Opportunistische Infektionen im Zusammenhang mit der Behandlung von rheumatoider Arthritis mit Januskinase-Inhibitoren: eine strukturierte Literaturübersicht Open Access

Die Behandlung und die Aussichten von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) haben sich durch die Verfügbarkeit biologischer krankheitsmodifizierender Antirheumatika (bDMARD) verändert [1, 2]. Darüber hinaus wurde mit der Zulassung von Januskinase-Inhibitoren (JAKi) eine orale, niedermolekulare, nichtbiologische Möglichkeit bereitgestellt, die einigen Patienten helfen kann, schneller eine klinische Remission zu erreichen [1, 3]. Tofacitinib war der erste JAKi, der 2012 in den USA für die mittelschwere bis schwere RA zugelassen wurde [4, 5], gefolgt von der Zulassung in der Europäischen Union (EU) [6, 7] und in Japan [8, 9]. Kurz darauf folgte die Zulassung von Baricitinib in den Jahren 2017 (EU, Japan) und 2018 (USA) [3]. Zu den neueren JAKi gehören Upadacitinib, das für RA in der EU und den USA (2019) und im Jahre 2020 in Japan zugelassen wurde [9, 10], Peficitinib, das in asiatischen Ländern zugelassen wurde (Japan (2019) und Korea (2020)), und Filgotinib, das kürzlich sowohl in der EU als auch 2020 in Japan zugelassen wurde [3, 9, 11, 12]. JAKi werden derzeit von einer Reihe von Zulassungsbehörden für verschiedene Indikationen zugelassen.

Das Infektionsprofil von Tumornekrosefaktor-Inhibitoren (TNFi) und JAKi ist hinsichtlich schwerer Infektionen ähnlich [13], wenngleich für JAKi ein mehrfach höheres Risiko für Herpes zoster (HZ) gemeldet wurde [14]. Es gibt zwar direkte Vergleichsanalysen, die das HZ-Risiko zwischen Biologika und JAKi vergleichen, aber uns sind keine derartigen Studien bekannt, in denen andere OI im Allgemeinen untersucht wurden. Darüber hinaus ist das OI-Profil der verschiedenen JAKi zwar ähnlich, aber zwischen den einzelnen Wirkstoffen nicht gut vergleichend beschrieben oder charakterisiert. Laut einer Konsensusgruppe aus dem Jahr 2015 können OI als «Indikator»-Infektionen im Zusammenhang mit einer spezifischen zielgerichteten Therapie beschrieben werden, definiert als «das Vorhandensein oder die spezifische Präsentation eines Erregers, der auf eine erhöhte Wahrscheinlichkeit einer Veränderung der Wirtsimmunität hinweist» [15]. Angesichts des weit verbreiteten Einsatzes von JAKi bei der Behandlung von RA ist ein erhöhtes Infektionsrisiko unter JAKi für die sichere Anwendung in der klinischen Praxis von großer Bedeutung. Wir haben daher eine strukturierte Literaturübersicht erstellt, um die in klinischen Studien berichteten OI im Zusammenhang mit der Behandlung der RA mit JAKi zusammenzufassen. Zu Beginn dieser Übersichtsarbeit wurden spezifische Forschungsfragen formuliert, um die häufigsten OI im Zusammenhang mit JAKi bei RA-Patienten und deren Häufigkeit zu verstehen, einschließlich der Häufigkeit in wichtigen Untergruppen (nach Geografie, Dosis und Monotherapie versus Kombinationstherapie).

Die Literaturrecherche umfasste eine anfängliche Suche nach allen relevanten klinischen Studien bis Juni 2020 und eine aktualisierte Suche bis März 2021. Eine Genehmigung vonseiten einer Ethikkommission war nicht erforderlich, da in den Publikationen, die in dieser Übersichtsarbeit berücksichtigt wurden, keine individuellen Patientenidentifikatoren offengelegt wurden. Die OI wurden gemäß der oben beschriebenen Konsensusdefinition von Winthrop et al. [15] definiert.

Der für diese Literaturübersicht verwendete Suchansatz kombinierte ein strukturelles und ein pragmatisches Element, wobei der Schwerpunkt auf Daten aus klinischen Studien lag. Für das strukturierte Element wurden Recherchen in den Datenbanken Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE®) und Excerpta Medica (Embase®) über die Schnittstelle embase.com durchgeführt, um relevante Artikel bis März 2021 zu identifizieren. Um die Suchstrategie in embase.com zu erleichtern, wurden spezifische Facetten für Krankheit, Intervention und OI entwickelt (Zusatzinformation Tab. 1, abrufbar unter https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2022.152120). Die endgültigen Suchprotokolle für Teil 1 (bis Juni 2020) und Teil 2 (Juni 2020 bis März 2021) sind in den Tabellen 2 und 3 der Zusatzinformation dargestellt.

Für den pragmatischen Teil der Literaturübersicht wurden Literaturrecherchen in den neuesten systematischen Übersichtsarbeiten und allgemeinen Reviews (veröffentlicht in den letzten 3 Jahren) durchgeführt. Zusätzlich wurde mit Google und anderen webbasierten Quellen nach grauer Literatur gesucht, um relevante Evidenz zu finden, während Konferenzrecherchen und ergänzende Recherchen verwendet wurden, um wichtige Lücken zu schließen.

In dieser Übersichtsarbeit wurden nur Daten aus klinischen Studien berücksichtigt, einschließlich randomisierter kontrollierter Studien (randomized controlled trial, RCT), offener Verlängerungsstudien, nichtrandomisierter kontrollierter Studien (Nicht-RCT), 1-armiger Studien und Subanalysen klinischer Studien mit erwachsenen RA-Patienten. Andere Studiendesigns wie Beobachtungsstudien, systematische Übersichtsarbeiten, Metaanalysen, Fallserien, Fallberichte und gepoolte Analysen wurden ausgeschlossen.

Die Auswahl der Studien erfolgte in einem 2-stufigen Verfahren. Zunächst wurden der Titel und die Zusammenfassung (ti/ab) jeder Quelle überprüft, um eine Liste potenziell relevanter Publikationen zu erstellen. Anschließend wurden die Volltextversionen der relevanten Studien genauer untersucht, um die endgültige Liste der eingeschlossenen Studien zu erstellen. Für das Screening der ti/abs und Volltextpublikationen wurden alle Quellen anhand eines vordefinierten Screening-Flussdiagramms (Zusatzinformation Abb. 1) auf Einschluss/Ausschluss überprüft. Das Screening (ti/ab und Volltext) wurde von 2 Gutachtern durchgeführt, mögliche Diskrepanzen wurden von einem dritten Gutachter geklärt.

Die Datenextraktion wurde von 2 Gutachtern durchgeführt; etwaige Unstimmigkeiten wurden von einem dritten Gutachter geklärt. Die aus den einzelnen klinischen Studien extrahierten Daten zu OI wurden, soweit erforderlich, mit den auf clinicaltrials.gov gemeldeten Daten abgeglichen.

Die extrahierten Daten umfassten die Quelle (Autor, Zeitschrift und Publikationsdatum), Studienmerkmale (Studiendesign, geografische Region, Stichprobengröße, Zeitraum des Sicherheitsberichts/Expositionszeit gegenüber dem JAKi), Baseline-Charakteristika der Patienten (Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit, Dauer und Schweregrad der RA-Erkrankung, frühere und aktuelle RA-Behandlungen), OI-Definition und OI-Raten. Die Methoden zur Berechnung der OI-Raten variierten von Studie zu Studie und beinhalteten eine oder mehrere der folgenden Methoden:

• • Expositionsbereinigte Inzidenzrate (EAIR) oder n/100 Patientenjahre (PY) = Anzahl der Patienten mit dem interessierenden Ereignis/Gesamtexpositionszeit unter den Patienten in dieser Risikogruppe (in 100 PY). Die Expositionszeit war entweder zensiert (d.h. die Exposition wurde zum Zeitpunkt des ersten Ereignisses zensiert) oder nicht zensiert, wie in den berücksichtigten Publikationen berichtet [16].

• • Expositionsbereinigte Ereignisrate (EAER) oder Ereignisse/100 PY = Gesamtzahl der Ereignisse in der Risikogruppe/Gesamtexpositionszeit bei den Patienten in dieser Risikogruppe (in 100 PY) (basierend auf einem Datenmodell für wiederkehrende Ereignisse verschiedener Art, bei dem ein Patient mehr als ein Ereignis zum Datensatz beitragen kann) [17, 18].

• • Rohe Häufigkeitsraten = Anzahl der Patienten mit dem interessierenden Ereignis/Gesamtstichprobengröße der Risikopatienten in dieser Behandlungsgruppe, unabhängig von der Dauer der Nachbeobachtung [16].

Alle eingeschlossenen klinischen Studien wurden einer formalen Qualitätsbewertung unterzogen. RCT wurden anhand der Checkliste des National Institute for Health and Care Excellence (NICE) bewertet (Qualitätseinstufung: geringes Risiko für Verzerrung oder unklares Risiko für Verzerrung oder hohes Risiko für Verzerrung) [19]. Nicht-RCT wurden anhand der Checkliste der Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) bewertet (Qualitätseinstufung: gut oder mäßig oder schlecht, basierend auf Qualitätsbewertungen von < 4, 4–6 bzw. 7–9) (National Institute of Health: National Heart Lung and Blood Institute. Quality Assessment Tool for Case Series Studies).

Das Flussdiagramm der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA; bevorzugte Berichtselemente für systematische Übersichten und Metaanalysen) für diese Literaturübersicht ist in Abbildung 1 dargestellt. Insgesamt wurden durch strukturierte Recherchen 797 Publikationen identifiziert, von denen 105 (die 62 einzelne klinische Studien vertreten) nach dem ti/ab- und Volltext-Screening für die abschließende Extraktion und Berichterstattung berücksichtigt wurden.

Die wichtigsten Merkmale der eingeschlossenen klinischen Studien sind in Tabelle 4 der Zusatzinformation zusammengefasst. Etwa 80% der Publikationen waren Zeitschriftenartikel und 20% Konferenzabstracts. 24 klinische Studien (39%) untersuchten Tofacitinib, 19% (n = 12) Baricitinib, 18% (n = 11) Upadacitinib, 13% (n = 8) Filgotinib und 11% (n = 7) Peficitinib.

Fast 75% (n = 46/62) der Quellen aus den primären klinischen Studien waren in den letzten 6 Jahren veröffentlicht worden. Von den 62 publizierten primären klinischen Studien waren die meisten (82%; n = 51/62) RCT, gefolgt von 8 (13%) offenen Extensionsstudien und 3 (5%) Anwendungsbeobachtungen der Phase 4. Von den 62 klinischen Studien wurden 31 (50%) in mehreren Regionen durchgeführt, 15 (24%) in einer Region (mit ≥ 2 Ländern) und die restlichen 16 (26%) machten keine Angaben zur geografischen Verteilung. Obwohl die geografische Verteilung nur in ausgewählten Studien mit ausgewählten JAKi berichtet wurde, zeigt sich, dass bis zu 45%, 50%, 100% und 67% der Patienten, die Baricitinib, Peficitinib, Tofacitinib bzw. Upadacitinib erhielten, in Nordamerika eingeschlossen wurden, bis zu 30%, 46%, 60% und 100% in Europa und bis zu 29%, 20%, 24% und 33% in Lateinamerika. Alle Patienten, die Filgotinib in klinischen Studien erhielten, wurden entweder in Europa oder in Asien eingeschlossen, wohingegen keine Patienten in Nordamerika oder Lateinamerika eingeschlossen wurden. Insgesamt hatten 48% (n = 30) der klinischen Studien eine Stichprobengröße von mehr als 500.

Von den 51 RCT, die anhand der NICE-QS-Checkliste (QS = Qualitätssicherung) bewertet wurden, wiesen die meisten (n = 38) ein geringes Verzerrungsrisiko und 13 ein unklares Verzerrungsrisiko auf. Von den 11 Nicht-RCT, die anhand der AHRQ-QS-Checkliste bewertet wurden, wiesen 5 klinische Studien eine gute und 6 eine ausreichende Qualität auf.

Insgesamt wiesen die klinischen Studien zu den verschiedenen JAKi eine große Variabilität in den Baseline-Charakteristika der Patienten auf, einschließlich Alter (47,9–64,0 Jahre), Geschlechterverteilung (57,0–96,2% weibliche RA-Patienten), Dauer der RA (1,3–14,0 Jahre), vorherige Biologika-Behandlung der RA (1,0–100,0%), mittlere orale Glukokortikoid (GC)-Dosis von Prednison oder einem Äquivalent (2,2–7,4 mg) und Zeitraum der Sicherheitsberichte/Expositionszeit gegenüber dem JAKi (5,5–495 Wochen). Die Baseline-Charakteristika sind in Tabelle 5 der Zusatzinformation zusammengefasst.

Als «OI (alle)» wurden Infektionen erfasst, die in der jeweiligen Publikation unter der Kategorie/Bezeichnung «opportunistische Infektionen» berichtet wurden. In Bezug auf die berichtete Definition von OI nutzten 2 klinische Studien eine protokollspezifische Definition, 2 klinische Studien hatten ein externes OI-Bewertungskomitee und die restlichen 58 klinischen Studien gaben keine Definition von OI an. Darüber hinaus unterschieden sich die Berichtsmethoden für HZ (alle Formen) und Tuberkulose (TB) in den verschiedenen Publikationen, wobei einige diese Infektionen unter OI zusammenfassten und andere sie getrennt berichteten. Es ist anzumerken, dass die meisten klinischen Studien, in denen über TB-Fälle berichtet wurde, entweder Teilnehmer mit Hinweisen auf eine aktive, latente oder unzureichend behandelte Infektion mit Mycobacterium tuberculosis ausschlossen oder dass Patienten mit Hinweisen auf eine latente TB teilnehmen konnten, wenn 4 Wochen oder länger vor der Randomisierung mit einer geeigneten Behandlung begonnen worden war. Für einige klinische Studien wurden diese Angaben nicht gemacht.

Die berichteten EAIR und EAER (pro 100 PY) von OI bei RA-Patienten unter zugelassenen Dosierungen von JAKi aus RCT sind in Tabelle 1 zusammengefasst, die für zugelassene Dosierungen von JAKi aus Open-Label-Extensionsstudien (OLE-Studien) in Tabelle 6 der Zusatzinformation und die für alle Dosierungen (zugelassene und nicht zugelassene) in Tabelle 7 der Zusatzinformation. Die Inzidenz- und Ereignisraten verschiedener OI wurden in ausgewählten klinischen Studien und nur für bestimmte JAKi berichtet.

Die Gesamt-EAIR für HZ (alle Formen) lag für alle zugelassenen Dosierungen der JAKi zwischen 1,1 und 12,3 pro 100 PY. Die EAIR (pro 100 PY) für HZ betrug 12,3 für Upadacitinib 15 mg 1-mal täglich (OD) (SELECT-SUNRISE, japanische Bevölkerung) und lag zwischen 3,8 und 4,4 für Peficitinib 150 mg OD, 5,8 und 8,3 für Peficitinib 100 mg OD und 1,1 und 2,3 für Tofacitinib 5 mg 2-mal täglich (BD). EAIR (pro 100 PY) von HZ wurden auch für Placebo (0–3,2) und den aktiven Komparator (1,7 für Adalimumab und 2,6 für Etanercept) in den Doppelblindphasen der RCT berichtet. Die Inzidenz von OI (alle) betrug 3,3 pro 100 PY mit Upadacitinib 15 mg OD. In den LTE-Studien (Zusatzinformation Tab. 6) lag die EAIR (pro 100 PY) für HZ bei 8,6 für Peficitinib 150 mg OD, 6,9 für Peficitinib 100 mg OD und reichte von 2,3 bis 7,1 für Tofacitinib 5 mg BD. In einer LTE-Studie (DARWIN 3) wurden EAIR-Daten für Filgotinib berichtet. Die EAIR von HZ (alle Formen) lagen bei 1,3–1,5 in den Gruppen Filgotinib 200 mg OD + Methotrexat bzw. Filgotinib 200 mg OD Monotherapie [20]. Die Inzidenz von OI (alle) und Tuberkulose lag für Tofacitinib 5 mg BD in der ORAL Sequel/Studie A392102 bei jeweils 0,1 pro 100 PY.

EAIR wurden in den Daten der klinischen Studien nicht berichtet für nichttuberkulöse Mykobakterien (NTM), Pneumocystis carinii-Pneumonie (PCP), Kandidose, Kryptokokkose, Histoplasmose, Aspergillose, Kokzidioidomykose, Legionellose, Infektion mit Listeria monocytogenes (LM), Nokardiose, Salmonellose, Herpes-simplex-Virus (HSV)-Infektion, Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung, progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), Toxoplasmose, Cytomegalovirus (CMV)-Infektion, Epstein-Barr-Virus (EBV)-Infektion oder andere OI mit zugelassenen Dosen von JAKi. Bei höheren, nicht zugelassenen Dosierungen von Upadacitinib (30 mg OD) wurde jedoch über PCP (3,9 pro 100 PY) berichtet, nicht jedoch bei niedrigeren Dosierungen von Upadacitinib (7,5 mg OD und 15 mg OD) [21] (Zusatzinformation Tab. 7).

Daten zu Ereignisraten pro 100 PY wurden nur für Upadacitinib berichtet (Tab 1). Die EAER für HZ (alle Formen) reichten von 3,1 bis 4,6 pro 100 PY für Upadacitinib 15 mg OD. Die EAER (100 PY) für HZ betrug 1,2 mit Adalimumab (aktiver Komparator) in der Doppelblindphase der RCT-Studie (SELECT-COMPARE). Die EAER für OI (alle) betrug 0,9 pro 100 PY mit Upadacitinib 15 mg OD und 0,6 pro 100 PY mit Adalimumab in derselben RCT (SELECT-COMPARE). Für Tuberkulose, NTM-Erkrankungen, PCP, Kandidose, Kryptokokkose, Histoplasmose, Aspergillose, Kokzidioidomykose, Legionellose, LM-Infektion, Nokardiose, Salmonellose, HSV-Infektion, HBV-Reaktivierung, PML, Toxoplasmose, CMV-Infektion, EBV-Infektion oder andere OI mit zugelassenen Dosierungen von JAKi wurden in den klinischen Studiendaten keine EAER berichtet. Eine Kandidose wurde jedoch bei der 30-mg-Dosis von Upadacitinib beobachtet (0,7 pro 100 PY bei 15 mg BD und 1,9 pro 100 PY bei 30 mg BD; Zusatzinformation Tab. 7).

Die Spannen der berichteten rohen Häufigkeitsraten (Prozentsatz von Patienten mit Ereignissen) von OI bei RA-Patienten, die zugelassene Dosen von JAKi im Zeitraum der Sicherheitsberichte (Länge der Studie) erhielten, sind, soweit verfügbar, in Tabelle 2 zusammengefasst, während die Raten für alle Dosen (zugelassene und nicht zugelassene) in Tabelle 8 der Zusatzinformation zusammengefasst sind. Es ist zu beachten, dass in dieser Diskussion Häufigkeiten angegeben werden, da die strengeren Inzidenzraten (IR) nicht in allen klinischen Studien und für alle JAKi berichtet wurden.

Die Häufigkeit von HZ (alle Formen) bei den zugelassenen Dosierungen reichte bei der Überprüfung nach dem Sicherheitsbericht von 0,0% bis 3,6% (Peficitinib 100 mg OD) nach 4–12 Wochen, von 0,0% bis 4% (Baricitinib 4 mg OD) nach 13–24 Wochen, 0,8% (Upadacitinib 15 mg OD) bis 7,5% (Peficitinib 100 mg OD) nach 25–52 Wochen, 0,5% (Upadacitinib 15 mg OD) bis 7,5% (Tofacitinib 5 mg BD) nach 53–104 Wochen, 0,7% (Baricitinib 4 mg OD) bis 22,7% (Peficitinib 150 mg OD) nach 105–156 Wochen und 4,4% (Filgotinib 200 mg OD) bis 10,7% (Tofacitinib 5 mg BD) nach 157–520 Wochen.

Die Häufigkeit von OI (alle) für die zugelassenen Dosierungen der JAKi reichte von 0,0% bis 2,0% (Upadacitinib 15 mg OD) bei 25–52 Wochen, von 0,0% bis 0,6% (Tofacitinib 5 mg BD und Upadacitinib 15 mg OD) bei 53–104 Wochen, 0,4% (Tofacitinib 5 mg BD) bei 157–520 Wochen und betrug 0,0% zu den übrigen Zeitpunkten.

Die Häufigkeit von TB lag bei den zugelassenen Dosierungen der JAKi zwischen 0,0% und 0,4% (Baricitinib 4 mg OD) bei 13–24 Wochen, zwischen 0,0%und 0,5% (Tofacitinib 5 mg BD) bei 25–52 Wochen, 0,5% (Tofacitinib 5 mg BD) bei 157–520 Wochen und bei 0,0% zu den anderen Zeitpunkten.

Die Häufigkeit von Kandidosen lag für die zugelassenen Dosierungen in den Wochen 13–24 zwischen 0,0% und 1,7% (Baricitinib 2 mg OD), in den Wochen 25–52 zwischen 0,0% und 1,2% (Upadacitinib 15 mg OD) und in den Wochen 53–104 zwischen 0,0% und 0,6% (Upadacitinib 15 mg OD). Die Inzidenz von PCP lag zwischen 0,0% und 0,5% (Baricitinib 4 mg OD) in den Wochen 25–52 und zwischen 0,3% (Tofacitinib 5 mg BD) und 1,4 % (Baricitinib 2 mg OD) in den Wochen 53–104. Die Inzidenz von HSV unter Baricitinib 4 mg OD betrug 0,7% in den Wochen 105–156.

Weitere seltene OI mit einer Inzidenz von ≤ 1% waren CMV (0,3%) unter Tofacitinib 5 mg BD zwischen Woche 25 und 52, Aspergillose (0,15%) und LM-Infektion (0,15%) unter Upadacitinib 15 mg OD zwischen Woche 25 und 52.

In keiner der individuellen klinischen Studien, die in der vorliegenden Übersichtsarbeit berücksichtigt wurden, wurden bestimmte OI wie EBV-Infektion, HBV-Reaktivierung, NTM, Kryptokokkose, Kokzidioidomykose, Histoplasmose, Legionellose, Nocardiose, Salmonellose, PML und Toxoplasmose mit zugelassenen Dosierungen eines der JAKi berichtet. Allerdings wurden Kryptokokkosen (0,3% unter Tofacitinib 10 mg BD und Upadacitinib 15 mg BD in den Wochen 25–52) und Kokzidioidomykosen (0,2% unter Upadacitinib 6–12 mg BD in den Wochen 53–104) bei höheren, nicht zugelassenen Dosierungen berichtet (Zusatzinformation Tab. 8).

Die rohen Häufigkeitsraten von OI bei RA-Patienten, die alle Dosierungen von JAKi in klinischen Studien erhielten, sind in den Tabellen 9–13 der Zusatzinformation zusammengefasst.

Monotherapie versus Kombinationstherapie: HZ-EAIR für JAKi-Monotherapie und JAKi-Kombinationstherapie (JAKi in Kombination mit entweder konventionellen synthetischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (csDMARD), GC-Therapie oder beidem) wurden für Tofacitinib und Filgotinib berichtet. Die EAIR/100 PY von HZ reichten von 8,6 für die Kombinationstherapie mit Tofacitinib, basierend auf Daten aus 5 klinischen Studien, bis zu 6,8 für die Monotherapie mit Tofacitinib in einer einzigen klinischen Studie. Die EAIR/100 PY von HZ betrugen 1,3 bzw. 1,5 für die Filgotinib-Kombinationstherapie (mit Methotrexat) und die Filgotinib-Monotherapie, jeweils basierend auf Daten aus einer einzigen klinischen Studie (DARWIN 3).

Geografie: Die Raten einiger OI variierten je nach geografischer Lage. In den verschiedenen Studiendesigns (Phase-3-Studien, Langzeitextensions (LTE)-Studien) für die einzelnen JAKi wurden generell höhere Raten von HZ und TB in asiatischen Populationen berichtet. So war z.B. in der Tofacitinib-LTE-Studie (ORAL Sequel) [22] die EAIR/100 PY von HZ in der asiatischen (7,6 [23]) und australischen (6,1 [24]) Population höher als in der globalen Studienpopulation (3,4 [22]); die EAIR/100 PY von TB war in der asiatischen Bevölkerung (0,6 [23]) höher als in der globalen Studienpopulation (0,2 [22]) und die EAIR/100 PY von OI (ohne TB) war in der australischen Bevölkerung (1,2 [24]) höher als in der globalen Studienpopulation (0,4 [22]). Andererseits war in der Phase-3-Studie RA-BEGIN mit Baricitinib [25] die HZ-Rate in der asiatischen Population (6,8% über 52 Wochen) höher als in der globalen Studienpopulation (2,5% über 52 Wochen). Ein ähnlicher Trend einer höheren HZ-Rate in der asiatischen Population im Vergleich zur Gesamtpopulation wurde in den Phase-3-Studien FINCH 1 [26, 27] und FINCH 2 [28, 29] mit Filgotinib und in der Phase-3-Studie SELECT-EARLY [30, 31] mit Upadacitinib beobachtet.

Dosis des JAKi: Mit steigender Dosis der JAKi wurden höhere OI-Raten berichtet. In der Tofacitinib-LTE-Studie (ORAL Sequel [22]) betrugen z.B. die EAIR/100 PY von HZ (alle Formen) unabhängig vom Schweregrad, TB und OI (ohne TB) 3,7, 0,2 bzw. 0,5 für die 10-mg-Dosis und 2,3, 0,1 bzw. 0,1 für die 5-mg-Dosis. Auch in den beiden klinischen Phase-3-Studien mit Upadacitinib (SELECT-NEXT [32] und SELECT-BEYOND [33]), die eine globale Population einschlossen, und in der Phase-2b/3-Studie (SELECT-SUNRISE), die eine japanische Population einschloss [21], betrugen die EAIR/EAER pro 100 PY von HZ für die 15-mg-Dosis 3,1, 4,6 bzw. 12,3 und für die 30-mg-Dosis 7,5, 8,9 bzw. 16,5. Wenngleich die Inzidenz- oder Ereignisraten für die verschiedenen Filgotinib-Dosierungen nicht berichtet werden, betrug die Inzidenz von HZ in der Phase-3-Studie FINCH 1 über 52 Wochen 1,3% für die 1-mal tägliche 200-mg-Dosis und 0,8% für die 1-mal tägliche 100-mg-Dosis [26, 27].

HZ-Impfstatus: Nur in sehr wenigen Studien wurden Daten zum Status der HZ-Impfung erhoben oder berichtet. Interessanterweise waren in der Phase-3b/4-Studie Tofacitinib ORAL Strategy [34] (N = 1146, von denen 216 4 Wochen vor der Studienbehandlung einen Zoster-Lebendimpfstoff (Zostavax) erhalten hatten) die Inzidenzraten von HZ in den Tofacitinib-Lebendimpfstoff (Zostavax)-Gruppen numerisch etwas höher (IR = 1,5/100 PY mit Tofacitinib 5 mg BD ± GC und IR = 3,0/100 PY mit Tofacitinib 5 mg BD + Methotrexat ± GC) als in den nicht geimpften Gruppen (IR = 1,0/100 PY mit Tofacitinib 5 mg BD ± GC und 2,2/100 PY mit Tofacitinib 5 mg BD + Methotrexat ± GC). In den Vergleichsarmen der Studien, in denen die Patienten Adalimumab + Methotrexat ± GC erhielten, waren die Raten bei den geimpften Patienten jedoch numerisch niedriger als bei den ungeimpften (0/100 PY vs. 2,1/100 PY).

Wir haben 105 Publikationen ausgewertet, die 62 einzelne klinische Studien beschreiben, in denen über die Häufigkeit von OI bei Patienten berichtet wurde, die im Rahmen einer RA-Therapie mit JAKi behandelt wurden. Die charakteristischste OI bei der Behandlung mit JAKi ist die Reaktivierung von Varicella-zoster-Virus (VZV), die zu HZ führt, wie in neueren Übersichtsarbeiten berichtet wird [1, 3, 35]. Die vorliegende systematische Literaturübersicht bestätigt dieses Ergebnis. Die in den Studien beobachteten HZ-Raten waren unter JAKi höher als in den Vergleichsarmen dieser Studien, in denen Adalimumab oder Etanercept eingesetzt wurde. Andere OI wie Tuberkulose, PCP und Kandidose wurden ebenfalls berichtet. Die OI-Raten waren bei Teilnehmern aus Asien höher als in anderen Regionen.

Daten aus der Praxis und der Phase-3b/4-Studie ORAL Surveillance deuten darauf hin, dass HZ bei Patienten, die mit Tofacitinib beginnen, häufiger auftritt als bei Patienten, die TNFi oder andere Biologika einnehmen [36, 37]. Dies stimmt mit den Inzidenzraten überein, die wir in dieser systematischen Übersichtsarbeit beobachtet haben, in der TNFi-Vergleichsarme untersucht wurden. In diesen Studien waren die Inzidenzraten in den TNFi-Armen durchweg 2–3-fach niedriger. Bemerkenswert ist, dass im Gegensatz zur TNFi-Therapie, bei der in den ersten 6 Behandlungsmonaten ein erhöhtes Risiko für HZ (alle Formen) besteht [38], die in der vorliegenden Studie beobachtete Zosterinzidenz anscheinend persistent und über die Zeit relativ stabil ist. Auch wenn der genaue pathogenetische Mechanismus, durch den JAKi das Risiko für die Entwicklung von OI (und insbesondere HZ) erhöhen, unklar ist, wird angenommen, dass dies wahrscheinlich mit der hemmenden Wirkung auf die intrazelluläre Signaltransduktion von Zytokinen, die über den JAK/STAT-Signalweg wirken, zusammenhängt und wahrscheinlich mit einer Beeinträchtigung der zellvermittelten Immunität korreliert [39]. Die Blockade der Signaltransduktion durch JAKs könnte die antivirale Abwehr dämpfen, die die Induktion von Typ-1- (IFN-α) und Typ-2-Signalen (IFN-γ) über JAK-vermittelte Signalwege einschließt, die die Lymphozytenproliferation und -funktion hemmen, die Produktion entzündlicher Zytokine und die nachfolgende Modulation der initialen Immunantwort reduzieren und somit IFN-vermittelte zelluläre Reaktionen einschränken, die normalerweise die Virusreplikation begrenzen [40]. Darüber hinaus sind Patienten, bei denen die Funktion der natürlichen Killerzellen (NK) gestört ist, besonders anfällig für eine Infektion mit VZV. Die Entwicklung und Aktivierung von NK-Zellen hängt auch von Zytokinen ab, die über den JAK/STAT-Signalweg vermittelt werden, wobei bei einigen JAKi eine dosisabhängige Abnahme der NK-Zellzahlen im peripheren Blut beobachtet wurde [41]. Es wurde auch über die Wirkung klinischer Dosen von JAKi auf die IL-15-induzierte NK-Zellproliferation berichtet, die durch JAK3 vermittelt wird [42]. Wenngleich die oben genannten Hypothesen zum jetzigen Zeitpunkt eindeutig spekulativ sind, könnten sie als mögliche Bereiche für weitere Untersuchungen dienen, um das beobachtete OI-Risiko unter JAKi besser zu verstehen.

Es wurde festgestellt, dass die Rate der klinischen Studien zu HZ in den verschiedenen JAKi-Entwicklungsprogrammen unterschiedlich ist. Ein direkter Vergleich der OI/HZ-Raten zwischen den JAKi ist nicht möglich, da keine direkten Studien vorliegen, unterschiedliche Definitionen von OI verwendet werden und in den Baseline-Charakteristika der Patienten sowie in der Dauer der Medikamenteneinnahme Unterschiede bestehen. Sollten die obigen Hypothesen zutreffen, könnten mögliche Unterschiede in der JAK-Selektivität zu einer unterschiedlichen Modulation von IFN-γ oder NK-Zellen führen, was das HZ-Risiko beeinflussen könnte [43]. Interessanterweise hat ein anderer selektiver JAK1-Wirkstoff (Abrocitinib) gegen atopische Dermatitis in klinischen Studien ein dosisabhängig erhöhtes Risiko für HZ- und HSV-Infektionen gezeigt [44]. Diese Frage sollte weiter untersucht werden, da sowohl Unterschiede in der JAK-Selektivität zwischen verschiedenen JAKi als auch eine Abnahme der Selektivität bei höherer Dosierung desselben JAKi mit dem unterschiedlichen Risiko zusammenhängen könnten.

Vergleiche zwischen verschiedenen Medikamenten werden zusätzlich durch die aggressive Einführung des Zoster-Impfprogramms in den USA erschwert [45], was bedeutet, dass die HZ-Raten je nach Studienzeitraum und geografischer Region, in der die einzelnen Studien durchgeführt wurden, variieren. Nur in sehr wenigen Studien wurden zum Status der Impfung gegen Gürtelrose Daten erhoben oder berichtet, wobei die Ergebnisse uneinheitlich sind [34]. Darüber hinaus ist die Wirksamkeit von HZ-Impfstoffen bei der Behandlung mit JAKi nicht bekannt, und mindestens 2 Studien mit dem Gürtelrose-Lebendimpfstoff deuten darauf hin, dass er nicht wirksam ist [46, 47]. Weitere Studien mit dem Untereinheitenimpfstoff Shingrix werden derzeit durchgeführt. Längerfristig könnte die erfolgreiche Umsetzung eines Zoster-Impfprogramms in diesem Umfeld bedeuten, dass das derzeit größte Risiko von JAKi (HZ) schließlich durch den weit verbreiteten Einsatz von Impfstoffen gemindert werden könnte.

Die vorliegende Untersuchung zeigte auch Unterschiede in den HZ-Raten je nach Untergruppe. Höhere Raten von HZ, TB und OI (alle) wurden bei höheren Dosen von JAKi berichtet. Darüber hinaus zeigten sich inkonsistente Unterschiede zwischen der Kombinationstherapie mit JAKi (JAKi in Kombination mit cs­DMARD, GC-Therapie oder beiden) und der Monotherapie. So war die HZ-Inzidenz bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Tofacitinib erhielten, höher als bei Patienten in einer Monotherapie, während die HZ-Inzidenz bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Filgotinib erhielten, niedriger war als bei Patienten, die eine Monotherapie erhielten. Multivariate Analysen mit Daten aus den Entwicklungsprogrammen für Tofacitinib, Upadacitinib und Baricitinib ergaben keinen Hinweis darauf, dass die gleichzeitige Anwendung von Methotrexat das Risiko für HZ zusätzlich erhöht. Die Modellierung der Tofacitinib-Daten deutet darauf hin, dass eine GC-Begleittherapie das Risiko weiter erhöht. Dies wurde jedoch weder bei Baricitinib noch bei Upadacitinib beobachtet [48, 51].

Die verfügbaren Daten zeigen eine höhere Inzidenz von HZ in asiatischen Ländern im Vergleich zu Westeuropa und Nordamerika [3, 35]. Höhere Raten von HZ, TB und OI (alle) wurden auch in der asiatischen und australischen Bevölkerung im Vergleich zur Weltbevölkerung in dieser Studie beobachtet. Die Unterschiede in den TB-Raten sind erwartungsgemäß, und in jedem Entwicklungsprogramm für JAKi traten die meisten TB-Fälle in Regionen mit einer höheren Hintergrundprävalenz von TB auf. Der Grund für die höhere IR von HZ in einigen asiatischen Ländern innerhalb dieser JAKi-Programme ist jedoch unklar. Die höheren HZ-Raten in Asien im Vergleich zu Nordamerika könnten mit Unterschieden in der medizinischen Praxis zusammenhängen (höherer Entdeckungsbias oder diagnostischer Verdachtsbias in Asien), während die höheren HZ-Raten in Australien mit dem aktiven Screening auf andere Krankheiten, einschließlich Hautkrebs, und strengeren Meldevorschriften zusammenhängen könnten. Der beobachtete Unterschied könnte auch auf die unterschiedliche Pharmakokinetik der Medikamente oder auf den Body Mass Index (BMI) der Probanden zurückzuführen sein, sodass Personen mit einem niedrigeren BMI effektiv höhere Dosen erhalten. Es wurde auch vermutet, dass in ostasiatischen Populationen verbreitete Varianten in der Nähe des immunrelevanten IL17RB-Gens (das für das Interleukin-17-Rezeptor-B-Protein kodiert) zu einem erhöhten HZ-Risiko beitragen könnten. Dies ergab eine genetische Analyse von asiatischen Patienten mit RA und Psoriasis, die mit Tofacitinib behandelt wurden [52]. Alle Erklärungen für die geografischen Unterschiede sind zum jetzigen Zeitpunkt spekulativ und bedürfen weiterer Untersuchungen.

Die in diesem Review berichtete Kryptokokkose ist zwar relativ selten und wurde mit höheren, nicht zugelassenen Dosen von JAKi berichtet (0,3% mit Tofacitinib 10 mg BD über 52 Wochen und Upadacitinib 15 mg BD über 48 Wochen), ist jedoch ein interessantes Ergebnis, das Fragen zum immunologischen Verhalten von JAKi aufwirft. Die Kryptokokkose ist eine opportunistische mykotische granulomatöse Infektion, die durch eingekapselte pathogene Hefen der Gattung Cryptococcus verursacht wird [53]. Kryptokokkosen sind weltweit verbreitet und treten in einer Vielzahl klinischer Manifestationen auf, darunter die zerebro-meningeale Kryptokokkose, die pulmonale Kryptokokkose, die viszerale Kryptokokkose, die Knochenkryptokokkose, die kutane Kryptokokkose und die mukokutane Kryptokokkose [53, 55]. Die Meningoenzephalitis ist nach wie vor die am häufigsten diagnostizierte Form der Kryptokokkeninfektion [56], wobei die disseminierte Kryptokokkose häufig bei immungeschwächten Personen wie HIV-Infizierten beobachtet wird [53, 55]. Allerdings handelte es sich bei allen in dieser Übersichtsarbeit berichteten Fällen um pulmonale Kryptokokkose, und es wurde kein Fall von Meningoenzephalitis oder disseminierter Kryptokokkose berichtet. Pilzinfektionen, einschließlich Kryptokokkose, sind ein bekanntes Risiko bei anderen Klassen niedermolekularer Proteinkinase-Inhibitoren (Tyrosinkinase-Inhibitoren) [2] und die Pharmakovigilanz nach der Markteinführung wird wichtig sein, um dieses Signal zu klären.

Fälle von PCP wurden auch unter JAKi in zugelassenen Dosierungen gemeldet, insbesondere in Japan, wo PCP häufiger auftritt. Insbesondere wurde unter Upadacitinib 30 mg BD die höchste Inzidenz von PCP-Infektionen (6,1% über 84 Wochen) berichtet [37]. Andere OI wie CMV (0,3% unter Tofacitinib 5 mg BD über 52 Wochen), endemische Kokzidioidomykose (0,2% unter Upadacitinib 6–12 mg BD über 72 Wochen), Aspergillose (0,15% unter Upadacitinib 15 mg OD über 48 Wochen) und LM-Infektionen (0,15% unter Upadacitinib 15 mg OD über 48 Wochen) wurden selten berichtet (jeweils in einer einzelnen klinischen Studie). Wenngleich diese seltenen OI nicht in einzelnen klinischen Studien mit JAKi berichtet wurden, sind die meisten in veröffentlichten gepoolten Analysen für JAKi berichtet worden, darunter NTM (0,03–0,04%), Histoplasmose (0,03%), Nokardiose (0,01–0,02%), HBV-Reaktivierung (0,02–0,14%), Toxoplasmose (0,02%), EBV-Infektion (0,03%), BK-Virusinfektion (0,02%), endemische Parakokzidioidomykose (0,03%) und Strongyloidiasis (0,03%) [49, 57, 63]. Dies deutet auf ein ähnliches Profil dieser OI mit JAKi hin, wie es bei TNFi-Wirkstoffen zu beobachten ist.

Bei einigen dieser Infektionen handelt es sich um endemische Mykosen (z.B. Histoplasmose, Kokzidioidomykose), die nur dann zu erwarten sind, wenn die Teilnehmer für klinische Studien aus bestimmten geografischen Regionen rekrutiert wurden. Ohne detaillierte Informationen über die Rekrutierungsraten nach geografischer Region ist es wichtig zu akzeptieren, dass das Fehlen eines Signals eher auf die Auswahl der Studienpopulationen als auf ein fehlendes Risiko zurückzuführen ist. Während seltene OI wie Histoplasmose, CMV-Infektionen (Kolitis/Gastritis/Ösophagitis) und PCP-Pneumonie aus klinischen Studiendaten in integrierten Sicherheitszusammenfassungen und im Rahmen der weltweiten Erfahrungen mit der Überwachung nach Markteinführung von Tofacitinib bei RA-Patienten berichtet wurden [64], sind weitere Langzeit-Follow-up-Studien mit größeren Stichproben erforderlich, um die allgemeine Sicherheit und unerwünschte Ereignisse anderer JAKi bei niedriger IR in klinischen Situationen zu bewerten.

Schließlich haben die Ergebnisse dieser Literaturübersicht klare Implikationen für Screeningprogramme und Präventionsstrategien, bei denen ein Screening nicht angezeigt ist. Vor Beginn einer Therapie mit JAKi sollte stets das Risiko eines HZ berücksichtigt werden. Die Patienten sollten über die Risiken einer HZ-Behandlung aufgeklärt und nach früheren Infektionen oder dem Impfstatus gefragt werden. Der inaktivierte Impfstoff gegen Gürtelrose ist für immunsupprimierte Patienten über 18 Jahre zugelassen, wenngleich noch keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei rheumatischen Erkrankungen vorliegen. Sobald er allgemein verfügbar ist, wird er wahrscheinlich zu einer Standardbehandlung für Patienten, die eine Therapie mit JAKi beginnen [65, 66]. In Ländern, in denen nur der Zoster-Lebendimpfstoff zur Verfügung steht, kann dieser vor Beginn der JAK-Therapie eingesetzt werden [47], auch bei Patienten, die TNFi mit Methotrexat ± GC erhalten [67]. Da das Risiko einer TB-Reaktivierung bei JAKi wahrscheinlich ähnlich hoch ist wie bei TNFi, wird in der klinischen Praxis gemäß den nationalen Richtlinien ein Screening auf TB empfohlen, es sei denn, es wurde bereits vor Beginn der Behandlung mit bDMARD durchgeführt, ohne dass ein Risiko für eine spätere Exposition besteht [65, 66]. Ein routinemäßiges Screening auf andere OI wird auf der Grundlage dieser Daten nicht empfohlen. Darüber hinaus ist eine PCP-Prophylaxe aufgrund der geringen Fallzahlen in dieser Übersichtsarbeit nicht indiziert.

Die Ergebnisse der Studie müssen vor dem Hintergrund der folgenden Einschränkungen betrachtet werden. Etwa 20% der Publikationen waren Konferenzabstracts mit begrenzten quantitativen Daten, während etwa 25% der RCT gemäß der NICE-Checkliste ein «unklares Verzerrungsrisiko» aufwiesen. Die überwiegende Mehrheit der Publikationen (94%) enthält keine Definition von OI, was einen empirischen Vergleich zwischen den Studien erschwert. Ferner schränkten Unterschiede in den Sicherheitsberichtszeiträumen, den Stichprobengrößen und den Methoden zur Berechnung der OI-Raten (EAIR und EAER pro 100 PY, rohe Häufigkeit) die Vergleichbarkeit der Ergebnisse der einzelnen JAKi ein. Die Methoden zur Meldung von HZ und TB unterschieden sich ebenfalls von Publikation zu Publikation, wobei einige von ihnen diese Infektionen unter OI einschlossen, während andere sie separat meldeten. Die Ergebnisse werden nur deskriptiv und ohne quantitative Synthese beschrieben. Schließlich wurden gepoolte Analysen/zusammenfassende Sicherheitsberichte (ISS) von dieser Überprüfung ausgeschlossen, um Überschneidungen zwischen den in den einzelnen klinischen Studien berichteten Inzidenzen von OI und den gepoolten Analysen/ISS zu vermeiden. Daher wurden einige der seltenen OI, über die nur in diesen gepoolten Analysen/ISS berichtet wurde, bei der Überprüfung der einzeln berichteten Studien übersehen. Auch die Bewertung und Modellierung von Baseline-Charakteristika (z.B. GC-Dosis, Rauchen und Alter) als Risikofaktoren für die Entwicklung opportunistischer Infektionen bei RA-Patienten, die mit JAKi behandelt werden, war nicht Gegenstand der vorliegenden Übersichtsarbeit.

Die Informationen zur Sicherheit von JAKi stammen derzeit hauptsächlich aus RCT (in der Regel zur Beurteilung der Wirksamkeit) und nur in begrenztem Umfang aus Pharmakovigilanzstudien nach der Markteinführung, und dies auch nur für die etablierteren JAKi wie Tofacitinib und Baricitinib. LTE-Studien, die speziell auf Sicherheitsdaten ausgerichtet sind, sowie Real-World-Beobachtungsstudien und nationale Register, die Längsschnittdaten bezüglich der Sicherheit sammeln, werden bei der weiteren Charakterisierung von OI-Ereignissen, insbesondere seltenen Ereignissen, hilfreich sein [66]. Die zukünftige Forschung sollte sich darauf konzentrieren, in der Praxis Vergleiche zwischen den Raten von OI bei verschiedenen JAKi zur Behandlung von RA zu ziehen.

Zusammenfassend zeigt die vorliegende Übersichtsarbeit eine unterschiedliche Inzidenz von OI bei RA-Patienten, die mit JAKi behandelt werden. Während HZ bei diesen Patienten häufig vorkommt, sind TB, PCP und Kandidose weniger häufig und andere Infektionskrankheiten (z.B. CMV, Kryptokokkose, Kokzidioidomykose, Aspergillose und LM-Infektion) selten. Weitere Sicherheitsstudien mit Langzeitbeobachtung unter realen Bedingungen sind notwendig, um das Sicherheitsprofil vollständig zu klären und in der klinischen Praxis einen sinnvollen Einsatz der verschiedenen JAKi zur Behandlung von RA-Patienten zu ermöglichen.

Diese Arbeit wurde von Gilead/Galapagos unterstützt. Gilead/Galapagos war weder an der Konzeption der Studie noch an der Erhebung, Analyse und Interpretation der Daten oder an der Erstellung des Berichts beteiligt.

Kevin Winthrop: Konzeptualisierung, Methodik, Verfassen des Manuskripts – Überarbeitung und Bearbeitung. John Isaacs: Konzeptualisierung, Methodik, Datenaufbereitung, Verfassen des Manuskripts – Überprüfung und Bearbeitung. Leonard Calabrese: Konzeptualisierung, Methodik, Datenaufbereitung, Verfassen des Manuskripts – Überprüfung und Bearbeitung. Deepali Mittal: Konzeptualisierung, Methodik, Recherche, Datenaufbereitung, formale Analyse, Visualisierung, Validierung, Datenaufbereitung, Verfassen des Manuskripts – ursprünglicher Entwurf, Verfassen des Manuskripts – Überprüfung und Bearbeitung. Supriya Desai: Konzeptualisierung, Methodik, Recherche, Datenaufbereitung, formale Analyse, Visualisierung, Validierung, Datenaufbereitung, Verfassen des Manuskripts – ursprünglicher Entwurf, Verfassen des Manuskripts – Überprüfung und Bearbeitung. Jane Barry: Konzeptualisierung, Methodik, Datenaufbereitung, Verfassen des Manuskripts – Überprüfung und Bearbeitung. Sander Strengholt: Methodik, Datenaufbereitung, Verfassen des Manuskripts – Überprüfung und Bearbeitung. James Galloway: Konzeptualisierung, Methodik, Datenaufbereitung, Verfassen des Manuskripts – Überprüfung und Bearbeitung.

DM und SD sind Mitarbeiterinnen von Bridge Medical Consulting, die von Galapagos mit der Datenanalyse, dem Entwurf, der Überprüfung und der Bearbeitung dieses systematischen Literaturüberblicks beauftragt wurden. SS ist Mitarbeiter von Galapagos. JB ist Mitarbeiterin von Galapagos und ehemalige Mitarbeiterin von Gilead Sciences; sie besitzt Anteile von Gilead Sciences. JG und KW erhalten Beratungshonorare von Galapagos und Gilead. JI erhält institutionelle Beratungshonorare von Galapagos, persönliche Beratungshonorare von Gilead und hat Vortragshonorare und Unterstützung für die Teilnahme an Konferenzen und/oder Reisen von Gilead erhalten. LC hat keine Interessen bezüglich einer Beziehung zu Gilead oder Galapagos anzugeben.

Die Autoren danken Rachel Danks von Bridge Medical Consulting Ltd. für ihre Unterstützung bei der Erstellung dieses Manuskripts.

Ergänzende Materialien zu diesem Artikel finden Sie in der Online-Version des Originalartikels unter https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2022.152120.

Kevin Winthrop, John Isaacs, Leonard Calabrese, Deepali Mittal, Supriya Desai, Jane Barry, Sander Strengholt, James Galloway: Opportunistic infections associated with Janus kinase inhibitor treatment for rheumatoid arthritis: A structured literature review. Semin Arthritis Rheum. 2023;58:152120 (DOI: 10.1016/j.semarthrit.2022.152120). (Übersetzung; Genehmigung und Zustimmung zur Teilnahme durch die Ethikkommission, Zustimmung zur Veröffentlichung, Verfügbarkeit von Daten und Materialien gekürzt), lizensiert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de).