Interstitielle Lungenerkrankung bei idiopathischen inflammatorischen Myopathien – nicht nur Haut und Muskeln sind bedeutsam

Abstract aus Lei L, Ma Z, Ma X, et al.: An observational study on the clinical characteristics and prognosis of patients with interstitial lung disease secondary to dermatomyositis and antisynthetase syndrome. Int J Rheumatol 2024;2024:9679944.

Die Dermatomyositis (DM) und das Anti-Synthetase-Syndrom (ASS) gehören zusammen mit der Polymyositis (PM) und der Einschlusskörperchenmyositis in die Gruppe der idiopathischen inflammatorischen Myositiden (IIM). Nach den aktuellen pathogenetischen Vorstellungen handelt es sich um eine Vaskulitis, die in der Folge zu einer Muskeldegeneration und -atrophie führt. Die genauen, für die charakteristischen Hautveränderungen bedeutsamen pathogenetischen Mechanismen und deren Zusammenhänge mit internistischen Organbeteiligungen sind bis heute im Detail nicht geklärt. Zentral beteiligtes Organ ist, neben der quergestreiften Muskulatur, Herz und Nieren, die Lunge mit einer prognosegebenden interstitiellen Lungenerkrankung (ILD). Die Häufigkeit und klinische Manifestation der ILD ist bei den verschiedenen IIM-Unterformen offensichtlich unterschiedlich, wie auch das Therapieansprechen und die Prognose. Diesen Zusammenhang haben Lei et al. in ihrer re­trospektiven Beobachtungsstudie an einem großen chinesischen Krankenhaus untersucht.

Es wurden 150 Patienten mit DM-ILD und ASS-ILD in der Zeit von 2017 bis 2022 eingeschlossen. Alle Patienten waren älter als 18, die Diagnose einer DM wurde anhand der 1975 definierten Bohan-und-Peter-Kriterien oder der 2017 aufgestellten Kriterien der European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) gestellt. Das ASS wurde durch die typische Antikörperkonstellation sowie das Auftreten von sogenannten mechanic’s hands definiert. Neben anamnestischen Daten wurden die respiratorischen, kutanen, muskulären sowie gastrointestinalen Symptome erfasst. Mittels hochauflösender Computertomografie (HR-CT) wurden bildgebend 5 verschiedene Typen der ILD differenziert und mit den Krankheitsentitäten und dem Verlauf korreliert. 97 Patienten hatten eine DM-ILD, 53 eine ASS-ILD mit deutlichem Überwiegen von Frauen (111 vs. 39) und einem mittleren Alter bei Erstmanifestation von 50 Jahren, die mittlere Krankheitsdauer betrug 3 Monate. Bei den DM-ILD-Patienten fanden sich bei 72% Anti-MDA5-Antikörper, bei der ASS-ILD (definitionsgemäß) Anti-Synthetase-Antikörper in 100% der Fälle, davon in 68% Anti-Jo-1-Antikörper. 21% der Patienten hat eine rapid progressive ILD (RP-ILD), signifikant häufiger in der DM-ILD Gruppe (31% vs. 2%). Auch die Prävalenz von Haut- und Muskelsymptomen, Hautgeschwüren und eines spezifischen Exanthems war in der DM-ILD-Gruppe höher im Gegensatz zu pleuralen und perikardialen Ergüssen bei der ASS-ILD. Keine Unterschiede zeigten sich bei den verschiedenen Lungenfunktionsparametern. Im Lungen-CT war die nichtspezifische interstitielle Pneumonie am häufigsten. Hinsichtlich des Überlebens war bei einer Nachbeo­bachtungszeit von 1–69 Monaten, im Median 16 Monaten, die Sterberate in der DM-ILD Gruppe deutlich höher (42% vs. 13%). Die 1-, 3- und 5-Jahres-Überlebensraten betrugen hier 94%, 61% und 58% versus 94%, 89% und 87% bei der ASS-ILD-Gruppe. Hinsichtlich der prognostischen Faktoren waren eine RP-ILD, Luftnot und eine gewöhnliche interstitielle Pneumonie negativ und unabhängig voneinander mit der Überlebensrate korreliert, während das Auftreten von Arthralgien protektiv war.

• Fieber und Arthralgien sind die häufigsten Symptome bei den untersuchten Patienten, mit Husten und Dyspnoe als initiale Symptome einer ILD bei 22%.

• Die DM-Patienten hatten eine höhere Inzidenz von PR-ILD und Hautgeschwüren.

• Bei der DM-ILD war die Myopathie milde und korrelierte mit den Tumormarkern und einer geringeren Häufigkeit von Serositis.

• Diese und andere Studien zeigen, dass eine ILD negativ mit dem Auftreten maligner Tumoren korreliert war, wobei eine Tumor­entstehung bei ASS-ILD-Patienten insgesamt eher ungewöhnlich war.

• Umgekehrt zeigen IIM-Patienten mit Tumorerkrankung vor allem eine DM und DM-Patienten ohne ILD ein höheres Krebsrisiko als Patienten mit ILD.

• IIM-ILD-Patienten mit RP-ILD hatten insgesamt eine schlechte Prognose, sogar bei Anwendung von hohen Dosen an Kortikosteroiden und Immunsuppressiva.

• Patienten mit initialer ILD sollten durch regelmäßige Lungen-CT-Scans verfolgt werden. Bei ihnen sollte frühzeitig eine aktive therapeutische Intervention erfolgen

• Die DM-ILD-Patienten haben insgesamt eine signifikant höhere Gesamtmortalität und eine signifikant niedrigere kumulative 5-Jahres-Überlebensrate.

• Die DM-ILD-Patienten hatten in der Regel eine schwerere Erkrankung als ASS-ILD-Patienten, wobei die Anwesenheit von ILD eine höhere Mortalität bei dem Patienten verursachte.

• Myalgie, Arthralgie, Anti-Jo-1-Antikörper und ANA-Positivität (ANA = antinukleäre Antikörper) waren mit einer besseren Prognose bei IIM-Patienten assoziiert.

• Anti-Jo-1-Antikörper-positive Patienten hatten eine bessere Prognose als antikörpernegative Patienten, mit deutlich höherer 10-Jahres-Überlebensrate.

Kritisch bei der Studie ist der retrospektive Aspekt und die trotz einer recht hohen Zahl von eingeschlossenen Patienten große klinische und immunserologische Heterogenität. Bei Subgruppenbildung lassen sehr wenige Patienten pro Gruppe nur eingeschränkte Aussagen zu. Aspekte des therapeutischen Ansprechens sind, sicherlich geschuldet auch dem retrospektiven Charakter der Arbeit, nur oberflächlich bearbeitet und nicht gut zu dem Antikörperstatus korreliert worden.

Die hier zitierte Arbeit zeigte einen deutlichen Unterschied hinsichtlich der klinischen Symptomatik, Prognose und dem Therapieansprechen der beiden Erkrankungen einer DM-ILD und einer ASS-ILD, sodass konsequente klinische und immunserologische Untersuchungen von IIM-Patienten bei Erstdiagnose und im Verlauf hinsichtlich einer Stratifizierung bedeutsam sind. Der Nachweis von spezifischen Autoantikörpern hat sich in der Diagnostik und Prognosestellung von IIM-Patienten bewährt. Auch wenn der Antikörpernachweis nur in 10–30% der Fälle positiv und damit wenig sensitiv ist, sind die Antikörper mehrheitlich hochspezifisch. Unterscheiden lassen sich Myositis-assoziierte Antikörper (MAA) und Myositis-spezifische Antikörper (MSA). MSA finden sich exklusiv bei IIM, wobei aktuell sicherlich Anti-MDA5-, Anti-TIF1γ- und Anti-ARS-Antikörper am intensivsten untersucht sind.

Die DM ist eine chronisch entzündliche Erkrankung, die sowohl die Haut als auch die Muskeln betrifft und durch MSA wie Anti-MDA5 gekennzeichnet ist. Diese zeigen eine erhöhte Inzidenz von ILD und eine schlechtere Prognose an. Das bisher als Untergruppe der DM angesehene ASS wird mittlerweile als eigenständige Entität neben der DM gewertet. Es zeichnet sich durch Anti-Aminoacyl-tRNA-Synthetase (ARS)-Antikörper aus. Diese große Gruppe von Antikörpern umfasst Anti-Jo-1, -PL-7, -PL-12, -EJ, -OJ, -KS, -Ha und -Zo. Die für das ASS klinisch-dermatologisch charakteristischen mechanic’s hands zeigen sich mit rauer und rissiger, hyperkeratotischer, häufig schmutzig-gräulicher Haut an den Fingerspitzen und -seiten sowie Handflächen, die der Haut von Kraftfahrzeugmechanikern oder Handwerkern ähnelt.

Eine Lungenbeteiligung ist innerhalb der komplexen Multiorganerkrankungen der IIM typisch. Der Begriff interstitielle Lungenerkrankung (ILD) umfasst eine Gruppe von diffusen Lungenerkrankungen unterschiedlicher Pathogenese, die alveoläre und interstitielle Anteile der Lunge einbeziehen und in einem Verlust der alveolär-kapillären Funktion münden. Durch Zellschäden, aber auch durch die Aktivierung und Differenzierung von mesenchymalen Zellen kommt es zu einer konsekutiven morphologischen Umwandlung der epithelialen und endothelialen Zellen. Eine zunehmende Vernarbung der Lunge resultiert in manchen Fällen in einer Lungenfibrose. Die ILD ist eine Hauptursache für die Morbidität und Mortalität bei inflammatorischen Myositiden, kann aber sehr unterschiedlich bei Patienten auftreten hinsichtlich ihres Beginns, des radiologischen Musters, der Schwere und der Prognose. Die Patienten zeigen klinisch eine fortschreitende Dyspnoe, Rasselgeräusche an der Lunge, eine Hypoxämie sowie in Lungenfunktionstest re­striktive Ventilationsstörungen. Das Ausmaß einer Lungenbeteiligung lässt sich bei Erstuntersuchung und im Verlauf in der HR-CT und durch eine reduzierte Diffusionskapazität sowie eine verminderte Lungenfunktion nachweisen. Die Therapie umfasst systemische Kortikosteroide, Immunsuppressiva und small molecules. Saubere klinische Studien fehlen bis heute, da große und homogene Patientengruppen nur schwer zu rekrutieren sind und verlässliche Aktivitäts- und Verlaufsscores nicht zur Verfügung stehen.

Forschungsunterstützung, Vortrags- und Beratertätigkeit, Teilnahme an klinischen Studien von AbbVie, Almirall, Amgen, Biogen, BMS, Boehringer Ingelheim, Celgene, GSK, Janssen, Leo, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Regeneron, Sandoz, Sanofi.