Symptomatische Erhöhung der Kreatinphosphokinase bei einer Patientin mit Morbus Crohn, verursacht durch Upadacitinib Open Access

Hier stellen wir eine 49-jährige Patientin mit Morbus Crohn (MC) und axialer Spondyloarthritis vor, die 1 Woche nach der Dosiserhöhung mit Upadacitinib von 30 auf 45 mg 1-mal täglich (QD) Symptome einer Myopathie entwickelte. Die Laboruntersuchung ergab eine erhöhte Serumkonzentration der Kreatinphosphokinase (CPK) und einen niedrigen Hämoglobinspiegel. Die Symptome verschwanden und die CPK-Werte normalisierten sich 2 Wochen nach dem Absetzen von Upadacitinib. Die Behandlung mit Upadacitinib wurde mit einer Dosis von 15 mg QD wiederaufgenommen, was wirksam war und ohne Nebenwirkungen sicher fortgesetzt werden konnte. Nachuntersuchungen im Labor zeigten normale CPK-Werte.

Januskinase (JAK)-Inhibitoren sind niedermolekulare Therapeutika, die den JAK-STAT-Signalweg (STAT = Signal Transducers and Activators of Transcription) unterdrücken, der an der Pathogenese verschiedener chronisch-entzündlicher Erkrankungen beteiligt ist [1]. Upadacitinib ist ein JAK1/3-Inhibitor, der für die Behandlung von rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, axialer Spondyloarthritis, atopischer Dermatitis und Colitis ulcerosa registriert ist. Die Dosis variiert je nach Krankheitsbild und Behandlungsphase und reicht von 15 bis 45 mg QD [2]. Klinische Studien haben gezeigt, dass Upadacitinib auch bei mittelschwerem bis schwerem MC wirksam ist [3, 4]. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) und die U.S. Food and Drug Administration (FDA) haben kürzlich Upadacitinib als Behandlung für mittelschweren bis schweren aktiven MC bei einer Induktions- und Erhaltungsdosis von 45 mg bzw. 15 oder 30 mg QD zugelassen [2, 5]. Die Behandlung mit JAK-Inhibitoren ist oft mit asymptomatischen erhöhten CPK-Spiegeln verbunden, was darauf hindeutet, dass dieses Mittel den Muskelabbau stimuliert [6, 7]. Die Stimulation der Myoblastendifferenzierung aufgrund der unterdrückten entzündlichen Zytokinsynthese ist ein alternativer Mechanismus, der vorgeschlagen wurde [8]. Die Myoblastendifferenzierung kann wiederum zu erhöhten CPK-Werten führen, aber es wird angenommen, dass dies selten zu klinischen Symptomen führt. Nach unserem Kenntnisstand stellen wir hier den ersten Fall einer Upadacitinib-induzierten symptomatischen CPK-Erhöhung in der Routineversorgung bei einer MC-Patientin vor.

Bei einer 49-jährigen Patientin mit einer Anamnese von axialer Spondyloarthritis und ileokolonischem MC waren die vorherigen Behandlungen des MC mit Azathioprin, Mercaptopurin, Metho­trexat, Infliximab, Adalimumab, Certolizumab, Ustekinumab und Vedolizumab gescheitert. Im Jahr 2006 unterzog sie sich einer laparoskopischen ileozökalen Resektion aufgrund einer Perforation des terminalen Ileums. Eine Koloskopie ergab 2016 ein Wiederauftreten des MC im neoterminalen Ileum (modifizierter Rutgeerts-Score: i3), wonach eine Kombinationsbehandlung mit Vedolizumab und Infliximab begonnen wurde. Im Jahr 2019 wurde das Vedolizumab-Infusionsintervall von alle 8 auf alle 6 Wochen verkürzt, kombiniert mit der Gabe von Prednison aufgrund eines endoskopisch bestätigten aktiven MC im neoterminalen Ileum. Im Jahr 2020 unterzog sich die Patientin einer Re-Resektion des neoterminalen Ileums, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Infliximab und Methotrexat. Eine Follow-up-Koloskopie 6 Monate nach der Operation zeigte ein Wiederauftreten des MC im neoterminalen Ileum (modifizierter Rutgeerts-Score: i2b). Im Oktober 2022 wurde die Behandlung mit Upadacitinib mit einer Dosis von 15 mg QD vom Rheumatologen gemäß der Zulassung begonnen. Eine günstiges klinisches Ansprechen in Bezug auf die durch die axiale Spondyloarthritis bedingten Beschwerden wurde beobachtet, aber die MC-bedingten Symptome blieben bestehen. Die Dosis wurde auf 30 mg QD erhöht, was für einige Monate fortgesetzt wurde. Im Mai 2023 erhöhte die Patientin auf eigene Initiative wegen fortschreitender MC-bedingter Beschwerden die Upadacitinib-Dosis auf 45 mg QD. Nach 1 Woche stellte sie sich in unserer Ambulanz mit Muskelsteifheit und Krämpfen der proximalen Beine vor, die zu den Symptomen einer Myopathie passten. Die Laboruntersuchung ergab eine erhöhte CPK-Serumkonzentration (271 U/l), einen leicht erhöhten Alanin-Transaminase (ALT)-Spiegel (68 U/l) und einen leicht verringerten Hämoglobinwert (7,1 mmol/l). Die Leukozyten- und Thrombozytenzahlen, die Elektrolyte (einschließlich Magnesium und Kalium) und die fäkalen Calprotectinspiegel waren normal. Unter dem Verdacht einer Upadacitinib-induzierten symptomatischen Myopathie wurde die Behandlung mit Upadacitinib abgebrochen. Innerhalb von 2 Wochen normalisierte sich die CPK-Serumkonzentration, der ALT-Wert verbesserte sich und die Symptome der Myalgie verschwanden. Die Behandlung mit Upadacitinib wurde mit der niedrigsten wirksamen Dosis von 15 mg QD wiederaufgenommen. Bis jetzt befindet sich die Patientin in klinischer und biochemischer Remission und verträgt 15 mg Upadacitinib QD, wobei keine Änderungen der medizinischen Behandlung erforderlich sind.

Asymptomatische CPK-Erhöhungen wurden bei Patienten mit atopischer Dermatitis, rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Bechterew berichtet, die mit Upadacitinib und anderen JAK-Inhibitoren behandelt wurden, aber die genauen zugrunde liegenden Mechanismen müssen noch definiert werden [7]. Es gibt einen klaren Zusammenhang zwischen Dosis und Effekt bei JAK-Inhibitoren: Das heißt, höhere Dosen sind wirksamer, sind aber andererseits mit einer erhöhten Toxizität verbunden [3, 7]. Daher sollten die Behandlungseffekte von JAK-Inhibitoren gegen mögliche Nebenwirkungen abgewogen werden. Bei bis zu 10% der Patienten, die eine Behandlung mit JAK-Inhibitoren erhalten, wurde eine CPK-Erhöhung berichtet, und dies wird hauptsächlich bei Patienten beobachtet, die höhere (Induktions-)Dosen erhalten [2]. Dies führt jedoch selten zu klinischen Symptomen, und eine CPK-Erhöhung ist selten eine Indikation dafür, die Behandlung mit JAK-Inhibitoren abzubrechen. Bei rheumatoider Arthritis wurden 2 Fälle von symptomatischer CPK-Erhöhung bei Patienten beschrieben, die den JAK-Inhibitor Baricitinib erhielten [9]. Bei diesen Patienten verschwanden die Myalgiesymptome und die CPK-Werte normalisierten sich schnell nach Beendigung der Behandlung, ähnlich wie in unserem Fall.

Upadacitinib wurde kürzlich als erster JAK-Inhibitor für MC auf der Grundlage der Ergebnisse einer randomisierten kontrollierten Phase-III-Studie zugelassen [4]. Insbesondere Patienten, die eine Behandlung mit hohen bzw. höheren Upadacitinib-Dosen erhalten, haben ein erhöhtes Risiko, Nebenwirkungen zu entwickeln, einschließlich Myopathie-Beschwerden, die von erhöhten CPK-Spiegeln begleitet werden. Wir stellen hier den ersten Patienten mit axialer Spondyloarthritis und MC in der Routineversorgung mit einer symptomatischen CPK-Erhöhung 1 Woche nach einer Upadacitinib-Dosissteigerung auf 45 mg QD vor. Nach dem Absetzen der Upadacitinib-Behandlung verschwanden die klinischen Symptome schnell und die CPK-Werte normalisierten sich. Im Falle einer Upadacitinib-induzierten Myopathie ist ein Unterbrechen der Behandlung mit dem Arzneimittel indiziert, gefolgt von einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Upadacitinib mit der niedrigsten wirksamen Dosis (15 mg QD). Krankheitsschüben während der Erhaltungstherapie kann mit einer Dosiserhöhung auf 30 oder 45 mg QD in Kombination mit einer angemessenen Überwachung, einschließlich regelmäßiger Laboruntersuchungen, begegnet werden.

Anna Schuitema: Schreiben – erster Entwurf, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung; Suzanne I. Anjie: Supervision, Schreiben – erster Entwurf, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung; Agnies M. van Eeghen: Schreiben – erster Entwurf, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung; Sander W. Tas: Datenaufbereitung; Schreiben – erster Entwurf; Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung; Mark Löwenberg: Datenaufbereitung; Schreiben – erster Entwurf; Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung.

Dieser Fallbericht erhielt keine spezielle Unterstützung aus einer Finanzierungsquelle.

AS: erklärt keine Konflikte; SA: erklärt keine Konflikte; AE: erklärt keine Konflikte; ST: Berichte über Forschungsstipendien von AbbVie, Eli Lilly, Arthrogen, AstraZeneca, BMS, Celgene, Galapagos, GSK, MSD, Pfizer, Roche, Sanofi-Genzyme, alle außerhalb der eingereichten Arbeit; ML: berichtet über Beratungs- und Vortragshonorare von Abbvie, Bristol Myers Squibb, Eli Lilly, Galapagos, Janssen-Cilag, Johnson & Johnson, Medtronic, Pfizer, Takeda, Tillotts, er ist ein zentraler Leser für Alimentiv und hat außerhalb der eingereichten Arbeit Forschungsstipendien von Galapagos und Pfizer erhalten.

Die diesem Fallbericht zugrunde liegenden Daten werden nicht öffentlich weitergegeben, um die Privatsphäre der hier beschriebenen Patientin zu respektieren.

Die Patientin hat schriftlich ihr Einverständnis zur Veröffentlichung dieses Berichts gegeben, in Übereinstimmung mit der Richtlinie zur Einverständniseinholung des Journals.

Schuitema A, Anjie SI, van Eeghen AM, Tas SW, Löwenberg M. Symptomatic creatine phosphokinase elevation in a Crohn’s disease patient caused by upadacitinib. Clin Case Rep. 2024;12(1):e8227. (DOI: 10.1002/ccr3.8227). © 2024 The Authors. (Übersetzung; ORCID gekürzt), lizensiert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de).