Abstract
Objectives: To update the 2017 European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) recommendations for treatment of systemic sclerosis (SSc), incorporating new evidence and therapies. Methods: An international task force was convened in line with EULAR standard operating procedures. A nominal group technique exercise was performed in two rounds to define questions underpinning a subsequent systematic literature review. The evidence derived was discussed and overarching principles, recommendations and future research agenda were iteratively developed with voting rounds. Results: The task force agreed on 22 recommendations covering 8 clinical/organ domains including Raynaud’s phenomenon, digital ulcers, pulmonary arterial hypertension, scleroderma renal crisis, skin fibrosis, interstitial lung disease (ILD), gastrointestinal manifestations and arthritis. Most new recommendations are related to skin fibrosis and ILD. These included novel recommendations for the use of mycophenolate mofetil, nintedanib, rituximab and tocilizumab for the treatment of these crucial disease manifestations. The recommendations also included first-line and second-line interventions, providing increased utility for rheumatology practitioners. Important additions to the future research agenda included consideration of novel interventions for the management of vascular, musculoskeletal and gastrointestinal manifestations and calcinosis, as well as for the local management of digital ulcers. Conclusion: These updated recommendations include the first set of synthetic and biological targeted therapies recommended for key fibrotic manifestations of SSc as well as first-line combination treatment for newly diagnosed pulmonary artery hypertension and prioritise a new research agenda for the coming years.
Abstract aus Del Galdo F, Lescoat A, Conaghan PG, et al.: EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: 2023 update. Ann Rheum Dis 2024, in press. DOI: 10.1136/ard-2024-226430
Transfer in die Praxis von Prof. Dr. Martin Aringer (Dresden)
Die durch spezifische Autoantikörper, vor allem gegen Topoisomerase I (Scl-70), RNA-Polymerase 3 und Centromer-Protein B (CenpB), definierten Unterformen der systemischen Sklerose (SSc) können diverse Organsysteme betreffen. Führend sind einerseits vaskuläre Manifestationen, vom Raynaud-Syndrom und digitalen Ulzera über die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) bis zur SSc-Nierenkrise, und andererseits fibrosierende entzündliche Prozesse, insbesondere in der Haut und in der Lunge.
Das Update 2023 der SSc-Therapieempfehlungen der European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) wurde erstmals beim EULAR-Kongress in Wien im Juni vorgestellt und Mitte Oktober online publiziert. Anhand der 8 wesentlichen Manifestationen, zu denen neben den oben genannten noch die gastrointestinalen und muskuloskeletalen Manifestationen kommen, bildet es den Stand der Behandlung ab und beinhaltet dazu auch eine erfreulich klare grafische Darstellung.
Im peripher-vaskulären Bereich sind die Therapieoptionen im Wesentlichen seit dem Update 2017 unverändert. Sie beinhalten Kalziumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ (vor allem Nifedipin), Phosphodiesterase-5 (PDE5)-Hemmer und Iloprost und für die Fingerulzera den Endothelinrezeptorblocker (ERA) Bosentan. Für die Nierenkrise werden Angiotensin-Converting Enzyme (ACE)-Hemmer zur Therapie (aber nicht zur Prophylaxe) und die engmaschige Blutdrucküberwachung bei notwendiger Glukokortikoid-Gabe empfohlen, um eine dadurch ausgelöste Nierenkrise wenigstens rasch zu erkennen. Eigentlich sollten aber höher dosierte Glukokortikoide (> 15 mg Prednisolonäquivalent täglich) außer bei vitaler Indikation vermieden werden.
Für die PAH ist die Kombinationstherapie von PDE5-Hemmern und ERA von Anfang an neu, Riociguat, Epoprostenol und andere Prostacyclin-Analoga oder -Agonisten bleiben Optionen. Hingegen wird die Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten nicht mehr empfohlen. Für gastrointestinale Manifestationen werden weiter Protonenpumpenhemmer, Prokinetika und rotierende Antibiotika bei bakterieller Überbesiedlung empfohlen.
Für die Hautfibrose und die interstitielle Lungenbeteiligung (ILD) hat sich das Spektrum hingegen klar erweitert. Für die Haut werden neben Methotrexat (MTX) nun Mycophenolat-Mofetil (MMF) und die B-Zell-Depletion mit Rituximab empfohlen, in zweiter Linie auch der Interleukin-6-Rezeptor-Blocker Tocilizumab. Für die ILD werden immunmodulierend MMF, Cyclophosphamid und Rituximab und mit etwas geringerer Evidenz Tocilizumab empfohlen – und als antifibrotischer Ansatz Nintedanib, auch in Kombination mit Immunmodulation. Neu ist auch die Empfehlung, MTX bei muskuloskeletaler Manifestation in Betracht zu ziehen.
Inhaltlich unverändert ist die nun etwas abgeschwächte («may be considered» statt «should be considered») Empfehlung, die autologe Stammzelltransplantation für die diffuse kutane SSc mit schlechter Prognose, aber noch ausreichender kardiopulmonaler Funktion in Erwägung zu ziehen. Allerdings sind die gegen CD19 gerichteten CAR-T-Zellen (CAR = chimärer Antigenrezeptor) in der Diskussion bereits erwähnt, die bei vorerst noch viel schlechterer Evidenz mit aus heutiger Sicht geringerem prozeduralem Mortalitätsrisiko ein zumindest vergleichbares Ergebnis zeigen und daher den Algorithmus bei den schwersten SSc-Formen drastisch verändern könnten.
Fazit für die Praxis
Noch ist die Standardtherapie der SSc nach wie vor nicht wirklich zufriedenstellend, und wir hoffen, dass die CAR-T-Zell-Therapie bei schwerer SSc die Optionen wesentlich verbessern wird. Dennoch zeigt das Update der EULAR-Empfehlungen den wissenschaftlich belegten Fortschritt insbesondere in der Behandlung der SSc-ILD, für die neben Cyclophosphamid nun MMF und Rituximab, aber auch Tocilizumab und der (relativ) neue antifibrotische Ansatz mit Nintendanib empfohlen werden.
Disclosure Statement
Martin Aringer gibt Advisory Boards und/oder Vorträge für Boehringer Ingelheim und Roche an.