Hintergrund: VEXAS ist eine kürzlich beschriebene entzündliche Erkrankung, die durch Mutationen im UBA1-Gen verursacht wird. Die Symptome sind vielfältig und umfassen Fieber, Knorpelentzündung, Lungenentzündung, Vaskulitis, neutrophile Dermatosen und makrozytäre Anämie. Zytoplasmatische Einschlüsse in myeloischen und erythroiden Vorläuferzellen im Knochenmark sind ein charakteristisches Merkmal. Hier berichten wir über den ersten Fall von VEXAS mit nicht verkäsenden Granulomen im Knochenmark. Fallvorstellung: Ein 62-jähriger asiatischer Mann stellte sich mit hohem Fieber, Erythema nodosum, entzündlicher Arthritis und periorbitaler Entzündung vor. Die Laborwerte wiesen anhaltend erhöhte Entzündungsmarker und eine makrozytäre Anämie auf. Im Laufe der Jahre verbesserten sich seine Symptome und Entzündungsmarker nur unter der Behandlung mit Glukokortikoiden und traten wieder auf, wenn die Prednison-Dosis unter 15–20 mg täglich gesenkt wurde. Er unterzog sich einer Knochenmarksbiopsie, die nicht verkäsende Granulome zeigte, und einer PET-Untersuchung, die eine hilar/mediastinale Lymphadenopathie ergab. Bei ihm wurde zunächst eine IgG4-bedingte Erkrankung (behandelt mit Rituximab) diagnostiziert und später eine Sarkoidose (behandelt mit Infliximab). Nachdem diese Mittel versagt hatten, wurde die Möglichkeit von VEXAS in Betracht gezogen und später durch molekulare Tests bestätigt.

Die jüngste Entdeckung von somatischen, inaktivierenden Mutationen in UBA1 (Ubiquitin-aktivierendes Enzym E1) ist eine wichtige definierende genetische Anomalie bei Patienten mit einer Vielzahl von systemischen Entzündungssymptomen und hämatologischen Anomalien [1, 2]. Diese Mutationen wurden erstmals im Jahr 2020 berichtet und definierten eine neue Krankheit, die als VEXAS (vacuoles in myeloid precursors, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic mutation) bezeichnet wird [1]. Die Patienten, vor allem Männer über 40 Jahre, entwickeln Symp­tome einer systemischen Entzündung wie Fieber, Entzündungen der Ohr- und Nasenknorpel, Lungenentzündungen, Vaskulitis und Hauterkrankungen. Die Patienten können außerdem diagnostische Kriterien für sich überschneidende Krankheiten wie Riesenzellarteriitis, rezidivierende Polychondritis und Sweet-Syndrom erfüllen [3]. Ein hervorstechendes Merkmal von VEXAS sind hämatologische Manifestationen, zu denen eine ma­krozytäre Anämie, Zytopenien und ein erhöhtes Risiko für das myelodysplastische Syndrom (MDS), Plasmazellstörungen und progressives Knochenmarkversagen gehören [3, 4]. Eine anhaltende Remission konnte mit den üblichen krankheitsmodifizierenden Arzneimitteln nicht erreicht werden. Leider sind die Patienten oft auf lange Prednison-Behandlungen angewiesen, um die Symptome zu kontrollieren [5, 6].

In diesem Fallbericht wird ein Patient beschrieben, der sich mit systemischen Entzündungssymptomen und hämatologischen Anomalien vor der Identifizierung des VEXAS-Syndroms vorstellte [1]. Das Vorhandensein von Knochenmarkgranulomen, ein Befund, der zuvor in VEXAS nicht gemeldet wurde, führte zu einer Verzögerung bei der Diagnose und Behandlung des Patienten. Daher ist die Meldung dieses potenziellen histologischen Befundes bei der Knochenmarkuntersuchung für eine genaue Diagnose und eine angemessene Behandlung von Bedeutung.

Im Spätsommer 2019 stellte sich ein 62-jähriger Asiate mit inaktiver chronischer Hepatitis B im Krankenhaus vor, weil er seit 1–2 Wochen Schmerzen und Schwellungen im linken Periorbitalbereich hatte. Die Magnetresonanztomografie (MRT) des Gehirns zeigte eine linke präseptale und orbitale Zellulitis. Er wurde empirisch mit intravenösem Ceftriaxon und Vancomycin behandelt und entlassen; die Symptome besserten sich.

Während des Krankenhausaufenthaltes wurden jedoch zusätzlich positive antinukleäre Antikörper (ANA) mit einem Titer von 1:320 (gesprenkeltes Muster), eine Erythrozyten-Senkungsgeschwindigkeit (ESR) von 97 mm/h (Referenzbereich 0–33 mm/h), ein CRP-Spiegel (C-reaktives Protein) von 169 mg/l (Referenzbereich < 5 mg/l) und ein leicht erhöhter IgG4-Spiegel (Immunglobulin-Subklasse G4) von 282 mg/dl (Referenzbereich 2,4–121,0 mg/dl) festgestellt. Die antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörper (ANCA) waren negativ und die Komplementwerte für C3 und C4 waren normal. Da wir eine Autoimmunerkrankung befürchteten, wurde er von unserem rheumatologischen Konsiliardienst untersucht, der eine Synovitis am linken dritten proximalen Interphalangealgelenk (PIP) und am rechten ersten Metacarpophalangealgelenk (MCP) feststellte. Der Patient erholte sich jedoch gut, und es wurden damals weder Steroide noch eine weitere Immunsuppression empfohlen. Die anschließenden ambulanten Laborwerte waren negativ für Antikörper gegen doppelsträngige DNA (dsDNA) und das Smith-Protein (Sm).

Zwei Monate später entwickelte der Patient jedoch Fieber und Kurzatmigkeit. Er wurde wegen Hypoxie eingeliefert und die Computertomografie-Angiografie (CTA) des Brustkorbs zeigte diffuse alveoläre Infiltrate. Er wurde empirisch mit hochdosiertem Prednison (Anfangsdosis 60 mg täglich) behandelt, was zu einer deutlichen klinischen Verbesserung führte. Obwohl seine Diagnose unklar blieb, begab er sich in die Obhut einer ambulanten Rheumatologie, wo seine Prednison-Dosis im Laufe der nächsten 8 Monate reduziert wurde. Klinisch ging es ihm weiterhin gut. Dennoch ergaben mehrere Bluttests bei Folgeterminen einen anhaltend erhöhten Serum-IgG4-Wert im Bereich von 240–270 mg/dl. Im Vergleich dazu lag der Serum-IgG1-Wert bei 1100 mg/dl (Referenzbereich 341–894 mg/dl), IgG2 lag bei 844 mg/dl (Referenzbereich 171–632 mg/dl) und IgG3 bei 56,4 mg/dl (Referenzbereich 18,4–106,0 mg/dl). Die ESR und der CRP-Spiegel blieben bei 66 bis ≥ 140 mm/h bzw. 20–90 mg/l, und Ferritin war mit 790 ng/ml erhöht (Referenzbereich 30–300 ng/ml). Außerdem wurde bei ihm eine anhaltende makrozytäre Anämie mit einem mittleren korpuskularen Volumen (MCV) von 102–128 fl (Referenzbereich 80–96 fl) festgestellt. Die Untersuchung auf Vitamin-B12- und Folsäuremangel, Alkoholkonsum und Lebererkrankungen verlief negativ. Die Makrozytose wurde auf seine langfristige Einnahme von Tenofovir zur Behandlung von Hepatitis B zurückgeführt.

Einige Tage nachdem der Patient das Prednison auf 7,5 mg täglich reduziert hatte, kehrte nicht nur sein Fieber zurück, sondern er entwickelte auch ein zartes Erythema nodosum an den Extremitäten und ein beidseitiges periorbitales Ödem. Er begann mit Azathioprin als steroidsparendes Mittel, hatte aber weiterhin ein vorhersehbares episodisches Muster von Symptomrezidiven, wenn Prednison auf unter 10 mg täglich reduziert wurde, und eine rasche Besserung, wenn Prednison erhöht wurde.

Während einer besonders schweren Episode im November 2020 wurde er eingeliefert und es wurde eine neu aufgetretene Leukopenie (weiße Blutkörperchen 4000/µl, Referenzbereich 4400–11 000/µl) und Thrombozytopenie (Blutplättchen 8100/µl, Referenzbereich 150 000–450 000/µl) festgestellt. Das Hämoglobin lag bei 12,1 g/dl (Referenzbereich 14,0–17,5 g/dl) und das MCV bei 108 fl. Der Retikulozytenindex wurde mit 0,54% berechnet (<2%, was auf eine verminderte Produktion roter Blutkörperchen hindeutet). Er unterzog sich einer Fluordesoxyglucose (FDG)-Positronenemissionstomografie (PET), die eine diffuse hypermetabolische Aufnahme im Knochenmark ergab. Eine Trepan-Kernbiopsie des Knochenmarks und Clot-Paraffinschnitte wurden durchgeführt und zeigten eine Hyperzellularität (etwa 80% zellulär) mit überwiegend myeloischer und erythroider Hypoplasie, einen erhöhten Anteil an Plasmazellen (etwa 10% zellulär), lymphohistiozytäre Aggregate und nicht verkäsende Granulome. Erythroide und myeloische Linien zeigten keine Dysplasie. Die Megakaryozyten zeigten eine Reihe von morphologischen Befunden mit gelegentlichen hypolobierten Formen. Die Durchflusszytometrie des Knochenmarks ergab eine winzige, auf Lambda beschränkte monotypische Plasmazellpopulation und eine kleine atypische CD4-dim-T-Zell-Population (dim = schwach positiv) unbekannter Ätiologie. Die Grocott-Methenaminsilberfärbung (GMS) und die Anfärbung mit säurefesten Bazillen (AFB) wurden durchgeführt und waren negativ für Pilze oder säurefeste Organismen.

Obwohl seine freien Kappa- und Lambda-Leichtketten im Serum erhöht waren (65 bzw. 83 mg/l) und die Urinprotein-Elektrophorese (UPEP) monoklonales Lambda ergab (erhöht auf 408,8 mg/l), zeigte die Serumprotein-Elektrophorese (SPEP) keinen monoklonalen Spike, außer einem erhöhten Gammaglobulin-Level von 2,0–2,7 g/dl (Referenzbereich 0,5–1,6 g/dl) bei wiederholten Messungen. Die Immunofixationselektrophorese (IFE) zeigte ein polyklonales Ergebnis, auch bei wiederholten Messungen in den nächsten Jahren. Nachfolgende UPEP konnten das zuvor nachgewiesene monoklonale Protein nicht reproduzieren. Im Laufe des nächsten Jahres war der Patient weiterhin auf Prednison-Dosen von ≥ 10 mg täglich angewiesen, um Fieberschübe und das Erythema nodosum sowie die damit verbundenen Anstiege seiner bereits erhöhten ESR- und CRP-Werte zu kontrollieren.

Im Dezember 2021 wurde Azathioprin angesichts der anfänglichen periorbitalen/orbitalen Entzündung und der erhöhten Serum-IgG4-Werte abgesetzt und mit Rituximab gegen eine mögliche IgG4-bedingte Erkrankung (IgG4-RD) begonnen. Nach 2 Infusionen mit Rituximab 1000 mg traten die Symptome erneut auf. Weitere Rituximab-Infusionen wurden abgesetzt.

Der Patient unterzog sich einem zweiten PET-Scan, da weiterhin keine Diagnose gestellt werden konnte und der Verdacht auf eine bösartige Erkrankung bestand. Es zeigte sich erneut eine diffuse hypermetabolische Aufnahme im Knochenmark, aber auch neu hypermetabolische mediastinale und rechtshiläre Lymphknoten. Die anschließende Bronchoskopie zeigte multiple weiße, entzündliche Bronchialläsionen auf erythematösem Grund, aber negative infektiöse Untersuchungsergebnisse bei bronchoalveolärer Lavage. In Anbetracht der zuvor entdeckten, nicht verkäsenden Granulome in seinem Knochenmark und dieser neuen Befunde begannen wir 2 Jahre nach der Erstvorstellung mit Infliximab 3 mg/kg wegen einer vermuteten Sarkoidose. Der Patient hatte jedoch nach 6 Monaten keine klinische Besserung, und Infliximab wurde nach 5 Gaben abgesetzt.

Bei einem Nachsorgetermin Anfang 2023 berichtete der Patient weiterhin über Fieber, während er Prednison 10 mg täglich einnahm. Bei ihm wurden ein rezidivierendes Erythema nodosum, ein beidseitiges periorbitales Ödem, eine aktive Synovitis am rechten dritten PIP-Gelenk sowie eine Verschlechterung der ESR- und CRP-Werte festgestellt.

Da die Behandlung des Patienten auf Azathioprin, Rituximab und Infliximab versagt hatte, es keine Anzeichen für eine bösartige Erkrankung gab und die infektiöse Untersuchung negativ ausfiel, wurde die Möglichkeit eines VEXAS-Syndroms in Betracht gezogen. Er wies mehrere kompatible Merkmale auf: hypermetabolisches Knochenmark, makrozytäre Anämie, entzündliche Arthritis, entzündliche Lungenerkrankung, periorbitales Ödem, Erythema nodosum und Symptomlinderung durch Steroide. Seine frühere Knochenmarksbiopsie wurde erneut untersucht und ergab myeloische und erythroide Vorstufen mit zytoplasmatischen Vakuolen. Megakaryozyten zeigten gelegentlich monolobierte Formen in seltenen Fällen mit exzentrisch angeordneten Kernen (Abb 1). Um alternative Ursachen für die zytoplasmatischen Vakuolen bzw. die zuvor festgestellten Knochenmarkgranulome auszuschließen, wurden Kupferwerte ermittelt und Serologien für Coxiella burnetii-Infektionen durchgeführt. Eine periphere Blutprobe wurde an ARUP Laboratories zur Next-Generation-Sequenzierung (NGS; Myeloid Malignancies Mutation Panel) geschickt. Bei ihm wurde eine Missense-Mutation in UBA1 (c.122T>C, pMet41Thr) mit einer Allelhäufigkeit von 53% festgestellt. 2 weitere Missense-Mutationen in DNMT3A (c1979A>G, pTyr660Cys) mit einer Allelhäufigkeit von 27,3% und ASXL1 (c.3376C>T, pHis1126Tyr) mit einer Allelhäufigkeit von 46,2% wurden festgestellt. Die DNMT3A-Mutation gilt als Variante mit bekannter klinischer Signifikanz und die ASXL1-Mutation als Tier-2-Mutation (Variante mit unbekannter klinischer Signifikanz). Daher wurde die Diagnose VEXAS-Syndrom gestellt, etwa 3,5 Jahre nach dem ersten Auftreten seiner Krankheit.

Abb. 1.

Die Wright-Giemsa-Färbung zeigte ein spikuläres und zelluläres Knochenmark mit überwiegend myeloischem Anteil und ohne erkennbare Dysplasie. In den myeloischen Vorstufen (A–C; 100-fach, Öl) und den erythroiden Vorstufen (D–E; 100-fach, Öl) war eine Vakuolisierung festzustellen. (F) zeigt eine Hämatoxylin-Eosin (H&E)-Färbung in einem altersgemäß hyperzellulären Knochenmark (etwa 80% zellulär) mit verstreuten Granulomen und lymphohistiozytären Infiltraten in der Trepan-Kernbiopsie (4×) und im Clot-Paraffinschnitt (schwarze Pfeile; 20×).

Abb. 1.

Die Wright-Giemsa-Färbung zeigte ein spikuläres und zelluläres Knochenmark mit überwiegend myeloischem Anteil und ohne erkennbare Dysplasie. In den myeloischen Vorstufen (A–C; 100-fach, Öl) und den erythroiden Vorstufen (D–E; 100-fach, Öl) war eine Vakuolisierung festzustellen. (F) zeigt eine Hämatoxylin-Eosin (H&E)-Färbung in einem altersgemäß hyperzellulären Knochenmark (etwa 80% zellulär) mit verstreuten Granulomen und lymphohistiozytären Infiltraten in der Trepan-Kernbiopsie (4×) und im Clot-Paraffinschnitt (schwarze Pfeile; 20×).

Close modal

Das VEXAS-Syndrom ist eine autoinflammatorische Erkrankung, die bei Erwachsenen auftritt und erstmals 2020 von Beck et al. [1] beschrieben wurde. Es wird durch erworbene somatische Mutationen im X-chromosomalen UBA1-Gen verursacht und hat eine geschätzte Prävalenz von 1 von 4269 Männern und 1 von 26 238 Frauen über 50 Jahren [7]. UBA1 ist wesentlich an der Ubi­quitinierung von Proteinen beteiligt, und es wird angenommen, dass Defekte in diesem Prozess eine gestörte angeborene Immunität und systemische Entzündungen begünstigen. Aufgrund der Lage des UBA1-Gens auf dem X-Chromosom sind die Patienten fast immer männlich, und die Symptome treten typischerweise im Alter von über 55 Jahren auf. Die klinischen Merkmale sind vielfältig, betreffen mehrere Organe und beinhalten Aspekte rheumatologischer und hämatologischer Erkrankungen. Dazu gehören systemische Symptome, Augenentzündungen, Chondritis, entzündliche Arthritis, Vaskulitis, Lungenentzündungen, neutrophile Dermatosen, Blutgerinnsel, Zytopenien und makrozytäre Anämie. Ein besonders wichtiges Merkmal bei diesen Patienten ist außerdem eine positive Reaktion auf Steroide.

Ein charakteristisches Merkmal von VEXAS ist das Vorhandensein von zytoplasmatischen Vakuolen in myeloischen und ery­throiden Vorläuferzellen im Knochenmark, wobei sekundäre Ursachen wie chronischer Alkoholismus, Kupfermangel und Myelodysplasie ausgeschlossen werden sollten [5].

Die Verdachtsdiagnose einer IgG4-RD bei unserem Patienten wurde nicht leichtfertig gestellt. Die CRP-Werte unseres Patienten waren deutlich erhöht, was bei IgG4-RD ohne gleichzeitige Aortitis oder Infektion ungewöhnlich ist. Außerdem konnten wir uns nur auf erhöhte IgG4-Werte im Serum stützen und hatten keine Gewebebiopsie, die IgG4-positive Zellen, ein lymphoplasmatisches Infiltrat und/oder eine storiforme Fibrose zeigte. Leider gab es kein weiteres Gewebe für eine Biopsie, und auch die PET-Untersuchung ergab zu diesem Zeitpunkt keine anderen Möglichkeiten, eine Gewebediagnose zu stellen. In Anbetracht der erheblichen Folgeerscheinungen der langfristigen Glukokortikoid-Einnahme war ein steroidsparendes Mittel angezeigt. Da eine IgG4-RD ähnliche Symptome verursachen kann und zu diesem Zeitpunkt keine bessere Alternativdiagnose in Betracht kam, entschieden wir uns, ihn mit Rituximab zu behandeln, da wir wussten, dass dieses Medikament sowohl die IgG4-RD als auch viele andere rheumatische Erkrankungen abdeckt. Obwohl wir auf ein starkes Ansprechen auf Rituximab hofften, würde ein negatives Ansprechen als weiterer diagnostischer Hinweis auf seine Krankheit dienen.

Erst nachdem bei unserem Patienten eine Studie mit Infliximab von angemessener Dauer fehlgeschlagen war, leiteten wir eine Untersuchung auf VEXAS ein, die durch den Nachweis einer UBA1-Mutation mittels gezielter myeloischer Mutationsanalyse durch NGS bestätigt wurde. Die häufigsten Mutationen betreffen Methionin 41 im Exon 3 von UBA1 (Met31Thr, Met41Val, Met41Leu), wobei vor kurzem zusätzliche Mutationen gemeldet wurden, die Serin 56 und die Spleißstelle von Exon 3 betreffen [2].

Der ursächliche Zusammenhang zwischen den verschiedenen histologischen Befunden in der Knochenmarksbiopsie von VEXAS-Patienten ist noch nicht geklärt. Zu den häufigsten anfänglich beschriebenen Knochenmarkbefunden gehören Hyperzellularität, myeloisches Übergewicht, erythroide Hypoplasie, zytoplasmatische Vakuolisierung in erythroiden und myeloiden Vorläuferzellen und Dysplasie [8]. Kürzlich stellten Olteanu et al. [9] die morphologischen Befunde von 94 Fällen des VEXAS-Syndroms vor und fanden die zuvor beschriebenen Befunde zusätzlich zu abnormalen Befunden in der megakaryozytären Abstammungslinie. Zu den megakaryozytären Anomalien gehörten große Formen mit kondensiertem rosa Zytoplasma («rosa Bäuche»), Kernfragmentierung, exzentrisch angeordnete Kerne und Monolobation. Bei unserem Patienten wurde die zytoplasmatische Vakuolisierung zunächst nicht bemerkt, aber bei der Überprüfung der histologischen Befunde 3,5 Jahre später konnten wir die Vakuolisierung in mehr als 5% der myeloischen und erythroiden Vorläufer finden. Es lag keine Dysplasie vor, aber die Megakaryozyten zeigten eine unterschiedliche Morphologie mit gelegentlicher Monolobation und in seltenen Fällen exzentrisch platzierten Kernen.

Unser Fall war insofern einzigartig, als in der Trepan-Kernbiopsie des Knochenmarks und in den Clot-Paraffinschnitten auch nicht verkäsende Granulome und lymphohistiozytäre Infiltrate nachgewiesen wurden, die zwar unspezifisch waren, aber angesichts der Symptome unseres Patienten, wie entzündliche Arthritis, Erythema nodosum und Augenerkrankung, Anlass zur Sorge über eine Sarkoidose gaben [10]. Über das Auftreten von Granulomen wurde bei VEXAS unseres Wissens bisher nicht berichtet. Granulome bestehen aus Ansammlungen von Makrophagen, die als Reaktion auf einen Krankheitserreger, einen Fremdkörper oder eine andere Immunreaktion entstehen [11]. Die Granulome bei infektiösen Ätiologien werden durch den Versuch verursacht, das Antigen einzudämmen. Die Ursache der Granulombildung bei nichtinfektiösen Erkrankungen ist jedoch noch nicht geklärt und könnte das Ergebnis einer immunvermittelten Aktivierung sein [11]. Beck et al. [1] beschrieben, wie eine Funktionsstörung von UBA1 in myeloischen Zellen zu Defekten bei der Ubiquitylierung führt, was wiederum die Aktivierung einer Unfolded-Protein-Response (UPR) und von Stressreaktionswegen zur Folge hat. Man kann die Hypothese aufstellen, dass die Aktivierung und Dysregulation der Monozyten in diesem Fall eine Immunreaktion zur Bildung von Granulomen ausgelöst haben könnte. Obwohl diese Hypothese nicht vollständig bestätigt werden kann, ist es wichtig, diese Fälle zu sammeln, um mögliche pathophysiologische Mechanismen für die Granulombildung beim VEXAS-Syndrom näher zu charakterisieren.

Etwa 50% der Patienten mit VEXAS-Syndrom können ein MDS entwickeln, sodass ein gemeinsames Management von Rheumatologie und Hämatologie/Onkologie von unschätzbarem Wert ist [12]. Es besteht auch ein Risiko für Plasmazellneoplasmen [8]. Bei unserem Patienten wurde in der Durchflusszytometrie des Knochenmarks eine kleine monotypische Lambda-Plasmazellpopulation festgestellt, die sich in den Folgeuntersuchungen durch UPEP, SPEP und IFE nicht bestätigte. Darüber hinaus fanden wir eine zusätzliche pathogene Mutation in der DNA-Methyltransferase 3A (DNMT3A). Das von DNMT3A kodierte Enzym reguliert die Genexpression. Es funktioniert durch Methylierung der DNA an CpG-Stellen. Die Missense-Mutation bei diesem Patienten führt zu einem Funktionsverlust dieses Enzyms und betrifft alle Zelllinien der Hämatopoese. DNMT3A wird häufig mit klonaler Hämatopoese in Verbindung gebracht [13]. ASXL1 ist bei MDS häufig mutiert. Die bei dem Patienten festgestellte Mutation wurde jedoch bisher noch nicht bei myeloischen Malignomen beschrieben und gilt als Variante unbekannter Signifikanz (Tier 2). Mutationen in epigenetischen Regulatoren treten mit zunehmendem Alter häufiger auf und sind mit einer schlechteren Prognose bei MDS verbunden [14‒16]. Obwohl unser Patient keine eindeutigen Anzeichen einer offenen hämatologischen Malignität aufwies, stehen diese zusätzlichen Befunde im Einklang mit einer koexistierenden klonalen Hämatopoese mit unbestimmtem Potenzial (CHIP), die eine aufmerksame Überwachung auf die Entwicklung einer zukünftigen myeloischen Malignität erfordert [4, 17].

Ein weiterer interessanter Befund in diesem Fall war das Vorhandensein einer ausgeprägten abnormalen CD4-positiven T-Zell-Population. Obiorah et al. [18] beschrieben zuvor Anomalien in der Durchflusszytometrie, die mit einer erhöhten T-Zell-Aktivierung und einem zytotoxischen Immunphänotyp zusammenhängen. In unserem Fall lag kein zytotoxischer Immunphänotyp vor, sondern eine abnorme CD4-dim-Population. CD4-positive Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Vermittlung von Immunreaktionen gegen Krankheitserreger und bei der Autoimmunität. Da diese erhöhte abnorme Population in VEXAS nicht beschrieben wurde, ist es schwierig, die tatsächliche Ursache für diesen Befund zu ermitteln. Wir vermuten jedoch, dass der Anstieg auf den autoinflammatorischen Zustand des Patienten zum Zeitpunkt der Knochenmarksbiopsie zurückzuführen ist.

Da VEXAS erst kürzlich beschrieben wurde, werden wirksame Behandlungen noch erforscht.

Eine anhaltende Remission ist refraktär gegenüber mehreren herkömmlichen Immunsuppressiva wie B-Zell-Depletion und TNF-alpha-Hemmung, wie es bei unserem Patienten der Fall war [2, 6]. Daher sind Glukokortikoide nach wie vor die wichtigste Behandlung zur Kontrolle der Symptome. In dem Maße, wie das Wissen über diese Krankheit und ihre Erkennung zunehmen, entstehen auch mehr therapeutische Möglichkeiten. Vielversprechende Daten zeigen einen Nutzen von Tocilizumab, Ruxolitinib und Azacytidin [6, 19]. An den National Institutes of Health (NIH) wird derzeit eine klinische Studie zur hämatopoetischen Stammzelltransplantation durchgeführt, die theoretisch eine Heilung ermöglichen sollte [20].

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es sich um einen Fall mit einem langwierigen klinischen Verlauf mit mehreren Therapielinien und ungewöhnlichen, atypischen histologischen Befunden von Granulomen im Knochenmark handelte, was die Diagnose und Behandlung erschwerte. Da das VEXAS-Syndrom ein neu beschriebenes Krankheitsbild ist, müssen ungewöhnliche oder unerwartete Befunde bei den betroffenen Patienten unbedingt weiterhin gemeldet und dokumentiert werden.

Wir danken dem Patienten und seiner Tochter dafür, dass sie uns in seine Behandlung einbezogen und der Darstellung seines Falles zugestimmt haben.

KV, RW, JL und DM trugen zum Text des Manuskripts bei, und DM erstellte Abb 1. KV, RW, JL und DM prüften und genehmigten das endgültige Manuskript.

Die Labor-, Bildgebungs- und Pathologiedaten werden in diesem Artikel vorgestellt. Zusätzliche Daten, die nicht in diesem Artikel präsentiert werden, sind auf begründete Anfrage beim Korrespondenzautor erhältlich.

Die schriftliche Einwilligung zur Veröffentlichung der persönlichen und klinischen Daten wurde vom Patienten eingeholt.

Die Autoren erklären, dass keine Interessenskonflikte bestehen.

Vu KT, Wolfe RM, Lambird JE, Maracaja DLV. A case of VEXAS syndrome presenting with unusual bone marrow granulomas: a diagnostic dilemma. BMC Rheumatol. 2023;7(1):18 (DOI: 10.1186/s41927-023-00343-w). © 2023 The Author(s). (Übersetzung; Abbreviations, Funding, Ethics approval and consent to participate und Publisher’s Note gekürzt), lizensiert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de).

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