, für das Management von ARD-ILD-Patienten wünschenswert und sollte das hohe Maß an Behandlungsbedarf mit dem Risiko unerwünschter Ereignisse durch Multimorbiditäten und -therapien in Einklang bringen, bis weitere Beweise vorliegen [92–95].

Wir geben an, dass diese Forschung teilweise durch folgenden Zuschuss unterstützt wurde: Italian MUR Dipartimenti di Eccellenza 2023–2027 (I. 232/2016, art. 1, commi 314–337).

FL, EB, FB, MBA und MS: Verfassen des Manuskripts. FP, AM und PF: Überarbeitung des Manuskripts. CS: Konzeption und kritische Überprüfung. Alle Autoren haben am Artikel mitgewirkt und die vorgelegte Fassung genehmigt.

Keine.

Nicht zutreffend.

Genehmigung und Zustimmung zur Teilnahme durch die Ethikkommission.

Nicht zutreffend.

Nicht zutreffend.

Die Autoren erklären, dass keine Interessenskonflikte bestehen.

Luppi F, Manfredi A, Faverio P, Andersen MB, Bono F, Pagni F, Salvarani C, Bendstrup E, Sebastiani M. The usual Interstitial pneumonia pattern in autoimmune rheumatic diseases. BMC Pulm Med. 2023;23(1):501 (DOI: 10.1186/s12890-023-02783-z.) © 2023 The Author(s) (Übersetzung; Abbreviations gekürzt), lizensiert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de).