Werden Serum-Biomarker bald eine Rolle in der Behandlung systemischer Sklerose-assoziierter interstitieller Lungenerkrankung spielen?

Abstract aus Györfi A-H, Filla T, Dickel N, et al.: Performance of serum biomarkers reflective of different pathogenic processes in systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Rheumatology (Oxford) 2024;63:962–969. DOI: 10.1093/rheumatology/kead332

Die interstitielle Lungenerkrankung (ILD) tritt bei etwa 50% der von systemischer Sklerose (SSc) Betroffenen auf, und die Lungenbeteiligung ist die häufigste krankheitsbezogene Todesursache bei SSc [1]. In den letzten Jahren wurden große Fortschritte bei der Entwicklung wirksamer Behandlungsmöglichkeiten für SSc-ILD erzielt. Allerdings stellt die hohe Heterogenität des Krankheitsverlaufs die Behandlung immer noch vor Herausforderungen, was eine individuelle Prognoseeinschätzung erschwert [2]. In einigen Fällen bleibt die Erkrankung ohne Therapie stabil oder schreitet nur langsam voran, während es bei anderen, trotz intensiver Behandlung mit Immunsuppressiva und/oder Antifibrotika, innerhalb weniger Monate zu einer raschen Verschlechterung kommt. Daher ist es wichtig, die Stratifizierung von SSc-ILD zu verbessern, um Betroffene mit einem Progressionsrisiko zu identifizieren, die von einer wirksamen Behandlung profitieren könnten, bevor sich die Lungenfunktion verschlechtert. Darüber hinaus könnte die Identifizierung progressiver SSc-ILD in einem subklinischen Stadium das Management in Richtung personalisierter Medizin verbessern.

Als Marker der Krankheitsaktivität stellen Serum-Biomarker ein attraktives Instrument dar, und mehrere Kandidaten wurden bereits auf ihr Potenzial hin untersucht, zukünftige Entwicklungen der SSc-ILD vorherzusagen [3]. Allerdings ist die Datenlage zum diagnostischen oder prognostischen Wert dieser Biomarker bei SSc-ILD aktuell noch widersprüchlich und wird durch die Tendenz, Studien mit positiven Ergebnissen zu veröffentlichen, während negative Ergebnisse oft unveröffentlicht bleiben, weiter verzerrt.

In dieser unizentrischen Studie an einer großen Kohorte von SSc-ILD-Betroffenen wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Verwendung von Kombinationen von Serum-Biomarkern, die unterschiedliche pathophysiologische Mechanismen der Erkrankung widerspiegeln, die Stratifizierung der Fälle erheblich verbessern würde [4].

In diesem Sinne wurden 5 Serum-Biomarker ausgewählt: Krebs von den Lungen 6 (KL-6) und Surfactant-Protein D (SP-D) für Epithelschäden, CC-Chemokin-Ligand 18 (CCL18) für die Typ-2-Immunantwort, Chitinase-3-like Protein 1 (YKL-40) für endotheliale Dysfunktion, Entzündung und fibrotischen Umbau und Matrix-Metalloproteinase 7 (MMP-7) für den Umbau der extrazellulären Matrix. Diese wurden bei 225 SSc-ILD-Betroffenen mit insgesamt 1259 Besuchen über einen Beobachtungszeitraum von bis zu 3,2 Jahren untersucht. Die Leistung dieser Biomarker wurde allein oder in Kombination studiert, als potenzielle diagnostische und prognostische Biomarker der SSc-ILD. Die SSc-ILD-Progression wurde gemäß den ATS/ERS/JRS/ALAT-Richtlinien definiert [5].

Jeder Biomarker-Kandidat wurde in logistischen Mixed-Effects-Modellen analysiert, die zusätzlich die wichtigsten bekannten Prädiktoren für das Fortschreiten der SSc-ILD berücksichtigten (Alter, Geschlecht, diffuse Hautbeteiligung, Anti-Topoisomerase-I-Antikörper, C-reaktives Protein und Ausdehnung der SSc-ILD in der Bildgebung). Die Modelle wurden sowohl für die bisherige als auch für die zukünftige Progression der SSc-ILD durchgeführt. Aufgrund der kleinen Kohorte war es in den Vorhersagemodellen nicht möglich, mehr als einen Biomarker gleichzeitig zu analysieren.

Für die zukünftige Progression, also das Ergebnis mit der größten Relevanz für die klinische Praxis, waren KL-6 und SP-D unabhängig voneinander mit der Progression assoziiert (Abb 1). Der Zusammenhang war für KL-6 stärker und blieb bestehen, auch wenn die Analyse an die Behandlung mit einem Immunsuppressivum oder Antifibrotikum angepasst wurde. Eine indirekte, explorative Analyse ergab, dass die Kombination KL-6 und SP-D im Vergleich zu KL-6 und SP-D allein einen zusätzlichen Effekt hatte.

Obwohl diese Studie zusätzliche Hinweise auf den potenziellen Nutzen von Serum-Biomarkern liefert, reichen die derzeit verfügbaren Daten noch nicht aus, um deren Einbindung in die Routinepraxis zur Stratifizierung von Patienten mit SSc-ILD zu rechtfertigen. Der prädiktive Wert der verschiedenen Biomarker bzw. deren Kombination erlaubt derzeit keine verlässliche Risikostratifizierung anhand dieses Kriteriums allein. Eine wesentliche Einschränkung bei der Verwendung von Serum-Biomarkern liegt in ihrer begrenzten Spezifität, da erhöhte Werte auch bei anderen Lungenerkrankungen auftreten können. Zudem erschweren genetische und ethnische Faktoren die Festlegung zuverlässiger und reproduzierbarer Schwellenwerte [3].

Zukünftige Forschung sollte sich daher auf die Entwicklung multiparametrischer Modelle konzentrieren, die eine Kombination aus Serum-Biomarkern sowie anderen relevanten klinischen, biologischen, funktionellen und bildgebenden Parametern umfassen. Darüber hinaus sollten Biomarker, die Untergruppen von Patienten identifizieren, die mit größerer Wahrscheinlichkeit von der einen oder anderen der verfügbaren Behandlungen profitieren, im Hinblick auf einen personalisierten Behandlungsansatz für SSc eine Priorität auf der Forschungsagenda sein.

Um den klinischen Nutzen potenzieller Serum-Biomarker bei SSc-ILD zu bestätigen, sind also weitere Längsschnittstudien mit großen, multiethnischen Kohorten erforderlich. Eine weitere Voraussetzung für den Erfolg solcher Studien ist ein internationaler Expertenkonsens zur Definition der ILD-Progression, mit besserer klinischer Relevanz im Vergleich zu den bisher verwendeten Definitionen.

Hiermit erkläre ich, dass keine Interessenkonflikte in Bezug auf den vorliegenden Kommentar bestehen.