Antiphospholipid-Syndrom: Die Analyse neuer Antiphospholipid-Antikörper könnte die Krankheitserkennung und die Prognoseeinstufung verbessern Free

Abstract aus Roselli D, Bonifacio MA, Barbuti G, et al.: Anti-phosphatidylserine, anti-prothrombin, and anti-annexin V autoantibodies in antiphospholipid syndrome: A real-life study. Diagnostics (Basel) 2023;13:2507. DOI: 10.3390/diagnostics13152507

Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eine systemische Autoimmunerkrankung, die durch Thrombosen und Schwangerschaftsmorbidität in Gegenwart von persistierend positiven Antiphospholipid (aPL)-Antikörpern gekennzeichnet ist [1]. Neulich hat die Europäische Allianz der Fachgesellschaften für Rheumatologie (EULAR) in Zusammenarbeit mit dem American College of Rheumatology (ACR) neue Klassifizierungskriterien für APS definiert und validiert. Diese Kriterien (ACR/EULAR APS 2023) umfassen ein Eintrittskriterium von mindestens 1 positiven aPL-Test innerhalb von 3 Jahren nach Identifizierung eines aPL-assoziierten klinischen Kriteriums, gefolgt von additiv gewichteten Kriterien (Score-Bereich von jeweils 1–7 Punkten), die in 6 klinischen Bereichen und 2 Labordomänen gruppiert sind [2]. Die 6 klinischen Bereiche umfassen: makrovaskuläre venöse Thromboembolien, makrovaskuläre arterielle Thrombosen, mikrovaskuläre Manifestationen, obstetrikale Ereignisse, Herzklappenmanifestationen und hämatologische Manifestationen. Die Labordomänen schließen einerseits koagulationsbasierte funktionelle Tests für das Lupus-Anticoagulans (LA) und andererseits den Nachweis von aPL-Antikörpern vom IgG- oder IgM-Typ durch Festphasen-ELISA (Enzyme-linked Immunsorbent Assays) ein. Als aPL-Antikörper werden in den ACR/EULAR-APS-2023-Kriterien aber nur Anticardiolipin (aCL)- und Anti-ß₂-Glykoprotein-I (aß₂GPI)-Antikörper erwähnt.

Das «seronegative APS» wurde als besondere Variante des APS beschrieben [3]. Neue Autoantikörper, die in den bisherigen Klassifizierungskriterien nicht eingeschlossen sind, könnten die Krankheitserkennung verbessern. Dazu gehören 3 Klassen von aPL-Antikörpern, die auf Gerinnungsproteine gerichtet sind: Anti-Phosphatidylserin (aPS), Anti-Prothrombin (aPT) und Anti-Annexin-5 (aA5) [4]. Eine unizentrische Kohortenstudie «aus dem wirklichen Leben» beschäftigte sich mit der Prävalenz und der klinischen Relevanz dieser Nicht-Kriterien-Antikörper [5].

In einer Kohorte von 300 konsekutiven Patienten und Patientinnen mit thrombotischen Manifestationen, die auf LA und aPL-Antikörper getestet wurden, wurde gleichzeitig auch auf aPS-, aPT- und aA5-Antikörper getestet (weiter als Nicht-Kriterien-Antikörper bezeichnet). Die Kohorte umfasste 107 Männer (36%) und 193 Frauen (64%) mit einem medianen Alter von 53 Jahren. Die Patienten, die aus einer realen klinischen Praxis rekrutiert wurden, erhielten keine orale gerinnungshemmende Therapie und hatten keine erbliche Thrombophilie. Die Studie analysierte die Prävalenz der Nicht-Kriterien-Antikörper, ihre Beziehung zu aCL- und aß₂GPI-Antikörpern, ihre Assoziation mit LA und ihren zusätzlichen Beitrag zum APS-Diagnoseprozess.

Der Nachweis von aCL- und aß₂GPI-Autoantikörpern, die zum IgG/IgM-Isotyp gehören (GPL bzw. MPL), erfolgte mit einer Chemilumineszenz-Immunoassay-Methode, wobei mittlere bis hohe Titerwerte (> 40 GPL oder MPL oder > 99. Perzentil) festgelegt wurden, um die aCL- und aß₂GPI-Positivität zu definieren. Bei niedriger Positivität lag der Cut-off-Wert zwischen 10 und 40 GPL oder MPL. Die aPT-, aPS- und aA5-Autoantikörper wurden mit einem ELISA gemessen. Die Prothrombinzeit (PT), die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und die Fibrinogenbestimmung wurden alle auf einem Gerinnungsanalysator (Sysmex CS 5100) durchgeführt. Der Silica-Gerinnungszeittest (SCT) und der verdünnte Russel’s Viper Venom-Test (dRVVT) wurden auf dem ACL TOP®-System durchgeführt.

Von den 300 Patienten mit Thrombosen waren 65 (20%) negativ für alle aPL-Antikörper, inklusive der Nicht-Kriterien-Antikörper, und LA. Die Anzahl der positiven Proben betrug 235 (80%), wobei nur 81 (34%) eine verlängerte aPTT und 12 (5%) sowohl eine verlängerte PT als auch aPTT aufwiesen.

Nach den Laborklassifikationskriterien für APS [1] wurden die Probanden in 3 verschiedene Profile eingeteilt: 3-fach positiv (starker LA-Test, aCL- und aß₂GPI-Antikörper über dem 99. Perzentil), 2-fach positiv (aCL- und aß₂GPI-Titer über dem 99. Perzentil und LA-negativ), 1-fach positiv (isolierte LA, abnorme SCT und/oder dRVVT, aCL/aß₂GPI unterhalb des 99. Perzentils). Bei 45 Patienten (19%) wurde ein 3-faches Positivitätsprofil festgestellt, bei 15 (6%) eine 2-fache Positivität, und bei 175 (74%) eine 1-fache Positivität. Die Verteilung von Autoantikörpern und LA ist in Tabelle 1 dargestellt.

Nicht überraschend waren aCL die am häufigsten nachgewiesenen Antikörper in den 3 Patientengruppen, gefolgt von aß₂GPI-Antikörpern. Damit bestätigte die beobachtete Kohorte erwartungsgemäß das hohe Vorkommen der Kriterien-Antikörper.

Von den Nicht-Kriterien-Antikörpern wurden am häufigsten aPS-Antikörper nachgewiesen, vor allem bei 3-fach-positiven Patienten (Abb 1). Die aPS-Antikörper korrelierten stark mit aCL- und aß₂GPI-Antikörpern. Dagegen war die Assoziation von aPS sowie von aPT mit LA sowie mit den Kriterien-Antikörpern sehr schwach. Bezüglich der aA5-Antikörper ergab sich aus den durchgeführten Untersuchungen überhaupt keine Korrelation.

Mehr als 50% der aPS-Antikörper wurden in der 3-fach-positiven Gruppe nachgewiesen. Darüber hinaus waren die aPS-Antikörper bei 1-fach-positiven Patienten mit niedrigen aCL/aß₂GPI-Spiegeln assoziiert (35% bzw. 37%). Es ist erwähnenswert, dass bei 1-fach-positiven Patienten häufig aPS-Antikörper mit hohen aPT-Antikörperspiegeln (52%) auftraten. In ähnlicher Weise zeigten die aA5-Antikörper eine hohe Prävalenz (69%) bei 1-fach-positiven Patienten. Es gab keine Patienten mit isolierter aPS-Positivität, obwohl aPS-Antikörper häufiger bei 3-fach und 2-fach positiven Patienten gefunden werden.

Basierend auf den Ergebnissen dieser Studie sowie auf früheren Literaturergebnissen erscheinen aPS-Antikörper eher überflüssig für die Diagnose von APS, insbesondere bei 3-fach-positiven Patienten. Im Gegensatz dazu können aber aPT-Antikörper als wertvolle Nicht-Kriterien-Antikörper gesehen werden, weil ihre Assoziation mit Kriterien-Antikörpern sehr schwach erscheint. Da das Risiko für thrombotische Komplikationen mit der Intensität und der Anzahl positiver Autoantikörper zunimmt, kann die Messung von aPT- und aA5-Autoantikörpern sinnvoll sein, insbesondere bei aCL/aß₂GPI-negativen Patienten oder bei isolierter LA-Positivität.

Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Durchführung eines vollständigen Antikörperprofils eine verbesserte Prognose des Thromboserisikos ermöglichen könnte. Nichtkonventionelle aPL, wie aPT und aA5, könnten eine hohe diagnostische Anwendbarkeit aufweisen und für die Thromboprophylaxe sowie für das Verständnis neuer physiopathogener Mechanismen des APS relevant sein.

Hiermit erkläre ich, dass keine Interessenkonflikte in Bezug auf den vorliegenden Kommentar bestehen.