Krankheitsbewältigung bei Colitis ulcerosa: Die therapeutischen Ziele für die Zukunft bei der Behandlung von Colitis ulcerosa Free

Colitis ulcerosa (CU) ist eine phänotypische Form der chronisch-entzündlichen Darmerkrankung (CED), bei der eine abnorme Entzündung der Dickdarmschleimhaut auftritt, die in der Regel zu Durchfall und Blut im Stuhl führt [1]. Auch die komplexen Mechanismen, die zur Entwicklung einer CU beitragen, sind nach wie vor unklar. Sowohl angeborene (Neutrophile, dendritische Zellen und Makrophagen) als auch adaptive Immunzellen (zytotoxische Lymphozyten, regulatorische Lymphozyten (Treg) oder Helfer-Lymphozyten (Th–Th2, Th9, Th17 und Th22)) spielen eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese, die durch die Wirkung der in der Dickdarmschleimhaut vorhandenen proentzündlichen und antientzündlichen Zytokine beeinflusst wird [2]. Obwohl die CU in der Regel als leichte Erkrankung in Erscheinung tritt [3], können Patienten mit CU und Risikofaktoren für aggressive oder komplizierte Erkrankungen [4] im Laufe der Zeit strukturelle und funktionelle Schäden am Dickdarm entwickeln, einschließlich Darmmotilitätsstörungen, gutartige Strikturen und anorektale Dysfunktionen [5]. Darüber hinaus ist bei bis zu 20–30% der medikamentenresistenten CU-Fälle eine Kolektomie erforderlich [6, 7], und obwohl das Risiko eines Kolorektalkarzinoms bei CU-Patienten im Laufe der Zeit gesunken ist, bleibt es bei Patienten mit begleitender primär sklerosierender Cholangitis, langer Krankheitsdauer und unkontrollierter Entzündung erhöht [8, 9].

Die derzeitigen pharmakologischen Behandlungsansätze, einschließlich Salicylate, Thiopurine, niedermolekulare Wirkstoffe («Small Molecules») und Biologika, werden bei CU je nach Schwere und Ausdehnung der Krankheit sowie nach Begleiterkrankungen und bisherigem Ansprechen auf herkömmliche Medikamente eingesetzt [10]. Das Hauptziel der medizinischen Behandlung besteht darin, eine Remission herbeizuführen und aufrechtzuerhalten, um langfristig ein Fortschreiten der Krankheit [11], einschließlich Behinderungen, Kolektomie und Darmkrebs, zu verhindern und die Lebensqualität von CU-Patienten durch eine angemessene Kontrolle der Entzündungsreaktion zu verbessern [7]. Außerhalb klinischer Studien schlägt die jüngste Aktualisierung des Programms Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease [7] kurz- bis langfristige Ziele vor, um zielgerichtete Behandlungsstrategien zu überwachen, die bei Patienten mit CED den natürlichen Verlauf der Krankheit verändern sollen, einschließlich klinischer Indizes, biochemischer Biomarker und endoskopischer Heilung, aber auch hinsichtlich der histologischen Heilung bei CU [7]. Diese Ziele sind in das Konzept der «Krankheitsbewältigung (Disease Clearance, DC)» eingebettet, das eine tiefe und vollständige Remission darstellt, durch das Erreichen einer symptomatischen Remission und einer Mukosaheilung (endoskopische und histologische Heilung), und sich zu einer molekularen Heilung mit der Wiederherstellung spezifischer molekularer Signalwege entwickelt, die an der Ätiopathogenese der Krankheit beteiligt sind [12]. In diesem Übersichtsartikel liefern wir aktuelle Informationen zu jedem therapeutischen Ziel, das das Konzept der «Krankheitsbewältigung» prägen könnte, um die langfristigen Behandlungsergebnisse der CU zu verbessern.

Die klinische Remission ist ein Ziel der STRIDE-2-Studie (Select­ing Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease) und wurde als wichtigstes kurzfristiges Behandlungsziel bei CU eingestuft [7]. Bei der CU korrelieren die klinischen Symptome gut mit dem endoskopischen [13, 14] und biochemischen [15, 16] Grad der Entzündung, und eine klinische Verbesserung (durch das Fehlen von Durchfall und Blut im Stuhl) ist ein Prädiktor für ein geringeres Risiko eines Rezidivs und einer Kolektomie [17, 18].

Zahlreiche Indizes für den CU-Schweregrad sind verfügbar, aber der in klinischen Studien und in Studien an Erwachsenen am häufigsten verwendete Index ist der Mayo-Score [19], der die Stuhlfrequenz, rektale Blutungen, die globale Beurteilung durch den Arzt und einen endoskopischen Subscore (im Bereich von 0 bis 12 Punkten) umfasste. Wenn eine endoskopische Beurteilung ausgeschlossen ist, wird ein vollständiger klinischer Index, der sogenannte partielle Mayo-Score, erstellt. In den meisten Studien wurde eine klinische Remission als partieller Mayo-Score von ≤ 2 (ohne einen Subscore von > 1) definiert, doch diese Bedingung erlaubte das Vorhandensein von Blut im Stuhl (selbst in seltenen Fällen) und sollte nicht als vollständige Remission betrachtet werden.

Patienten-berichtete Endpunkte (PROs) werden zunehmend verwendet, um die Krankheitsaktivität in der klinischen Praxis zu überwachen sowie als Endpunkte in klinischen Studien [20]. Der PRO2 hat sich zum aktuellen Standard für die Bewertung von Symptomen bei CU entwickelt; er ist in STRIDE-2 aufgeführt und enthält 2 subjektive Items des Mayo-Scores, die Stuhlfrequenz und die rektalen Blutungen. Dieser PRO2 wurde mit endoskopischen und histologischen Merkmalen korreliert [21] und ermöglicht die Bewertung der klinischen Remission als kurzfristige Reaktion auf die Behandlung der CU. Darüber hinaus wurde die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) als wichtiger Endpunkt für die Behandlung von CED vorgeschlagen. Eine CED beeinträchtigt sowohl den physischen als auch den psychischen Zustand der Patienten, und in STRIDE-2 wurden die Wiederherstellung der Lebensqualität und das Fehlen von Behinderungen als langfristiges Ziel bei CU hinzugefügt [7]. In mehreren Studien wurde berichtet, dass CU die Lebensqualität beeinträchtigt, und die klinische Aktivität (erhöhte Darmfrequenz, Harndrang und rektale Blutungen) wurde als der Faktor mit den negativsten Auswirkungen auf die Lebensqualität hervorgehoben [22‒24]. Darüber hinaus können die in Studien und in der klinischen Praxis üblicherweise eingesetzten Behandlungsansätze (wie Aminosalicylate, Biologika und niedermolekulare Wirkstoffe) die Lebensqualität von Patienten mit CU verbessern [25].

Der Fragebogen zu entzündlichen Darmerkrankungen 32 (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire 32, IBDQ-32; ein Fragebogen mit 32 Fragen, der 4 Aspekte des Lebens des Patienten umfasst, wobei die wichtigsten Bereiche Darmsymptome (10 Fragen), systemische Symptome (5 Fragen) und soziale (12 Fragen) und emotionale Bereiche (5 Fragen) sind) und der Fragebogen zu chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen 36 (IBDQ-36; ein Fragebogen mit 36 Fragen, der diese Punkte umfasst: Darmsymp­tome (8 Fragen), systemische Symptome (7 Fragen), soziale (6 Fragen) und emotionale Bereiche (8 Fragen) sowie funktionelle Beeinträchtigungen (7 Fragen)) sind die am häufigsten verwendeten krankheitsspezifischen Instrumente und haben sich als zuverlässig und valide erwiesen [26].

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine klinische Remission, d.h. das Erreichen einer normalen Stuhlfrequenz ohne rektale Blutungen, ein frühes Ziel bei Patienten mit CU darstellt und dass anschließend eine Verbesserung der Lebensqualität dieser Patienten angestrebt wird.

Die Mukosaheilung wird als Therapieziel bei Patienten mit CED empfohlen und wurde in STRIDE-2 als langfristiges Behandlungsziel bei CU aufgenommen, da sie mit einem günstigeren Krankheitsverlauf verbunden ist [7]. Obwohl mehrere endoskopische Scores bei CU verwendet wurden, bleibt der Mayo Endoscopic Score (MES) der am häufigsten verwendete endoskopische Index in der klinischen Praxis und in Studien (obwohl er nicht validiert ist), da der MES einfach und praktisch ist, einen guten Vorhersagewert hat und eine einfache visuelle Darstellung des Grades der endoskopisch nachweisbaren Entzündung bei CU bietet (von 0 bis 3) [27]. Ein weiterer Score, der Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity (UCEIS), ist ebenfalls in STRIDE-2 enthalten. UCEIS umfasst 3 Deskriptoren (vaskuläres Muster, Blutungen sowie Erosionen und Ulzerationen) und ist bei der Beschreibung des Schweregrads der Läsionen und des Ansprechens auf die Behandlung genauer als der MES, da die Größe und Tiefe der Ulzerationen berücksichtigt werden. Sowohl der MES als auch der UCEIS beschrieben den am stärksten betroffenen Bereich des Dickdarms, nicht aber das Ausmaß und/oder den Ort der endoskopischen Aktivität [28].

Die Mukosaheilung wird üblicherweise als MES von ≤ 1 definiert, aber eine vollständige endoskopische Heilung, die MES 0 entspricht, geht mit einem besseren Krankheitsverlauf einher, und daher sollten differenzierte Konzepte wie die endoskopische Verbesserung (MES von 0 oder 1) und die endoskopische Remission (MES = 0 oder UCEIS = 0) in Betracht gezogen werden [29]. Seit 2016 haben mehrere Studien ein unterschiedliches Ergebnis je nach MES von 0 oder 1 gezeigt. In 2 ähnlich angelegten prospektiven Studien (n = 187 und 138 Patienten mit CU in klinischer Remission) wurde bei Patienten, die einen MES-Index von 1 erreicht hatten, ein höherer Prozentsatz an Rezidiven beobachtet als in der Gruppe mit einem MES-Index von 0 (36,6% vs. 9,4%, p < 0,001 und 19,3% vs. 41%, p = 0,022) nach einer 12-monatigen Nachbeobachtung [30, 31]. Weitere Studien wurden in einer kürzlich durchgeführten Meta-Analyse zusammengefasst, bei der 15 infrage kommende Studien ausgewertet wurden. Die Rate der klinischen Rezidive lag bei Patienten mit MES 1 zwischen 8% und 66,7% und bei Patienten mit MES 0 zwischen 0% und 33,3%, was darauf hinweist, dass MES = 1 ein höheres Rezidivrisiko bedeutet als ein Score von MES = 0, der unabhängig von der Nachbeobachtungszeit (12 Monate oder länger) ein geringeres Risiko für ein klinisches Rezidiv aufweist (Odds Ratio (OR): 0,33; 95%-Konfidenzintervall (KI): 0,26–0,43; I² 13%). In dieser Meta-Analyse wurden keine Unterschiede zwischen MES 0 und MES 1 hinsichtlich des Risikos einer Krankenhauseinweisung oder Kolektomie festgestellt [32]. Darüber hinaus ergab eine zweite Meta-Analyse, die 2608 Patienten mit CU in klinischer Remission umfasste, dass das Erreichen einer endoskopischen Remission (MES 0) ein um 52% geringeres Risiko eines klinischen Rezidivs (RR, 0,48; 95%-KI: 0,37–0,62) mit sich brachte als bei Patienten mit leichter endoskopischer Aktivität (MES 1) [33]. In einer kürzlich durchgeführten multizentrischen Studie wurden CU-Patienten ohne Krankheitsbewältigung (n = 385) mit CU-Patienten verglichen, die eine Krankheitsbewältigung erreicht hatten (n = 109) (definiert als gleichzeitige klinische (partieller Mayo-Score ≤ 2), endoskopische (MES = 0) und histologische Remission (Nancy-Index = 0)). Diese Patienten wurden mehr als 12 Monate lang überwacht, und Patienten mit früher Krankheitsbewältigung haben ein deutlich geringeres Risiko für Krankenhausaufenthalte (5,5% vs. 23,1%; p < 0,001) und Operationen (1,8% vs. 10,9%; p = 0,003) [34], was auf ein besseres Behandlungsergebnis bei diesen Patienten hinweist, wenn verschiedene Krankheitsbewältigungsziele in Kombination erreicht werden.

Zusammenfassend sollte der MES 0 daher als angemessenes Therapieziel betrachtet werden, da er ein günstiges Behandlungsergebnis bei CU vorhersagt.

Nichtinvasive Serum- (z.B. C-reaktives Protein, CRP) und fäkale inflammatorische Biomarker (z.B. fäkales Calprotectin, FC) sind nützlich für die Überwachung von Patienten mit CED durch regelmäßige Messungen während des gesamten Krankheitsverlaufs des Patienten. In STRIDE-2 sind die Normalisierung des CRP-Spiegels und die Senkung des FC-Levels kurzfristige bzw. mittelfristige Ziele bei Patienten mit CU [7]. Obwohl sowohl CRP als auch FC eine endoskopische Aktivität vorhersagen können [35], wurde eine hohe Korrelation des FC-Spiegels mit klinischer, endoskopischer und histologischer Aktivität beschrieben [35‒37]. FC ist der am häufigsten untersuchte Biomarker bei CED und betrifft ein zytoplasmatisches Protein (auffällig stark in Neutrophilen vorhanden), das während der entzündlichen Reaktion in der Darmschleimhaut freigesetzt wird [38]. In Bezug auf FC und seine Beziehung zur endoskopischen Schleimhautentzündung belegt eine umfangreiche Studie (n = 115 Patienten mit CU) eine Sensitivität von 93%, eine Spezifität von 71%, einen positiven prädiktiven Wert (PPV) von 91% und einen negativen prädiktiven Wert (NPV) von 81% unter Verwendung eines FC-Cut-off-Wertes von 50 μg/g [39], um die inaktive Erkrankung (die nichtendoskopische Aktivität) zu identifizieren, und der FC-Wert war auch in der Lage, eine inaktive von einer leichten, mittelschweren und hochaktiven Erkrankung zu unterscheiden. Zur Vorhersage der Mukosaheilung bei CU zeigte eine Studie mit 75 Patienten, dass ein FC-Cut-off-Wert von 61 μg/g eine Sensitivität von 84,1% (75,0–93,2%) und eine Spezifität von 83,3% (74,0–92,6%) zur Differenzierung von MES = 0 hatte [40]. In einer anderen Studie (n = 112 CU-Patienten) wurde festgestellt, dass die Fläche unter der Kurve (AUC) in der Receiver-Operating-Charakteristik-Analyse von FC zur Vorhersage des Mayo-Scores von 0 und 1 bei einem Cut-off-Wert von 200 μg/g (67% Sensitivität und 91% Spezifität) 0,869 betrug; die Aussagekraft von FC zur Vorhersage des Mayo-Scores von 0 war jedoch mäßig, da die AUC bei einem Cut-off-Wert von 194 μg/g (71% Sensitivität und 58% Spezifität) 0,639 betrug [41]. Ein Übersichtsartikel zur Klärung der Korrelation zwischen FC und histologischer Aktivität bei Patienten mit CU (12 Studien und 1168 Patienten mit CU) zeigt eine klare Korrelation zwischen den FC-Werten und der Histologie in allen eingeschlossenen Studien; allerdings wurden 11 verschiedene FC-Cut-off-Punkte zur Unterscheidung zwischen histologischer Remission und histologischer Aktivität identifiziert, die von 40,5 bis 250 μg/g reichen [42]. In einer Studie mit 68 Patienten mit CU prognostizierte ein FC-Spiegel von ≤ 60 μg/g eine tiefere Remission (definiert als PRO2 = 0; MES = 0 und Nancy ≤ 1) (AUC = 0,91, Sensitivität von 83% und Spezifität von 90%) [43]. Magro et al. [44] bewerteten die Assoziation zwischen den histologischen Scores und den FC-Werten (n = 377 CU) und kamen zu dem Schluss, dass die Festlegung eines FC-Cut-off-Werts nicht so einfach ist, wobei die Sensitivitäts- und Spezifitätswerte für Schwellenwerte zwischen 150 und 250 μg/g innerhalb des gleichen Bereichs variieren.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein genauer FC-Cut-off-Wert für eine endoskopische und histologische Remission noch nicht festgelegt wurde, aber in Bezug auf die praktische Anwendung sollte ein FC-Wert von < 150 μg/g bei CU darauf hinweisen, dass keine Entzündung vorliegt.

In einer Meta-Analyse mit 2265 Patienten mit CU in klinischer Remission wurde der Vorteil des Fehlens histologischer Aktivität als Prädiktor für eine klinische Remission und die Verhinderung der Entwicklung von Komplikationen im Krankheitsverlauf demonstriert [33]. Obwohl man sich also auf das Ziel geeinigt hat, bei Patienten mit CU eine endoskopische und klinische Remission zu erreichen, ist die histologische Remission bereits ein angestrebtes langfristiges Ziel in STRIDE-2 [7] für diese Patienten. Das ECCO-Positionspapier «ECCO Position Paper: Harmonization of the Approach to Ulcerative Colitis Histopathology» (Harmonisierung des histopathologischen Ansatzes bei Colitis ulcerosa) hat die Score-Systeme und die Definitionen für die Bewertung der histologischen Merkmale bei CU zusammengefasst [45]. Für die Beurteilung der CU-Inflammation/-Aktivität stehen unterschiedliche Scores zur Verfügung, doch obwohl der Geboes-Score (GS) [46] weit verbreitet ist, wurden nur der Robarts-Histopathologie-Index (RHI) [47] und der Nancy-Index (NI) [48] formal validiert. Selbst wenn die Korrelation zwischen den histologischen Scores gut ist [44, 49], wird die Verwendung des Nancy-Index für Beobachtungsstudien oder die klinische Praxis empfohlen. Die histologische Aktivität wird durch die Neutrophileninfiltration des Epithels und/oder der Lamina propria definiert. Daher ist die Mindestanforderung für die histologische Remission das Fehlen von intraepithelialen Neutrophilen, Erosionen und Ulzerationen und entspricht GS ≤ 2,0, RHI ≤ 3 oder NI = 0 [44, 49]. Die histologische Remission ist der endoskopischen und klinischen Remission bei der Vorhersage des klinischen Ergebnisses überlegen. Bei endoskopisch ruhender UC (MES ≤ 1) (n = 66) war eine aktive histologische Entzündung (GB > 3,2) signifikant mit einem klinischen Rezidiv nach 18 Monaten (P = 0,0005) [44] und einer kürzeren Zeit bis zum klinischen Rezidiv (P = 0,0006) assoziiert [50]. Darüber hinaus ist eine vollständige histologische Heilung (GS = 0) bei Patienten mit CU in endoskopischer Remission (MES ≤ 1) mit einer geringeren Rate klinischer Rezidive nach 24 Monaten assoziiert (12% vs. 50%, P < 0,001) [51]. In einer retrospektiven Kohorte (n = 270) haben Patienten mit aktiver CU, die bis zum Erreichen einer klinischen Remission behandelt werden und die eine symptomatische Remission und eine endoskopische Remission (MES ≤ 1) über aufeinanderfolgende Endoskopien (Median, 19 Monate) erreichen und aufrechterhalten, ein geringes Rezidivrisiko, insbesondere bei einer Untergruppe von Patienten, die gleichzeitig eine histologische Remission (NI = 0) erreichen [52]. Die endoskopische und histologische Evaluation zur Beurteilung der Krankheitsremission sollte durch eine vollständige (pankolonische) Koloskopie durchgeführt werden, wie in einer prospektiven Studie (n = 325) gezeigt, die 3 Modi der endoskopischen Evaluation überprüft: «ursprünglich», «am schlimmsten betroffen» und «pankolonisch» [53]. Während einer längeren Nachbeobachtung (24 Monate) von CU-Patienten mit Krankheitsbewältigung (unter anderem definiert durch histologische Remission als NI = 0) (n = 109) wurde eine Verringerung des Risikos eines Krankenhausaufenthalts und einer Operation beobachtet [34]. Kürzlich wurde in einer Fall-Kontroll-Studie, die 45 Patienten mit Neoplasien (25 CU) und 353 Kontrollpersonen umfasste, festgestellt, dass die histologische Aktivität (bewertet durch den NI) mit einem erhöhten Risiko für kolorektale Neoplasien verbunden war (pro Anstieg um 1 Einheit, OR: 1,69; 95%-KI: 1,29–2,21) [54].

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die histologische Aktivität bei CU per se mit einem schlechteren Ergebnis assoziiert ist. Daher sollten diese Patienten von Therapiemodfikationen profitieren, um eine anhaltende histologische Remission (GS ≤ 2,0 oder NI = 0) zu erreichen und ein Fortschreiten der Erkrankung zu vermeiden.

Die Transkriptionssignatur einer «Entzündung» in der betroffenen entzündeten Schleimhaut von Patienten mit CU wurde zuvor beschrieben [55‒57], aber nur wenige Studien [58, 59] wurden entwickelt, um die Schleimhautsignatur bei «Remission oder ruhender» Colitis zu charakterisieren. Beim Vergleich von Dickdarmbiopsien gesunder normaler Kontrollpersonen (insgesamt n = 29), Personen mit aktiver Colitis (involvierte entzündete Schleimhaut) (insgesamt n = 29) und mit ruhender Colitis (involvierte nicht entzündete Schleimhaut) (insgesamt n = 22) unterschieden diese Studien 3 Muster: A) entzündlich (die Genexpression ist ähnlich zwischen Colitis in Remission und Mukosa mit aktiver Entzündung), B) heilend (spezifisch für Colitis in Remission, einschließlich Genen, die bei aktiver Colitis und normalen Kontrollproben unterschiedlich exprimiert werden), C) Wiederherstellung der Normalität (die Genexpression ist ähnlich zwischen Colitis in Remission und normalen Kontrollproben) [58, 59]. Die differenziell exprimierten Gene (DEG) unterscheiden sich geringfügig zwischen beiden Studien aufgrund unterschiedlicher Methodik und fehlender Homogenität in den Variablen (klinisch, endoskopisch und histologisch), die den Ruhezustand definieren, aber dennoch sicherstellen, dass in jeder Studie kein Aufflackern der Krankheit zwischen 5 und 18 Monaten auftritt. Daher ist hier eine Auflistung von Genen enthalten, und als Zielgene für die Krankheitsbewältigung durch Kontrolle der Entzündung, Verbesserung der Kolonheilung und Annäherung an die Normalisierung der Schleimhaut werden wir uns auf die Muster B und C konzentrieren. Als Gene, die mit Muster B (Heilung; eine spezifischen Transkriptionssignatur für CU in Remission) zusammenhängen, wurden beobachtet: eine erhöhte Expression von Genen, die an der O-Glykosylierung (MUC17, MUC3A, MUC5AC, MUC12, SPON1, und B3GNT3) beteiligt sind, Gene für mehrere Metallopeptidasen (MMP1 und MMP3), für die Neutrophilen-Degranulation (CHI3L1), für die Ephrin-vermittelte Abstoßung von Zellen (EFNB2E, EFNA3, EPHA10 und EPHA1) und für das GAP-Junction-Trafficking (TUBA1C, TUBA4A, TUBB4B, GJB3 und CLTB), außerdem eine verringerte Expression mehrerer Toll-like-Rezeptoren (TLR1, TLR3, TLR5 und TLR6). Zu den Genen, die nach Muster C (Wiederherstellung des Normalzustands) exprimiert werden, gehören solche, die den Zelltod (NFKSIZ), das Zellwachstum und die Zellproliferation (IL-1B und REG1B), die Zellmigration (IL-1B, IL-8, CXCL5, IL-7R, CXCL-1 und CXCL-3), die Entzündungsreaktion (DEFB4, IGHR1/4, TOLLIP, SERPINB4 und DEFA5/6) und die Gewebemorphologie (MMP10, MMP7, MMP9 und VCAN) beeinflussen [58, 59]. Jüngste Studien haben eine molekulare Signatur definiert, die mit der Remission von CU in Verbindung steht. Eine höhere Expression von ALOX15 (im Zusammenhang mit dem Eosinophilen- und Mastzellen-Stoffwechsel) war mit einer höheren Wahrscheinlichkeit einer Remission verbunden [56], aber ein erhöhtes Risiko für einen zukünftigen Rückfall wurde mit einer höheren Expression von IL21, IL17F und IL17A bei Patienten mit MES 0/1 [60] sowie IL12 und IL23 in Verbindung gebracht [61]. Das molekulare Profil, das mit der endoskopischen Remission (MES ≤ 1) einhergeht, wurde mit einer erhöhten Expression von IFITM1, ITGB2, IL1R2 und IL2RA in Verbindung gebracht [62]. Selbst wenn eine endoskopische Remission (MES ≤ 1) erreicht wird, kann eine minimale Inflammation aufgrund der histologischen Aktivität (Vorhandensein von Neutrophilen in der Schleimhaut) fortbestehen, die mit einer erhöhten Expression mehrerer Chemokine (CXCL9 und CXCL10) verbunden ist sowie von Metalloproteinase kodierenden Genen (MMP7, MMP3 und MMP1), antimikrobiellen Genen (SAA1, SAA2 und LCN2) und Genen mit einer pathogenen Rolle bei der kolorektalen Karzinogenese (WTN2, IL17 und DUOXA2) [63, 64].

Zusammenfassend zeigt die molekulare Signatur der CU in Remission weiterhin eine unterschiedliche Genexpression im Vergleich zu gesunden Kontrollen, was die Entwicklung von Schüben und/oder Schleimhautdegeneration begünstigt. Das zukünftige Design eines «molekularen Profils zur Vorhersage des Wiederaufflackerns der Krankheit» könnte in der klinischen Praxis eingesetzt werden, um Behandlungen personalisiert anzupassen.

Die «Krankheitsbewältigung» beinhaltet eine bessere Heilung der entzündeten Darmschleimhaut bei Patienten mit CU. In diesem Übersichtsartikel haben wir die verfügbaren Daten zu den Merkmalen zusammengefasst, die für diese Heilung erforderlich sind: klinische, endoskopische, biologische, histologische und molekulare Remission (in Zukunft).

Die Krankheitsbewältigung kann erreicht werden, wenn der Patient eine Normalisierung der Stuhlfrequenz aufweist, ohne Spuren von Blut im Stuhl, mit endoskopischer Remission (ohne makroskopische Entzündung in der Endoskopie (MES = 0)), mit einer FC-Reduktion (< 150 µg/g), einer histologischen Remission (kein neutrophiles Infiltrat in den Biopsien der befallenen Schleimhaut (GS ≤ 2 oder NI = 0) und mit dem Nachweis eines Heilungs-/Normalisierungsprofils in der molekularbiologischen Analyse der Biopsien (Abb 1). Diese strengen Kriterien für die Krankheitsbewältigung sollten ein besseres Behandlungsergebnis gewährleisten und das Fortschreiten der CU verhindern; daher könnte eine klinische Situation, die diese Ziele nicht einschließt und kombiniert, nicht als Krankheitsbewältigung angesehen werden.

Patienten, bei denen eine klinische Remission, eine Normalisierung des FC-Spiegels oder eine vollständige Mukosaheilung erreicht wird, haben einen besseren klinischen Verlauf der Krankheit und weisen weniger Komplikationen auf. Die Analyse einer Kombination aus all diesen Faktoren ist eine echte Herausforderung bei der CU, auch im Hinblick auf die histologische Heilung. Die STRIDE-2-Studie umfasst die Ziele der klinischen und endoskopischen Remission, zusätzlich zur Verringerung der FC-Werte, als kurz- und mittelfristige Ziele für die Bewertung des Ansprechens auf die Behandlung. Dennoch wird eine histologische Remission als wünschenswert angesehen, wohl weil sie eine Biopsie (Entnahme von Proben) erfordert, was ihre Aufnahme in die klinische Routinepraxis einschränkt.

Um eine bessere Kontrolle der intestinalen Entzündung zu erreichen, Rezidive und Krankenhauseinweisungen zu vermeiden, die Notwendigkeit einer Kolektomie zu verhindern und das Risiko eines kolorektalen Karzinoms zu senken, sollten wir versuchen, diese Bedingungen für eine Krankheitsbewältigung in den nächsten Jahren einzubeziehen und zu zeigen, dass wir, wenn alle diese Ziele bei einem Patienten erreicht werden, vielleicht den natürlichen Krankheitsverlauf von Patienten mit CU ändern können.

LR und MB-dA konzipierten das Projekt. JT-L und LR führten die Literaturrecherche durch. LR spielte eine wichtige Rolle beim Verfassen des Manuskripts. MB-dA hat das Manuskript überprüft. Alle Autoren haben die endgültige Fassung des Manuskripts genehmigt.

LR hat von MSD, Pfizer, Abbvie, Takeda, Janssen, Shire Pharmaceuticals, Ferring und Dr. Falk Pharma Bildungs- und Reisekostenzuschüsse und Sprechergebühren erhalten. MB-dA hat als Redner, Berater und Beiratsmitglied gedient für oder Forschungsgelder erhalten von MSD, AbbVie, Janssen, Kern Pharma, Celltrion, Takeda, Gilead, Celgene, Pfizer, Ferring, Faes Farma, Shire Pharmaceuticals, Falk Pharma, Chiesi, Gebro Pharma, Adacyte und Vifor Pharma.

Die Autoren erklären, dass die Forschung in Abwesenheit jeglicher kommerzieller oder finanzieller Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

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