Überlappungssyndrom (Overlap-Syndrom) bei einem 12-jährigen Mädchen mit systemischem Lupus erythematodes und Anti-OJ-Antikörper-positiver Polymyositis: ein Fallbericht Free

Bindegewebserkrankungen (CTD) sind entzündliche Erkrankungen mit charakteristischen Anzeichen und Symptomen, die spezifische Krankheiten definieren. Bei einigen Kindern treten jedoch gleichzeitig Anzeichen und Symptome auf, die für 2 oder mehr schwere rheumatische Erkrankungen charakteristisch sind, z.B. juvenile idiopathische Arthritis, systemischer Lupus erythematodes (SLE), juvenile Dermatomyositis, kutane systemische Sklerodermie und Vaskulopathie. Die Erkrankungen dieser Kinder sind nach den bestehenden Klassifikationskriterien oft schwer einzuordnen und werden deshalb als Überlappungssyndrome bezeichnet. Kinder mit Überlappungssyndrom können spezifische Antikörper haben oder auch nicht, und sie können nicht einem einzigen Krankheitsbild zugeordnet werden. Manchmal ist das Erscheinungsbild so eigenartig, dass eine genaue Diagnose klinisch sehr schwierig und eine spezifische Behandlung zunächst nicht möglich ist. Darüber hinaus können tödliche Folgen auftreten, bevor eine Diagnose gestellt wird.

Hier berichten wir über einen Fall von SLE, der im Alter von 7 Jahren diagnostiziert wurde, wobei die ersten Symptome Fieber und Hautausschlag waren. Während der 4-jährigen Behandlung entwickelten sich das Raynaud-Phänomen und Gelenkschmerzen. Im Alter von 12 Jahren wies sie Fieber, ein Schmetterlingserythem, periunguale Erytheme, multiple Gelenkschmerzen und Muskelschwäche auf, was schließlich zur Diagnose eines Überlappungssyndroms von SLE und juveniler Polymyositis (JPM) mit positiven Anti-OJ-Antikörpern führte. Dieser Fallbericht wurde vom institutionellen Prüfungsausschuss des Changhua Christian Hospital genehmigt (IRB-Nummer 220113).

Ein 12-jähriges Mädchen wurde im Mai 2021 in das Changhua Christian Children’s Hospital eingeliefert und klagte über intermittierendes, leichtes Fieber seit 1 Woche und einen Krankheitsschub von SLE. Das Mädchen war 2017 mit SLE diagnostiziert worden und wies leichtes Fieber, ein Schmetterlingserythem im Gesicht, Mundgeschwüre und vergrößerte Lymphknoten auf. Die ärztliche Untersuchung ergab einen Hämoglobinwert von 10,4 g/dl und eine Thrombozytenzahl von 2,88 × 105 mm³. Die Urinanalyse wies eine Proteinurie, aber keine Hämaturie auf. Der Leberfunktionstest ergab einen Alanin-Aminotransferase (ALT)-Wert von 22 U/l; die Ergebnisse des Nierenfunktionstests waren jedoch normal. Sie war stark positiv für antinukleäre Antikörper (ANA) (1:1280-Muster) und dsDNA-Antikörper (684 IU/ml) und positiv für Sm-, SSA- und RNP-Antikörper (2,0 AI); die C3- und C4-Spiegel lagen bei 31,6 bzw. unter 6,7 mg/dl.

Sie erhielt zunächst eine Kortikosteroid-Pulstherapie und wurde anschließend mit Mycophenolatmofetil, Azathioprin und Hydroxychloroquin behandelt. Während der 4-jährigen Behandlung hatte sie einen uneinheitlichen klinischen Verlauf und anhaltend niedrige Komplementwerte. 2 Jahre nach der SLE-Diagnose wurden ein Raynaud-Phänomen an den Fingern sowie neu auftretende Schmerzen im Handgelenk und in den Kniegelenken festgestellt, weshalb sie zusätzlich Methotrexat erhielt. 1 Woche vor dem Krankenhausaufenthalt entwickelte sie Fieber und wurde wegen Verdachts auf eine Harnwegsinfektion mit Baktar in oraler Form (Sulfamethoxazol 400 mg + Trimethoprim 80 mg) behandelt. Das Fieber hielt jedoch an und wurde von einem auffälligen Schmetterlingserythem, periungualen Erythemen, allgemeiner Schwäche und multiplen Gelenkschmerzen (Handgelenk, Knie und Finger ohne Schwellung oder eingeschränkte Beweglichkeit) begleitet. Die Patientin wurde dann zur weiteren Untersuchung und Behandlung aufgenommen. Die körperliche Untersuchung ergab Geschwüre beidseitig auf den Wangenoberflächen, dazu Ausschlag im Gesicht (Schmetterlingserythem, mit Erythem über den Wangen, dem Nasenrücken, aber nicht in den Nasolabialfalten), ein vergrößerter rechter zervikaler Lymphknoten mit Weichheit, klopfender Schmerz in der rechten Flanke und lokalisierte Hitze am rechten Knie. Erythematöse, vaskulitische, purpurne Plaques befinden sich an den Handflächen und Fußsohlen mit einigen Hautabschürfungen. Die Fingerspitzen wurden rot, ohne Ulzeration oder Gangrän, aber mit periungualen Teleangiektasien. Bei der körperlichen Untersuchung wurden keine Hautläsionen wie Gottron-Papeln, heliotroper Ausschlag, Schal-Zeichen, Holster-Zeichen oder Kalzinose festgestellt.

Wir verschrieben zunächst intravenöses Methylprednisolon (2 mg/kg/Tag). Obwohl das Fieber zurückging, das Schmetterlingserythem verblasste und sich die Vaskulitis in ihren Fingern verbesserte, klagte sie über Gelenkschmerzen und Schwäche. Weiterhin waren die Leberenzymwerte kontinuierlich erhöht (Tab 1). Eines Morgens, 1 Woche nach ihrer Aufnahme, klagte sie über Gehunfähigkeit und wies einen positiven Test auf das Gowers-Zeichen auf, das eine Schwäche der proximalen Muskeln anzeigt.

Die ärztliche Untersuchung ergab einen Hämoglobinwert von 10,4 g/dl und eine Thrombozytenzahl von 2,77 × 105 mm³. Die Urinanalyse wies eine Proteinurie, aber keine Hämaturie auf; die Ergebnisse der Nierenfunktionstests waren normal. Der ALT-Wert stieg jedoch auf 1076 U/l an. Die Kreatin-Phosphokinase (CPK)-Werte im Serum waren erhöht (3517 U/l). Aufgrund dieses klinischen Krankheitsbildes und der Laborergebnisse wurde eine autoimmun-entzündliche Muskelerkrankung vermutet. Die Nervenleitgeschwindigkeit (NCV) wurde ermittelt und eine Elektromyografie (EMG) und Magnetresonanztomografie (MRT) wurden durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten eine normale NCV. Das Elektromyogramm zeigte reichlich Spontanaktivität und myopathische Aktionspotenziale der motorischen Einheiten im rechten Deltamuskel, Bizeps und Iliopsoas, zusätzlich zu Flimmern und leichten myopathischen Aktionspotenzialen der motorischen Einheiten im rechten Musculus rectus femoris. Die MRT mit Gadolinium-DTPA-Anreicherung zeigte diffus erhöhte Signalintensitäten in den myofaszialen Ebenen der beidseitigen Iliopsoas-, Gluteus-, Obturator- und Pectineus-Muskeln und der ischiocruralen Muskulatur (Abb 1). Es wurden eine Echokardiografie und eine abdominale Ultraschalluntersuchung durchgeführt. Die Echokardiografie ergab eine normale linksventrikuläre Funktion, ohne pulmonal-arterielle Hypertonie. Die abdominale Ultraschalluntersuchung ergab eine normale Lebergröße ohne Erweiterung des Gallengangs, eine normale Pfortader und keinen Aszites. Die offenbar normale Echogenität bestätigte, dass der hohe ALT-Wert durch eine Myositis und nicht durch eine Leberentzündung verursacht wurde.

Die serologische Untersuchung wies ANA- (1:320-Muster), Anti-RNP- (14,5 EliA U/ml) und RF-IgG-Positivität auf. Die Anti-Sm- und Anti-SSA/SSB-Antikörper waren jedoch negativ (Tab 1). Der Anti-dsDNA-Antikörper war nicht eindeutig (11,93 IU/ml), während die Autoantikörper gegen entzündliche Myopathie anti-OJ-positiv waren (Tab 2). Da die MRT-Ergebnisse und die positiven entzündliche Myopathie-spezifischen Antikörper stark auf eine Autoimmunmyositis hinwiesen, wurde das Überlappungssyndrom ohne Muskelbiopsie diagnostiziert. Die Lungenfunktion sollte bei Patienten mit Anti-OJ-Autoantikörpern wegen der hohen Inzidenz von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) überprüft werden. In Anbetracht des Übertragungsrisikos während der COVID-19-Pandemie führten wir jedoch eine hochauflösende Computertomografie (HRCT) der Lunge anstelle der Diffusionskapazitätsmessung nach einem Atemzug durch. Die Ergebnisse zeigten eine Verdickung des Herzbeutels mit leichtem Perikard­erguss. Es wurden keine eindeutigen Evidenzen für Lungenknötchen oder damit verbundenen Pleuraergüssen gefunden. Es wurden keine Bronchiektasen oder Bereiche mit Lufteinschlüssen festgestellt (Abb 2).

Wir begannen die Behandlung mit intravenösen Impulsen (11 mg/kg/Tag) von Methylprednisolon an 3 aufeinanderfolgenden Tagen. 2 Tage später erhielt sie wegen anhaltend erhöhter CPK-Werte Ciclosporin. Mycophenolatmofetil (57 mg/kg/Tag) und orale Steroide (1,2 mg/kg/Tag) wurden der Behandlung hinzugefügt. Nach der oben genannten Behandlung kam es zu einer klinischen Verbesserung mit einer relativ verzögerten und langsamen Senkung der CPK-Werte (Abb 3). Die Patientin wurde nach dem 18. Tag des Krankenhausaufenthalts mit einem CPK-Wert von 13 354 U/l entlassen (Abb 3).

Das Überlappungssyndrom ist definiert als das gleichzeitige Auftreten von Anzeichen, Symptomen und immunologischen Merkmalen von 2 oder mehr Bindegewebserkrankungen, die gleichzeitig, nacheinander oder zu unterschiedlichen Zeiten bei demselben Patienten auftreten [1]. Obwohl dieses Konzept unkompliziert erscheint, ist diese seltene Krankheit schwer zu diagnostizieren, da ihre Genetik und Pathogenese nicht vollständig geklärt sind. Im Rahmen des Überlappungssyndroms wird die gemischte Bindegewebserkrankung (MCTD) jetzt als klar definierte Einheit mit eindeutigeren Diagnosekriterien betrachtet.

Unser Fall erfüllte die Diagnosekriterien für MCTD nach den Kasukawa-Diagnosekriterien. Wir glauben jedoch immer noch nicht, dass es sich bei der Patientin um einen Fall von MCTD handelt. Der Hauptgrund dafür ist, dass die MCTD heute als eigenständige Erkrankung mit einzigartigen klinischen Merkmalen, therapeutischem Ansprechen und Prognose anerkannt ist. MCTD ist durch das gleichzeitige Auftreten klinischer Symptome verschiedener rheumatischer Erkrankungen gekennzeichnet, ohne dass die eindeutigen Diagnosekriterien für diese Krankheiten erfüllt sind. Unsere Patientin erfüllte die diagnostischen Kriterien sowohl für SLE als auch für Polymyositis. Neben dem niedrigen positiven Anti-RNP-Titer (2-fach im Verhältnis zu den negativen Werten) hatte die Patientin starke Anti-dsDNA-, Anti-Sm- und Myositis-spezifische Antikörper, die bei MCTD selten sind. Diese Ergebnisse überzeugten uns davon, dass die Patientin ein Überlappungssyndrom und keine MCTD hatte [2, 3].

Die Beschreibungen von pädiatrischen Überlappungssyndromen beschränken sich auf einige wenige Fallberichte und Fallserien [4‒6]. Bei pädiatrischen Patienten, bei denen zunächst ein SLE diagnostiziert wurde, wird die Diagnose des Überlappungssyndroms durch die Heterogenität der Präsentation und des Verlaufs noch erschwert. In der klinischen Praxis sind Überschneidungen zwischen SLE und systemischer Sklerose in ost- und südasiatischen Bevölkerungsgruppen häufiger zu beobachten [1]. Bei unserer Patientin wurde ein Überlappungssyndrom mit SLE und JPM diagnostiziert. Die Prävalenz der Überschneidung zwischen SLE und idiopathischer Myositis wird mit 3,4–6,3% angegeben [7, 8]. In einer Studie mit erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit SLE von Bitencourt et al. [9] entwickelten 6,3% der Patienten eine inflammatorische Myositis. Bei SLE-Patienten im Kindesalter wurde eine signifikant höhere Prävalenz von Überlappungsmyositis (Overlap-Myositis) festgestellt als bei erwachsenen Patienten.

Zum Zeitpunkt der SLE-Diagnose wurden bei unserer Patientin Anti-RNP-Autoantikörper nachgewiesen. Frühere Berichte haben gezeigt, dass die gesamte Krankheitsentwicklung bei SLE-Myositis-Patienten durch das Vorhandensein von Anti-RNP-Autoantikörpern beeinflusst wird [1, 7, 9]. Daher müssen SLE-Patienten mit Anti-RNP-Autoantikörpern bei der klinischen Vorstellung oder bei der Nachuntersuchung sorgfältig auf eine Überlappungsmyositis hin überwacht werden [1, 9]. Interessanterweise sanken die SLE-spezifischen Autoantikörperwerte unserer Patientin, als sich ihre Muskelbeschwerden und Gelenksymptome verschlimmerten (Tab 1). Dies kann die Ärzte warnen, dass ein Patient Überlappungssyndrom entwickelt hat.

Unsere Patientin entwickelte 2 Jahre nach der Erstdiagnose ein Raynaud-Phänomen und eine Vaskulitis der Fingerspitzen und 4 Jahre nach der SLE-Diagnose ein Überlappungssyndrom mit SLE und JPM. Überlappungssyndrome konnten gleichzeitig mit einem SLE diagnostiziert oder nach der SLE-Diagnose entwickelt werden [1, 7, 9] und eine entzündliche Myositis trat im Durchschnitt 5,25 Jahre nach einer SLE-Diagnose auf [9]. In einem Jugendalter-Fallbericht von Nitta et al. [10] wurde bei einem 16-jährigen Mädchen ein Überlappungssyndrom mit SLE ab dem Alter von 7 Jahren und JPM ab dem Alter von 10 Jahren diagnostiziert, das später, ab dem Alter von 15 Jahren, von systemischer Sklerose begleitet wurde. In diesem Fall traten jedoch 1 Jahr nach der Diagnose des SLE-JPM-Überlappungssyndroms das Raynaud-Phänomen und tiefe offene Geschwüre an den Fingern und Zehen auf, was sich von unserem Fall unterscheidet.

Im Gegensatz zu Anti-Mi-2- oder Anti-Jo-1-Antikörpern, die bei Autoimmunmyositis häufiger vorkommen, wurden bei unserer Patientin positive Anti-OJ-Autoantikörper nachgewiesen. Anti-OJ-Autoantikörper sind Myositis-spezifische Autoantikörper, die sich gegen die Isoleucyl-tRNA-Synthetase richten und mit dem Anti-Synthetase-Syndrom (ASS) in Verbindung gebracht werden [11].

Anti-OJ-Autoantikörper sind nur bei weniger als 5% der Patienten mit idiopathischen entzündlichen Myopathien zu finden [12]. Zusätzlich zu Arthritis, Fieber und Raynaud-Phänomen, die bei ASS auftreten, scheinen Patienten mit Anti-OJ-Antikörpern an einer schwereren Myositis zu leiden. In der Studie von Noguchi et al. wurde bei Muskelbiopsien eine erhöhte Inzidenz von schwerer Gliedmaßen- und Nackenmuskelschwäche, Dysphagie und Muskelatrophie festgestellt [11, 13]. Eine Hautbeteiligung kann bei Patienten auftreten, die Anti-OJ-positiv sind. Es wurde von Patienten berichtet, die einen heliotropen Ausschlag, das Gottron-Zeichen oder Papeln, das V-Zeichen, das Schal-Zeichen und das Halfter-Zeichen aufweisen. Im Vergleich zu Erwachsenen ist ASS bei juvenilen Erkrankungen selten und scheint bei Kindern eine geringere Inzidenz von ILD zu verursachen [11‒13]. In Anbetracht des Übertragungsrisikos während der COVID-19-Pandemie wurde in unserem Fall kein Lungenfunktionstest, insbesondere kein Test der Diffusionskapazität nach einem Atemzug, durchgeführt. Die unauffälligen HRCT-Befunde in unserem Fall deuten darauf hin, dass es Unterschiede in den klinischen Merkmalen positiver Anti-OJ-Antikörper zwischen Fällen im Jugend- und Erwachsenenalter geben könnte [14].

Der Goldstandard zur Charakterisierung idiopathischer entzündlicher Myopathien ist die morphologische, immunhistochemische und immunpathologische Analyse von Muskelbiopsien. Wir haben aus 3 Gründen keine Muskelbiopsie durchgeführt. Zunächst ergaben der klinische Befund und das Ergebnis der Kernspintomografie, dass ein dringender Verdacht auf JPM/JDM bestand. Zweitens ist der Autoantikörpertest ein wichtiges Instrument für die Diagnose einer idiopathischen inflammatorischen Myositis (IIM). Myositis-spezifische Autoantikörper wie der Anti-OJ-Antikörper sind fast ausschließlich bei IIM vorhanden. Letztlich haben wir die Muskelbiopsie nicht durchgeführt, weil ihre Eltern gezögert haben, die Untersuchung durchführen zu lassen. Eine Muskelbiopsie dient nicht nur zur Bestätigung der IIM, sondern auch zur Identifizierung der Untergruppe der IIM [15, 16].

Die meisten Patienten mit Anti-OJ-Antikörpern reagieren gut auf Glukokortikoide [11]. Die Behandlung der Patienten sollte jedoch je nach den verschiedenen Erscheinungsformen individuell angepasst werden [17, 18]. Die Behandlungsrichtlinien basieren auf klinischen Erscheinungsformen und individuellen Profilen. Die Therapie des Überlappungssyndroms erfordert in der Regel einen Medikamentencocktail zur Unterdrückung der Entzündung. Eine Myositis, die sich klinisch als Muskelschwäche äußert, ist häufiger als eine in Labortests festgestellte Erhöhung der Muskelenzyme. Das Ansprechen auf die Behandlung sollte in erster Linie anhand der klinischen Verbesserung beurteilt werden, da die CPK-Werte, wie bei unserer Patientin, nicht immer mit der Krankheitsaktivität korrelieren [19].

Ein Überlappungssyndrom mit entzündlicher Myositis kann, wenn auch selten, im Laufe der Jahre bei pädiatrischen SLE-Fällen auftreten. Ärzte sollten bei der Behandlung von Patienten mit SLE, die ein neues rheumatisches Krankheitsbild mit einem verminderten SLE-spezifischen Autoantikörpertiter, positiven Anti-RNP-Antikörpern und erhöhter CPK entwickeln, stets aufmerksam sein. Die Behandlung des Überlappungssyndroms mit SLE und JPM erfolgt individuell und der Verlauf ist bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten unterschiedlich.

SLE: systemischer Lupus erythematodes; JPM: juvenile Polymyositis; MCTD: gemischte Bindegewebserkrankung (mixed connective tissue disease); ANA: antinukleäre Antikörper; EMG: Elektromyografie; MRT: Magnetresonanztomografie; RF: Rheumafaktor; ILD: interstitielle Lungenerkrankung (interstitial lung disease); HRCT: hochauflösende Computertomographie (high-resolution computed tomography); ASS: Anti-Synthetase-Syndrom.

KHL erfasste und überprüfte Patientendaten und verfasste das Manuskript. JKK konzipierte und koordinierte die Studie und half beim Verfassen des Manuskripts. Alle Autoren haben das Manuskript kritisch überarbeitet und das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Dieser Fallbericht wurde vom institutionellen Prüfungsausschuss des Changhua Christian Hospital genehmigt (IRB-Nummer 220113).

Die Autoren erklären, dass keine Interessenskonflikte bestehen.

Lin KH, Kao JK: Overlap syndrome in a 12-year-old girl with systemic lupus erythematosus and anti-oj antibody-positive polymyositis: a case report. Pediatr Rheumatol Online J. 2022;20(1):92 (DOI: 10.1186/s12969-022-00753-z) © 2022 The Author(s). (Übersetzung; Acknowledgements, Funding, Consent for publication und Publisher’s Note gekürzt), lizensiert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de).