Abstract
We performed a post hoc analysis of the Belimumab International Study in Lupus Nephritis (BLISS-LN), a Phase 3, multinational, double-blind, 104-week trial, in which 448 patients with lupus nephritis were randomized to receive intravenous belimumab 10 mg/kg or placebo with standard therapy (cyclophosphamide/azathioprine or mycophenolate mofetil). Add-on belimumab was found to be most effective in improving the primary efficacy kidney response and complete kidney response in patients with proliferative lupus nephritis and a baseline urine protein/creatinine ratio under 3 g/g. However, there was no observed improvement in the kidney response with belimumab treatment in patients with lupus nephritis and sub-epithelial deposits or with a baseline protein/creatinine ratio of 3 g/g or more. Belimumab significantly reduced the risk of kidney-related events or death and lupus nephritis flare in the overall population. Belimumab reduced the risk of a sustained 30% or 40% decline in estimated glomerular filtration rate (eGFR) versus standard treatment alone and attenuated the annual rate of eGFR decline in patients who remained on-study. Thus, our data suggest that the addition of belimumab to standard therapy could attenuate the risk of lupus nephritis flare and eGFR decline in a broad spectrum of patients with lupus nephritis. Trial registration: ClinicalTrials.gov NCT01639339
Abstract aus Rovin BH, Furie R, Teng YKO, et al.: A secondary analysis of the Belimumab International Study in Lupus Nephritis trial examined effects of belimumab on kidney outcomes and preservation of kidney function in patients with lupus nephritis. Kidney Int 2022;101:403–413. DOI: 10.1016/j.kint.2021.08.027.
Transfer in die Praxis von Prof. Dr. Sibylle von Vietinghoff (Bonn)
Formen und Therapiestandards der Lupusnephritis
Die Therapie des systemischen Lupus erythematodes (SLE) hat in der jüngsten Zeit durch die Entwicklung zahlreicher neuer Medikamente, insbesondere Biologicals, viele Facetten hinzugewonnen. Aktuelle Phase-II- und Phase-III-Studien lassen erwarten, dass die Therapiemöglichkeiten und auch das Evidenzlevel in den kommenden Jahren weiter zunehmen werden. Die höchst unterschiedlichen Organbeteiligungen und Verläufe machen die Auswahl der Studienpatient*innen zentral für die Anwendbarkeit von Ergebnissen auf den einzelnen Patienten oder die einzelne Patientin.
Aktuell empfehlen die internationalen Glomerulonephritisleitlinien eine stadienangepasste Therapie der Lupusnephritis, die sich zentral auf die histologische Klasse stützt [1]. Für die glomerulär proliferativen Formen (Klasse III und IV) wird eine initiale Behandlung mit Mycophenolat oder intravenösem Cyclophosphamid als Kombinationstherapie mit Prednisolon in initial hoher Dosierung empfohlen. Damit soll eine klinische Remission, also ein Sistieren des Nierenfunktionsverlusts, optimalerweise auch eine Erholung und eine Verminderung der Proteinurie erreicht werden. Es folgt eine Dauertherapie mit niedrigdosiertem Prednisolon kombiniert mit Mycophenolat oder Azathioprin als Antiproliferativum oder kombiniert mit einem Calcineurininhibitor. Hier erwähnen die KDIGO-Leitlinien Tacrolimus und Ciclosporin.
Offene Punkte und Probleme in der Therapie
Mit diesem Therapieschema lässt sich nicht bei allen Patient*innen eine Remission erreichen. Andere Medikamente, insbesondere Rituximab zur B-Zell-Depletion, in seltenen Fällen auch eine Plasmaseparation, werden zur direkten Antikörperentfernung eingesetzt. Dazu kommen neuere Biologicals, insbesondere voll humanisierte Anti-B-Zell-Antikörper und das Belimumab [2]. Auch eine Stammzelltransplantation [3] und avancierte zelltherapeutische Ansätze wie zum Beispiel CAR-T-Zellen (CAR = chimärer Antigenrezeptor) [4] wurden schon an einzelnen Patient*innen getestet.
Unklar ist auch die optimale Therapiedauer und -intensität für die meist jungen Patient*innen, insbesondere wenn die Haupt- oder sogar einzige Manifestation an der Niere ist, deren Krankheitsaktivität ohne histologische Sicherung schwer abzuleiten ist. Neuere Ansätze verfolgen hier zum Beispiel serielle Biopsien, die gerade bei dieser Erkrankung ein sehr viel differenzierteres Bild der Krankheitsaktivität geben können als das Urinsediment.
Belimumab bei SLE
Autoantikörper, die von B- und Plasmazellen produziert werden, spielen eine zentrale pathogenetische Rolle beim SLE. Für die B-Zell-Proliferation ist der lösliche B lymphocyte stimulator (Blys) ein essenzieller Faktor. Seine Hemmung durch den rekombinanten monoklonalen Antikörper Belimumab ist seit über 10 Jahren in der Therapie zugelassen. Neuere kontrollierte Studien haben im Einzelnen seinen Nutzen bei der Lupusnephritis beleuchtet [2]. Die Zulassung wurde entsprechend erweitert.
Studie für die Subgruppenanalyse
Die hier vorgestellte Analyse von Rovin und Kollegen untersucht, welche Patient*innensubgruppen in welchem Ausmaß von der zusätzlichen Belimumab-Behandlung profitiert haben. Ausgewertet wurden die Daten der 104 Wochen langen Untersuchung in Bezug auf die histologische Nephritisklasse, insbesondere das zusätzliche oder alleinige Vorhandensein einer Klasse-V- (membranösen) Lupusnephritis im Vergleich zu den proliferativen Formen (Klasse III und IV), sowie eine durchgängige Therapie mit Mycophenolat versus eine Cyclophosphamidbolusbehandlung gefolgt von Azathioprin. Endpunkt war das Ausmaß des Verlusts an glomerulärer Filtrationsrate (GFR) und seine Geschwindigkeit.
Es zeigte sich, dass insbesondere Patient*innen mit proliferativer Lupusnephritis und dazu passend klinisch einer Proteinurie von unter 3 g/g Kreatinin profitierten. Im Vergleich zu Patient*innen mit Standardtherapie ohne zusätzliches Belimumab traten weniger Todesfälle und weniger renale Schübe auf.
Fazit
Die Subgruppenanalyse lässt vermuten, dass der zusätzliche Nutzen von Belimumab in der Therapie der Lupusnephritis vor allem bei den proliferativen Formen liegt.
In der Zukunft werden auch die Ergebnisse von Kombinationstherapie (z.B. einer B-Zell-Depletion und Blys-Hemmung) genau auf ihren renalen Benefit zu untersuchen sein, insbesondere für schwer in Remission zu bringende Krankheitsverläufe. Hier deutet eine erste Phase-II-Studie bei schwer behandelbaren Patient*innen auf Sicherheit, aber noch nicht auf einen Zusatznutzen hin [5].
Disclosure Statement
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.
