Deucravacitinib zeigt eine höhere Wirksamkeit und Sicherheit bei kutanem Lupus erythematodes im Vergleich zu verschiedenen Biologika und niedermolekularen Wirkstoffen: systematische Übersicht und Metaanalyse Open Access

Der kutane Lupus erythematodes (CLE) ist eine Autoimmunerkrankung der Haut mit einer Inzidenz von 2,9–4,3 pro 100 000 Personen pro Jahr [1‒3]. Die Erkrankung kann auf die Haut beschränkt sein oder als Teil des systemischen Lupus erythematodes (SLE) eine schwere, oft organübergreifende Erkrankung darstellen. Patienten mit CLE haben entzündete, schuppende oder narbige Läsionen oder können eine narbige Alopezie aufweisen [4]. Neben dem Risiko einer systemischen Beteiligung erfahren die Patienten eine erhebliche Einschränkung ihrer Lebensqualität [5, 6].

Auf der Grundlage der am häufigsten verwendeten Düsseldorfer Klassifikation werden die folgenden Subtypen des CLE nach den verschiedenen klinischen Manifestationen unterschieden: akuter CLE (ACLE), subakuter CLE (SCLE), chronischer CLE (CCLE) (einschließlich diskoider Lupus erythematodes (DLE), Chilblain-Lupus und Lupus erythematodes panniculitis (LEP)) und intermittierender CLE (Lupus erythematosus tumidus, LET) [7]. Diese Subtypen haben unterschiedliche Prognosen und Ansprechraten auf die Therapie.

Der Cutaneous Lupus Disease Area and Severity Index (CLASI) ist ein validiertes klinisches Scoring-System, das die CLE-Aktivität (CLASI-A) und den Schweregrad der Erkrankung (CLASI-D) bestimmt [8]. Der CLASI50-Score ist die am häufigsten verwendete Form und gibt den Prozentsatz der Patienten an, die eine mindestens 50%ige Reduktion ihres CLASI-A-Scores erreichen, was als klinisch signifikantes Ansprechen auf die Behandlung angesehen wird [9].

Nach den aktualisierten Empfehlungen der European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) von 2023 zur Behandlung der aktiven kutanen Beteiligung bei SLE [10] ist der Goldstandard der Therapie die Gabe von Antimalariamitteln in Kombination mit topischen und/oder systemischen Glukokortikoiden, je nach Bedarf. Eine längere Anwendung von topischen und systemischen Glukokortikoiden birgt jedoch das Risiko einer Vielzahl bekannter Nebenwirkungen [11]. Zudem ist die Ansprechrate auf Antimalariamittel je nach CLE-Subtyp sehr unterschiedlich, und etwa 40% der Patienten sprechen auf diese Erstlinientherapie nicht an [12].

In jüngster Zeit haben sich neuartige Therapien wie Biologika und niedermolekulare Substanzen als Behandlungsoptionen für Lupus erythematodes (LE) herauskristallisiert. Diese Therapien werden hauptsächlich bei SLE untersucht, aber mehrere klinische Studien haben gezeigt, dass diese neuartigen Therapien die Hautsymptome von SLE-Patienten deutlich verbessern können, was ihr Potenzial für die Behandlung von CLE unterstreicht [13]. Die adressierten Signalwege und Moleküle sind der IFN-α/β-Rezeptor (IFNAR; Antifrolumab) [14‒16], der Rezeptor für BDCA2 (blood dendritic cell antigen 2; Litifilimab) [17‒19], BAFF (B-Zell-aktivierender Faktor; Belimumab) [20‒24], CD20 (Rituximab) [25], CD40-Ligand (Dapirolizumab pegol) [26], Interleukin (IL)-12 und IL-23 (Ustekinumab) [27, 28], Tumornekrosefaktor-α (TNF-α; Etanercept) [29], IL-6 (Sirukumab) [30], Cullin-RING-E3-Ubiquitin-Ligase-4-Komplex (Iberdomid) [31, 32], Tyrosinkinase 2 (TYK2; Deucravacitinib) [33], Januskinase (JAK)1/2 (Baricitinib) [34‒36], JAK1/2/3 (Tofacitinib) [37], JAK1 (Filgotinib) und Milztyrosinkinase (SYK; Lanraplenib) [38].

Der mangelnde Konsens bezüglich des Einsatzes neuer Therapien bei CLE und das Fehlen von Vergleichen ihrer Wirksamkeit und Sicherheit erschweren die Entscheidungsfindung der Kliniker bei der Wahl der Behandlung, insbesondere bei CLE mit kutaner Beteiligung. Unser Ziel ist es daher, eine systematische Übersicht und eine Metaanalyse der vorhandenen Literatur durchzuführen, um die Wirksamkeit und das Sicherheitsprofil neuer systemischer Therapien bei der Behandlung von CLE zu bewerten und zu vergleichen.

Wir haben eine systematische Literaturrecherche und Metaanalyse nach den neuesten Richtlinien des Cochrane-Handbuchs [39] durchgeführt. Das Studienprotokoll wurde bei PROSPERO unter der Registrierungsnummer CRD42023485291 registriert. Eine geringfügige Abweichung vom Protokoll wurde insofern vorgenommen, als auch Briefe als eingeschlossen betrachtet wurden. Die Ergebnisse werden nach den Richtlinien des PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) Statement 2020 [40] berichtet.

Unsere systematische Literatursuche wurde am 25. November 2023 in 3 wissenschaftlichen Datenbanken durchgeführt: PubMed (MEDLINE), EMBASE und Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL). Wir haben einen vordefinierten Suchschlüssel mit 2 Bereichen verwendet, wobei sich der erste Bereich auf die Erkrankung selbst konzentrierte und der zweite Bereich alle Namen von neuartigen Biologika und kleinen Molekülen bei LE umfasste. Unsere detaillierte Suchstrategie, einschließlich des Suchschlüssels und der Anzahl der Treffer in jeder Datenbank, befinden sich in der Zusatzinformation.

Peer-Review-Publikationen mit klinischen Originaldaten zu neuen Therapien für CLE oder SLE wurden in die Studie eingeschlossen, wenn sie dem folgenden PICO-Rahmen entsprachen (Population, Intervention, Comparator, Outcome): Patienten mit CLE (P), ein Biologikum oder ein niedermolekularer Wirkstoff (I), Placebo oder kein Komparator (C), Wirksamkeit und Sicherheit gemessen anhand des CLASI-Scores, unerwünschte Ereignisse (AE) und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) (O). Artikel wurden nur einbezogen, wenn sie die Wirksamkeit mit dem CLASI-Score bewerteten. Nur Originalartikel wurden berücksichtigt.

Nach der Entfernung von Duplikaten führten 2 unabhängige Gutachter (L.A.B. und K.M.) den Auswahlprozess nach einer vorgegebenen Auswahlstrategie durch. Die Auswahl der Titel und Abstracts, gefolgt von der Volltextselektion, wurde mit Rayyan Systems (Cambridge, MA, USA) durchgeführt [41]. Nach der Auswahl wurden Unstimmigkeiten durch einen unabhängigen dritten Gutachter (F.A.M.) geklärt. Nach der Volltextselektion betrug die endgültige Übereinstimmung zwischen den Gutachtern (Cohens Kappa) 0,91.

Die Datenextraktion wurde von 2 unabhängigen Gutachtern (L.A.B. und K.M.) durchgeführt. Die folgenden Daten wurden gesammelt: Erstautor, Jahr der Publikation, Studientyp, Studienzeitraum, Intervention, Verabreichungsweg, Dosis, Anzahl der Patienten, Alter, Geschlecht, CLASI-A-Basisscore, Anzahl der Patienten mit der Diagnose SLE, CLE-Subtyp, Basismedikation, Nachbeobachtungszeit, Anzahl der Patienten, die nach der Behandlung einen CLASI50 erreichten, AE, SAE. Wenn die benötigten Daten nur in Form von Grafiken vorlagen, wurden diese mit dem WebPlotDigitizer extrahiert [42].

Bei Verdacht auf überlappende Patientenpopulationen wurde die Studie mit der kleineren Stichprobengröße zugunsten der Studie mit der größeren Patientenkohorte ausgeschlossen.

Unser Maß für die Wirksamkeit war der CLASI-Score, wobei wir uns speziell auf den Aktivitätsbereich (CLASI-A) konzentrierten. Ein signifikantes klinisches Ansprechen wurde anhand des CLASI50-Scores ermittelt. Das Sicherheitsprofil wurde durch die Berechnung des Ratenverhältnisses (Odds Ratio, OR) für alle AE und des OR für SAE bewertet.

Es wurden 2 getrennte Analysen durchgeführt: eine, in der die Daten für alle Dosierungen der verschiedenen untersuchten Schemata zusammengefasst wurden, und eine, in der die verschiedenen Dosierungen einzeln analysiert wurden.

Das Verzerrungsrisiko wurde gemäß den Empfehlungen der Cochrane Collaboration bewertet, Das Verzerrungsrisiko wurde gemäß den Empfehlungen der Cochrane Collaboration bewertet. Die Bewertung erfolgte durch 2 unabhängige Gutachter (L.A.B. und K.M.) unter Verwendung des überarbeiteten Cochrane Risk-of-Bias Tool (RoB2) für randomisierte kontrollierte Studien (RCT) [43], des Methodological Index for Non-Randomised Studies (MINORS) für 1-armige Studien [44] und der Critical Appraisal Tools des Joanna Briggs Institute für Fallserien und Fallberichte [45, 46]. Diskrepanzen wurden einvernehmlich gelöst.

Die Stärke der Evidenz wurde mit dem Tool Confidence in Network Meta-Analysis (CINeMA) bewertet [47, 48].

In dieser Übersichtsarbeit wurden zwei verschiedene Arten von Metaanalysen verwendet. Die erste war eine Netzwerk-Metaanalyse (NMA), bei der OR und mittlere Differenzen (MD) als Effektgrößen verwendet wurden. Netzwerkdiagramme wurden gezeichnet, um die Assoziationen zwischen Behandlungen zu bewerten. Wenn ein oder mehrere Behandlungsarme nicht mit dem Hauptdiagramm assoziiert waren, wurden diese Artikel nach Diskussion aus der Analyse ausgeschlossen [49]. Zur Berücksichtigung von Korrelationen zwischen mehrarmigen Studien wurden Modelle mit zufälligen Effekten verwendet, wobei die Rangfolge der Behandlungen anhand von P-Scores festgelegt wurde. Zur Darstellung der Ergebnisse wurden Wald- und P-Score-Diagramme verwendet.

Der zweite Teil war eine traditionelle Metaanalyse, bei der Anteile und MD verwendet wurden, um Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert zu bewerten. Die Anteile wurden mittels einer logistischen Regression mit zufälligem Achsenabschnitt gepoolt, während die MD mittels einer inversen Varianzgewichtung gepoolt wurden. Für die Schätzung des Maßes der Heterogenitätsvarianz (τ2) wurde in beiden Analysen die maximale Wahrscheinlichkeit verwendet.

Alle Berechnungen wurden mit dem Statistikprogramm R (Version 4.2.3; R Core Team, 2023) durchgeführt [50]. Für die Analyse und Visualisierung wurden folgende Pakete verwendet: netmeta und BUGSnet [51, 52]. Die detaillierten statistischen Analysemethoden sind in der Zusatzinformation beschrieben.

Unsere systematische Recherche ergab insgesamt 18 280 Treffer. Nach dem Entfernen von Duplikaten wurden 12 522 Artikel gescreent, 53 Artikel erfüllten unsere Einschlusskriterien [14‒19, 26‒28, 30‒38, 53‒87]. Bei den 53 eingeschlossenen Artikeln handelte es sich um 18 RCT [14‒19, 26‒28, 30‒38], 24 Beobachtungsstudien, Fallserien oder Fallberichte [53‒76], 4 Post-hoc-Analysen [84‒87], 3 Korrekturen (Errata) [77‒79], 2 Subgruppenanalysen von RCT [80, 83] und 2 verlängerte Studien [81, 82]. 3 Artikel berichteten die Ergebnisse von jeweils 2 separaten RCT [17, 30, 38], sodass insgesamt die Ergebnisse von 6 RCT berichtet wurden. Die Anzahl der analysierten RCT betrug somit 21. Von diesen 21 RCT wurden 14 für die quantitative Analyse in die NMA eingeschlossen [14‒18, 27, 28, 32, 33, 35, 36, 38], während die Ergebnisse von 6 RCT [26, 30, 31, 34, 37] im Rahmen der systematischen Übersicht qualitativ bewertet wurden. Von den 24 Beobachtungsstudien, Fallserien und Fallberichten wurden 22 [53‒72, 74‒76] in die klassische Metaanalyse eingeschlossen und 1 [73] wurde in der systematischen Übersicht qualitativ bewertet. Abb 1 zeigt das Flussdiagramm des Such- und Auswahlprozesses.

Die grundlegenden Merkmale der eingeschlossenen Artikel sind in Supplementary Material 1 zusammengefasst. Die Ausgangscharakteristika der in die Studie eingeschlossenen Patienten sind in den Tabellen S2 und S3 der Zusatzinformation aufgeführt.

Alle eingeschlossenen RCT verglichen neue Therapien mit Placebo bei CLE. Eine Übersicht über die Beziehungen zwischen den verschiedenen Therapien und den direkten Vergleichen zwischen ihnen hinsichtlich ihrer Wirksamkeit ist in Abbildung 2 dargestellt.

Unsere Analyse zeigt, dass Deucravacitinib die wirksamste Therapie zur Reduktion der Krankheitsaktivität bei CLE war. Mehr als 8-mal so viele Patienten erreichten mit Deucravacitinib einen CLASI50-Score als mit Placebo (OR: 8,28, 95%-KI: 2,22–30,91). Auch Litifilimab und Anifrolumab waren bei der Behandlung von CLE signifikant wirksamer als Placebo. Patienten, die mit Litifilimab behandelt wurden, hatten eine mehr als 2,5-fach erhöhte Wahrscheinlichkeit für eine Reduktion des CLASI50-Scores (OR: 2,54, 95%-KI: 1,20–5,40), während Patienten, die mit Anifrolumab behandelt wurden, im Vergleich zu einem Placebo eine mehr als doppelt so hohe Wahrscheinlichkeit für eine Reduktion des CLASI50-Scores (OR: 2,25, 95%-KI: 1,23–4,14) aufwiesen.

Deucravacitinib, Litifilimab und Anifrolumab waren signifikant wirksamer als Ustekinumab (OR: 10,72, 95%-KI: 2,42–47,6; OR: 3,29, 95%-KI: 1,18–9,19; OR: 2,92, 95%-KI: 1,16–7,36) und Baricitinib war signifikant weniger wirksam als die beiden erstgenannten Therapien (OR: 0,11, 95%-KI: 0,03–0,49; OR: 0,37, 95%-KI: 0,14–0,99). Alle Ergebnisse unserer Netzwerk-Metaanalyse sind in den Ranglisten in der Zusatzinformation (Tab. S4) aufgeführt.

Abbildung 3a und 3b zeigen die geschätzten Behandlungseffekte und die Wahrscheinlichkeiten, dass die jeweilige Behandlung am effektivsten ist.

Unsere zusätzliche Analyse, bei der die Behandlungen anhand der verabreichten Dosen gruppiert wurden, ergab ähnliche Ergebnisse wie die Analyse ohne Dosisgruppierung. Die detaillierten Ergebnisse dieser Analyse sind in Abbildung S1 dargestellt.

Auf der Grundlage der Ergebnisse von Beobachtungsstudien, Fallserien und Fallberichten wurde eine klassische Metaanalyse durchgeführt. Anifrolumab erwies sich als die wirksamste Therapie (MD: 14,83, 95%-KI: 9,67–19,99) zur Senkung des CLASI-A-Scores bei Patienten mit CLE. Der höchste Anteil an Patienten, die einen CLASI50-Score erreichten, wurde in der Anifrolumab-Gruppe beobachtet (P: 0,98, 95%-KI: 0,86–1,0). Die vollständigen Ergebnisse und Wald-Diagramme dieser Analysen sind in Abbildung S2 dargestellt.

Tofacitinib war ebenfalls signifikant wirksam (MD: 13,61, 95%-KI: 3,13–24,08) bei der Behandlung von CLE. Belimumab zeigte eine bemerkenswert positive Gesamtwirksamkeit (MD: 3,94, 95%-KI: 1,9–5,97) bei der Reduktion der Krankheitsaktivität bei Patienten mit CLE. Die detaillierten Ergebnisse sind in Abbildung S2 dargestellt.

Die Ergebnisse von 6 RCT [26, 30, 31, 34, 37] und 1 Beobachtungsstudie [73] konnten nicht gepoolt und statistisch ausgewertet werden und wurden daher in die systematische Übersicht eingeschlossen. Wallace et al. [34] berichteten über eine signifikante Reduktion des CLASI-A-Scores bei SLE-Patienten mit kutaner Beteiligung unter Baricitinib 2 mg täglich im Vergleich zu Placebo, während in der Gruppe mit Baricitinib 4 mg täglich keine sig­nifikante Veränderung beobachtet wurde. Furie et al. [31] berichteten über eine tendenzielle Verbesserung der CLASI-A-Scores in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert, während in der Placebo-Gruppe nur minimale Veränderungen beobachtet wurden. Patienten, die mit Dapirolizumab-Pegol behandelt wurden, zeigten in Woche 48 eine signifikant größere Verbesserung der CLASI-A-Werte gegenüber dem Ausgangswert als Patienten, die ein Placebo erhielten [26]. Tanaka et al. [73] berichteten, dass alle 3 mit Anifrolumab behandelten Patienten eine Reduktion der Aktivitätswerte um ≥ 4 Punkte erreichten. Im Gegensatz dazu fanden 2 Artikel, die die Ergebnisse von 3 RCT zusammenfassten, keinen signifikanten Unterschied zwischen den mit Tofacitinib oder Sirukumab behandelten Patienten und den Patienten in der Placebo-Gruppe [30, 37].

Eine Übersicht über die Beziehungen zwischen den verschiedenen Behandlungen und über die direkten Vergleiche zwischen ihnen in Bezug auf AE und SAE ist in Abbildung 4 dargestellt.

In allen Studien wurde über das Auftreten von AE berichtet, am häufigsten waren leichte Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen und Nasopharyngitis. Unsere Analyse ergab keine signifikanten Unterschiede in der AE-Häufigkeit zwischen den untersuchten Therapien und Placebo. Die detaillierten Ergebnisse sind in Abbildung 5a und 5b dargestellt. Tabellen finden Sie in der Zusatzinformation (Tab. S5 und S6). Das Sicherheitsprofil dieser neuartigen Therapien, das nach den verschiedenen verabreichten Dosen analysiert wurde, stimmte mit den Ergebnissen der vorherigen Analyse überein. Die Ergebnisse sind in Abb. S4 dargestellt. Die gepoolten Ergebnisse der Beobachtungsstudien, Fallserien und Fallberichte zeigen eine Variabilität der berichteten Nebenwirkungen zwischen den Studien und Medikamenten, wobei Belimumab und Antifrolumab im Vergleich zu den anderen Medikamenten einen höheren Anteil an Nebenwirkungen aufwiesen. Das Fehlen signifikanter Untergruppenunterschiede deutet auf ein ähnliches Risikoprofil für das Auftreten von AE bei diesen Medikamenten hin. Die detaillierten Ergebnisse sind in Abbildung S5 dargestellt.

Mit Ausnahme von Baricitinib gab es keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit von SAE zwischen den neuen Therapien und einem Placebo. Bei Patienten, die Baricitinib erhielten, wurde eine signifikant höhere Anzahl von SAE beobachtet als bei Patienten, die Placebo erhielten (OR: 5,26, 95%-KI: 1,11–24,94). Die häufigsten SAE waren schwere Infektionen, schwere kardiovaskuläre Ereignisse, venöse Thromboembolien und maligne Erkrankungen. Die detaillierten Ergebnisse sind in Abbildung 5c und 5d dargestellt. Unsere Analyse der verschiedenen Dosierungen der neuartigen Therapien zeigt, dass Patienten, die 2 oder 4 mg Baricitinib erhielten, im Vergleich zu allen anderen Gruppen die höchsten Raten an SAE aufwiesen. Die Ergebnisse sind in Abbildung S6 dargestellt. In unserer traditionellen Metaanalyse wurde bei den mit Anifrolumab behandelten Patienten im Vergleich zu den anderen Therapien eine höhere Rate an SAE beobachtet. Die Ergebnisse sind in Abbildung S7 dargestellt.

Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit von AE und SAE zwischen Patienten, die Tofacitinib bzw. Placebo erhielten [37]. In der Sirukumab-Gruppe wurde jedoch eine höhere Inzidenz von AE und SAE im Vergleich zur Placebo-Gruppe berichtet [30].

Bei der Bewertung des Verzerrungsrisikos wurde den meisten RCT ein geringes, den übrigen ein moderates Verzerrungsrisiko bescheinigt. Nichtrandomisierte Studien, Fallserien und Fallberichte wurden ebenfalls bewertet und wiesen entweder ein geringes oder ein moderates Verzerrungsrisiko auf. Die Ergebnisse der Bewertung des Verzerrungsrisikos sind in den Tabellen S7–S13 der Zusatzinformation dargestellt.

Die Bewertung der Stärke der Evidenz für jeden Vergleich reichte von niedrig bis hoch. Ungenauigkeit und Inkonsistenz waren die häufigsten Gründe für eine Herabstufung. Die detaillierten Ergebnisse der Beweissicherheit für die CLASI50-, AE- und SAE-Ergebnisse sind in den Tabellen S14–S16 in der Zusatzinformation aufgeführt.

Die Basistherapie bei CLE umfasst in erster Linie den Einsatz von Antimykotika und Glukokortikoiden, die sich jedoch in einigen Fällen als unwirksam erweisen können. Obwohl mehrere RCT neue Therapien für CLE untersucht haben, gibt es keinen Konsens über ihre Integration in Behandlungsschemata, was die Notwendigkeit einer umfassenden Überprüfung ihrer Wirksamkeit und Sicherheit unterstreicht.

Unsere systematische Übersicht und Metaanalyse von 53 Studien bietet einen umfassenden Überblick über die Wirksamkeit und Sicherheit der neuen systemischen Therapien für LE, die derzeit untersucht werden. Unsere Netzwerk-Metaanalyse lieferte eine abschließende Rangfolge dieser Therapien basierend auf ihren Wirksamkeits- und Sicherheitsprofilen bei LE mit kutaner Beteiligung. Unseres Wissens nach ist dies die erste umfassende Metaanalyse aller neuen systemischen Therapien für LE mit kutaner Beteiligung.

Unter den neuen Therapieoptionen sind Anifrolumab und Belimumab die einzigen Therapien, die in der aktualisierten EULAR-Leitlinie für SLE von 2023 als potenzielle Add-on-Therapieoptionen für die Erstlinienbehandlung des schweren extrarenalen SLE mit nicht schwerem Organbefall, insbesondere mit ausgedehnten Haut- oder Gelenkmanifestationen, aufgeführt werden. Anifrolumab als Add-on-Therapie ist vor allem für die Behandlung schwerer Hautveränderungen bei schwerem SLE vorgesehen [10]. Es wurde jedoch noch nicht in die Leitlinien für den CLE aufgenommen [88‒90]. Aufgrund seines Wirkmechanismus, der auf die IFNAR-Untereinheit 1 abzielt und damit die Signaltransduktion aller Typ-I-Interferone (IFN-I) blockiert, hemmt Anifrolumab einen Schlüsselweg in der Pathogenese des CLE [91, 92] und stellt damit eine vielversprechende Option in der CLE-Therapie dar.

Die aktuellen Daten zu Anifrolumab werden auch durch unsere Ergebnisse gestützt, die eine signifikant höhere Wirksamkeit bei der Behandlung von CLE im Vergleich zu einem Placebo zeigen. Entgegen den ursprünglichen Erwartungen für Anifrolumab zeigten unsere Daten jedoch, dass Deucravacitinib eine signifikant höhere Wirksamkeit aufwies und somit die effektivste Therapie zur Reduktion des CLASI bei LE mit kutaner Beteiligung darstellt. Bemerkenswert ist, dass diese verbesserte Wirksamkeit ohne signifikante Unterschiede im Sicherheitsprofil im Vergleich zu einem Placebo erreicht wurde. Als Inhibitor der intrazellulären Kinase TYK2 hat Deucravacitinib eine robuste hemmende Wirkung auf ein breites Spektrum zellulärer Reaktionen auf eine Vielzahl von Zytokinen, einschließlich IFN-I, IL-6, IL-12, IL-17, IL-22 und IL-23, die alle eine entscheidende Rolle in der Pathogenese von SLE und CLE spielen [93‒96]. Zudem weisen Patienten mit SLE häufig ein Ungleichgewicht des Immunsystems auf, das durch eine erhöhte Anzahl von Typ-1-T-Follikel-Helferzellen (Tfh1) und eine verminderte Anzahl von aktivierten regulatorischen T-Zellen (Treg) gekennzeichnet ist. Frühere Studien haben gezeigt, dass TYK2-Inhibitoren im Gegensatz zu JAK-Inhibitoren dazu beitragen können, dieses Gleichgewicht wiederherzustellen, indem sie die Tfh1-Differenzierung hemmen und gleichzeitig die Treg-Zell-Differenzierung fördern [97]. Darüber hinaus wurden TYK2-Polymorphismen mit einer erhöhten Anfälligkeit für SLE in Verbindung gebracht, insbesondere in Fällen mit kutaner Beteiligung [98]. Ferner sind diese Polymorphismen mit einer erhöhten Anfälligkeit für CLE, insbesondere DLE und SCLE, assoziiert [99]. Aufgrund seines Sicherheitsprofils führte die Behandlung mit Deucravacizumab im Gegensatz zu Inhibitoren, die auf JAK1, JAK2 oder JAK3 abzielen, nicht zu signifikanten Veränderungen der Laborwerte bei den Patienten, insbesondere nicht bei den hämatologischen Parametern. Dieser Befund spricht dafür, dass TYK2, im Gegensatz zu JAK-Inhibitoren, nicht an hämatopoetischen Signalwegen beteiligt ist [100]. Angesichts des günstigen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofils stellt Deucravacitinib somit einen bedeutenden Fortschritt in der CLE-Therapie dar.

Zusätzlich zu Anifrolumab und Deucravacitinib zeigten unsere Ergebnisse, dass Litifilimab bei der Behandlung von LE mit kutaner Beteiligung signifikant wirksamer ist als Placebo. Litifilimab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an BDCA2 auf der Oberfläche von plasmazytoiden dendritischen Zellen (pDC) bindet, was zu einer Hemmung von IFN-I und einer Reihe von proinflammatorischen Zytokinen wie IL-6 und TNF-α führt, die alle eine wichtige Rolle in der Pathogenese von CLE spielen, indem sie T-Zellen, B-Zellen und natürliche Killerzellen regulieren [101, 102]. Trotz seiner Wirksamkeit im Vergleich zu einem Placebo wird Litifilimab bisher in keiner der bestehenden Leitlinien erwähnt.

Eine effiziente Umsetzung von Forschungsergebnissen in die klinische Praxis ist unerlässlich, um aktuelle Leitlinien zur Verfügung zu stellen, die eine effektive und sichere Behandlung von SLE und CLE auf der Basis neuester wissenschaftlicher Erkenntnisse ermöglichen [103, 104]. Vor dem Hintergrund dieser neuen Ergebnisse könnten sich TYK2-Inhibitoren als die bisher bahnbrechendste Therapie für LE mit kutaner Beteiligung erweisen. Deucravacitinib ist jedoch weder für SLE noch für CLE zugelassen und wird weder in der aktualisierten EULAR-Leitlinie für die Behandlung von SLE [10] noch in den neuesten Leitlinien für CLE [88‒90] erwähnt. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Deucravacitinib nach weiterer Validierung für die Aufnahme in zukünftige SLE- und CLE-Leitlinien in Betracht gezogen werden könnte.

Weitere RCT sind erforderlich, um die therapeutischen Herausforderungen bei CLE zu bewältigen, insbesondere bei Patienten mit ausschließlich kutaner Beteiligung, und um die Wirksamkeit neuer Therapien bei den verschiedenen Subtypen von CLE zu evaluieren. Weitere Vergleiche dieser neuen Therapien im Rahmen von Studien sind erforderlich, um den Weg für ein tieferes Verständnis ihrer Wirksamkeit bei CLE zu ebnen. Ferner ist eine standardisierte Messung der Wirksamkeit unerlässlich, um zuverlässigere Vergleiche der Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse in CLE-Studien zu ermöglichen.

Unsere systematische Übersicht und unsere Metaanalyse weisen mehrere Stärken auf. Die Einbeziehung einer Netzwerk-Metaanalyse liefert eine klare Rangfolge der Wirksamkeit und Sicherheit neuer Therapien für CLE. Darüber hinaus verbessert die Analyse einer großen Patientenpopulation die Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse.

Unsere Studie hat auch Einschränkungen. In den eingeschlossenen Studien wurde eine Heterogenität der CLASI-Ergebnisse festgestellt, was ihre Einbeziehung in die quantitative Analyse eingeschränkt hat. Dies kann die Konsistenz der Ergebnisse beeinträchtigen. Darüber hinaus gibt es nur wenige direkte Vergleiche zwischen diesen neuartigen Therapien, da es keine direkten Studien gibt, was die Möglichkeit einschränkt, endgültige Schlussfolgerungen bezüglich ihrer relativen Wirksamkeit zu ziehen. Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass die meisten der eingeschlossenen Studien keine Daten zu den verschiedenen CLE-Subtypen unter den Studienteilnehmern enthalten, was den Einblick in die subtypspezifische Wirksamkeit und Sicherheit einschränkt. Es ist auch wichtig zu betonen, dass bislang nur 1 Phase-2-Studie zu Deucravacitinib veröffentlicht wurde.

Anifrolumab ist eine gut etablierte und weit verbreitete wirksame Therapie für LE mit kutaner Beteiligung. Deucravacitinib hat jedoch eine überlegene Wirksamkeit und ein günstiges Sicherheitsprofil mit deutlich weniger AE im Vergleich zu Anifrolumab gezeigt. Patienten mit CLE, die auf eine Erst- oder Zweitlinientherapie nicht angesprochen haben, können von einer zusätzlichen Behandlung mit Deucravacitinib profitieren. Angesichts ihrer Wirksamkeits- und Sicherheitsprofile könnten Deucravacitinib und Anifrolumab für die Aufnahme in zukünftige CLE-Leitlinien in Betracht gezogen werden.

L.A.B. war verantwortlich für die Konzeption, das Projektmanagement, die Datenaufbereitung, die Visualisierung und das Verfassen des Textes (Originaltext). K.M. war verantwortlich für die Datenaufbereitung, Visualisierung und Validierung. M.K. war verantwortlich für die Datenaufbereitung und Validierung. N.Á.G. war verantwortlich für die Konzeption, Datenaufbereitung und Validierung. F.A.M. war verantwortlich für die Konzeption, Datenaufbereitung, Validierung und das Verfassen des Textes (Überprüfung und Bearbeitung). B.Sz. war verantwortlich für die Methodik. P.H. war verantwortlich für die Konzeption und Überwachung. K.L. und N.K. waren verantwortlich für die Konzeption, Methodik und Überwachung. A.B. und B.H. waren verantwortlich für die Konzeption, Methodik, Überwachung und das Verfassen des Textes (Überprüfung und Bearbeitung).

Für diese Studie war keine ethische Genehmigung erforderlich, da für die Metaanalyse nur Daten aus öffentlich zugänglichen Publikationen verwendet wurden.

Die Autoren erklären, dass keine finanziellen Interessenkonflikte oder persönlichen Beziehungen bestehen, die einen Einfluss auf die in diesem Bericht vorgelegten Arbeiten haben könnten.

Für diese Studie wurden nur Daten aus öffentlich zugänglichen Publikationen verwendet.

Zusatzinformation zu diesem Artikel finden Sie online unter https://doi.org/10.1016/j.autrev.2024.103723. Tabelle 1 ist als Online Supplementary Material abrufbar unter https://karger.com/kai/article/doi/10.1159/000545282.

Bokor LA, Martyin K, Krebs M, Galajda NÁ, Meznerics FA, Szabó B, Hegyi P, Lőrincz K, Kiss N, Bánvölgyi A, Hidvégi B. Deucravacitinib shows superior efficacy and safety in cutaneous lupus erythematosus compared to various biologics and small molecules - A systematic review and meta-analysis. Autoimmun Rev. 2025;24(3):103723 (DOI: 10.1016/j.autrev.2024.103723) © 2024 The Authors (Übersetzung; Tabelle 1 in Online Supplementary Material verschoben), lizensiert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de).