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Wissenstransfer zu Vu KT, Wolfe RM, Lambird JE, Maracaja DLV: A case of VEXAS syndrome presenting with unusual bone marrow granulomas: a diagnostic dilemma. BMC Rheumatol 2023;7:18.

Hintergrund

Im Jahr 2020 wurde eine Krankheitsentität beschrieben, die viele von uns mit großer Wahrscheinlichkeit bereits gesehen, jedoch nicht als solche haben definieren können. Das VEXAS-Syndrom beschreibt eine entzündliche Systemerkrankung, die überwiegend Männer im Alter über 40 Jahre betrifft. Charakteristisch sind Fieber, Knorpelentzündungen, pulmonale Inflammation, Vaskulitiden, Gelenkmanifestationen und Zeichen eines Sweet-Syndroms. Serologisch auffällig sind eine makrozytäre Anämie, Zytopenien und schließlich der Übergang in ein myelodysplastisches Syndrom. Die Knochenmarkuntersuchung zeigt schließlich das Hauptcharakteristikum der Vakuolenbildung.

Der genetische Hintergrund liegt in einer somatischen Mutation des UBA1-Enzyms (ubiquitin-activating enzyme E1) und definiert die Charakteristik des VEXAS (vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic mutation)-Syndroms.

Zur Diagnostik dieser Erkrankung gilt zunächst der Satz: Man sieht nur, was man weiß (kennt). Zum anderen leiten die verschiedenen Symptome, die in ungeordneter Abfolge auftreten können, häufig in eine zunächst falsche Richtung.

Die Therapie gestaltet sich schwierig, neben häufig hohen und dauerhaften Dosen an Glukokortikoiden ist eine spezifische Medikation nicht klar definiert, die symptomgerichtete Therapie außerhalb der Glukokortikoide ist meist nur von kurzzeitigem Erfolg. Beim Übergang in ein myelodysplastisches Syndrom wird eine Stammzelltransplantation diskutiert.

Untypische Präsentation eines noch weitgehend unbekannten Syndroms

Hier wird der Fall eines 62-jährigen Mannes präsentiert, der zunächst aufgrund von Fieber, Erythema nodosa, Arthritis und periorbitaler Entzündungsreaktion vorstellig geworden war.

Serologisch auffällig waren Entzündungszeichen und eine makrozytäre Anämie. Unter Glukokortikoiden waren die Beschwerden über Jahre kontrolliert, jedoch jeweils rekurrierend, sobald die Dosis unter 15–20 mg/Tag gesenkt wurde. Nach verschiedenen Gelenkmanifestationen im Sinn peripherer Arthritiden entwickelte der Patient eine progrediente Dyspnoe, die bildgebend alveoläre Infiltrate ergab. Eine erneut erhöhte Glukokortikoiddosis konnte die Symp­tomatik gut und rasch beeinflussen. Im weiteren Verlauf entwickelte sich serologisch jedoch eine persistierende Erhöhung des Immunglobulin-G4 (IgG4)-Levels. Aufgrund der begleitenden Zytopenie erfolgte eine Knochenmarkpunktion mit Zeichen nicht verkäsender Granulome. Somit wurde die Diagnostik noch um eine Positronenemissionstomografie (PET)-Computertomografie (CT)-Untersuchung erweitert, in der sich hiläre und mediastinale Lymphadenopathien zeigten. Das Knochenmark zeigte – auch in einer Verlaufs-PET – einen deutlichen Hypermetabolismus. Nach weitgehendem Ausschluss infektiöser, immunologischer und maligner Ursachen wurde der Patient unter dem Verdacht einer IgG4-assoziierten Erkrankung mit Rituximab therapiert – jedoch ohne wesentlichen Erfolg. Ein erneutes diagnostisches Work-up ließ eine Sarkoidose vermuten und führte zum Einsatz eines Tumornekrosefaktor (TNF)-Hemmers – ebenfalls ohne Erfolg.

Trias aus Klinik, Knochenmarkbefund und Genetik erlaubt die Diagnose

Nach erneutem Zusammentragen von Symptomatik, Diagnostik und bisherigen Therapie(miss)erfolgen wurde ein VEXAS-Syndrom in Erwägung gezogen. Vor diesem Hintergrund wurde die vorgängige Knochenmarkbiospie noch einmal beurteilt und zeigte die erwarteten myeloiden und erythroiden Vorläufer mit zytoplasmatischen Vakuolen.

Nachdem auch die molekulare Analyse eine Mutation im UBA1-Gen verifizieren konnte, durfte die Diagnose des VEXAS gestellt werden.

Fazit für die Praxis

Aktuell sehen wir das VEXAS-Syndrom noch als eine seltene Erkrankung an. Rückblickend dürfte der eine oder die andere von uns mit großer Wahrscheinlichkeit bereits Patientinnen und Patienten mit einem therapierefraktären, atypischen Sweet-Syndrom oder mit anderweitigen ungeklärten autoinflammatorischen Phänomenen begleitet haben – die letztlich einem VEXAS entsprochen haben könnten.

Wie dieser Fallbericht zeigt, ist es oft ein langer Weg bis zur definitiven Diagnosestellung – über einige Umwege, was sowohl die Diagnosen als auch das Therapieversagen betrifft.

Ähnliche Fallschilderungen gaben auch 2 Posterpräsentationen auf dem Deutschen Rheumakongress 2023 [1, 2].

Die Kenntnis über diese Erkrankung und eine interdisziplinäre Abstimmung und Therapiediskussion erlauben hoffentlich in Zukunft eine häufigere Diagnosestellung als bisher. Hohe Dosen an Glukokortikoiden allein erbringen keine Heilung. Als einzig kurative Maßnahme zur Behandlung des mutmaßlich ursächlichen aberranten Klons scheint die Stammzelltransplantation sinnvoll zu sein.

Es wird sich in Zukunft hoffentlich zeigen, welche Patienten eher einen langsamen Verlauf nehmen, mit der Möglichkeit der rein medikamentösen Therapie, und wer aufgrund eines ungünstigen und rasch progredienten Verlaufes doch einer Stammzelltransplantation zugeführt werden sollte.

Andere kausale Therapieansätze wären mehr als willkommen, sind derzeit jedoch noch nicht in Sicht.

Disclosure Statement

Bezüglich der vorgelegten Arbeit liegen keine Interessenkonflikte vor.

1.
Schramm
M
: Interleukin-1β blockierende Therapie des VEXAS-Syndroms. Deutscher Rheumakongress
2023
;Poster VS06.
2.
Weiner
S
: Therapie des VEXAS-Syndroms mit Tocilizumab und Ruxolitinib – Erfahrungen aus der Trierer Fallserie. Deutscher Rheumakongress
2023
;Poster VS.16.