Abstract
Objectives: To perform a systematic literature review (SLR) concerning the safety of synthetic (s) and biological (b) disease-modifying anti rheumatic dugs (DMARDs) to inform the 2019 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis (RA). Methods: An SLR of observational studies comparing safety outcomes of any DMARD with another intervention for the management of RA. A comparator group was required for inclusion. For treatments still without registry data (eg, sarilumab and the Janus kinase (JAK) inhibitors baricitinib, upadacitinib), randomized controlled trials (RCTs) and long-term extensions (LTEs) were used. Risk of bias (RoB) was assessed according to standard procedures. Results: Forty-two observational studies fulfilled the inclusion criteria, addressing safety outcomes with bDMARDs and sDMARDs. Nine studies showed no difference in the risk of serious infections across bDMARDs and two studies (high RoB) showed an increased risk with bDMARDs compared with conventional synthetic (cs) DMARDs (adjusted incidence rate ratio 3.1–3.9). The risk of Herpes zoster infection was similar across bDMARDs, but one study showed an increased risk with tofacitinib compared with abatacept (adjusted HR (aHR) 2.0). Five studies showed no increased risk of cancer for bDMARDs compared with csDMARDs. An increased risk of lower intestinal perforation was found for tocilizumab compared with csDMARDs (aHR 4.5) and tumour necrosis factor inhibitor (TNFi) (aHR 2.6–4.0). Sixty manuscripts reported safety data from RCTs/LTEs. Overall, no unexpected safety outcomes were found, except for the possibly increased risk of venous thromboembolism (VTE) with JAK inhibitors. Conclusion: Data obtained by this SLR confirm the known safety profile of bDMARDs. The risk of VTE in RA, especially in patients on JAK inhibitors, needs further evaluation.
Abstract aus Sepriano A, Kerschbaumer A, Smolen JS, et al.: Safety of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2019 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2020;79:760–770.
Transfer in die Praxis von Dr. Carmen-Marina Mihai (Zürich)
Hintergrund
Die Sicherheit der Basistherapie der rheumatoiden Arthritis (RA) ist im rheumatologischen Alltag ein sehr wichtiger Aspekt, welcher in jedem einzelnen Fall bei der Therapieauswahl eine große Rolle spielt. Kürzlich hat die Europäische Liga gegen Rheuma (EULAR) ihre Empfehlungen für die Behandlung der RA aktualisiert [1]. Wie immer wurde dafür eine systematische Literaturrecherche (SLR) durchgeführt [2].
Methoden der Literaturrecherche
Die Suche wurde ohne Spracheinschränkungen in MEDLINE, Em-base und dem Cochrane CENTRAL Register of Controlled Trials durchgeführt für Publikationen von Januar 2016 bis März 2019. Es wurden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) und deren langfristige Erweiterungen (LTEs) sowie Beobachtungsstudien, nämlich Kohortenstudien oder Register mit >30 Fällen, eingeschlossen [2, 3]. Als Therapie wurden konventionell-synthetische Immunsuppressiva (csDMARDs), Biologika, JAK-Inhibitoren und Glukokortikoide eingeschlossen. Die Hauptbedingung war, dass jede Studie eine Vergleichsgruppe enthielt. Dies konnte ein anderes Biologikum, csDMARD, Glukokortikoid, eine Kombinationstherapie oder sogar die allgemeine Bevölkerung sein. Die ersten zwei Autoren bewerteten unabhängig voneinander das Verzerrungspotenzial (Risk of Bias, RoB) jeder eingeschlossenen Studie mit dem Hayden-Tool für Beobachtungsstudien und dem Cochrane Collaboration Tool für RCTs.
Die wichtigsten Sicherheitsergebnisse, welche in Betracht gezogen wurden, waren Infektionen (einschließlich schwerwiegender Infektionen und opportunistischer Infektionen wie Tuberkulose und Herpes Zoster), Malignome, schwere akute kardiovaskuläre Ereignisse (MACEs) einschließlich venöser Thromboembolien und Lungenembolien (VTE/LE) und Darmperforationen. Weil die Studien sehr heterogen waren, konnte keine gepoolte Analyse durchgeführt werden; die Ergebnisse wurden deskriptiv präsentiert.
Ergebnisse der Literaturrecherche
Von insgesamt 3886 Referenzen erfüllten 42 Beobachtungsstudien die Einschlusskriterien. Zusätzlich wurden 60 RCTs/LTEs aufgenommen.
Infektionen
In 16 Kohortenstudien und 60 RCTs wurde das Infektionsrisiko bei Patienten, die Biologika oder JAK-Inhibitoren erhielten, analysiert. Der wichtigste Befund ist, dass unter Biologika, im Vergleich zu csDMARDs, das Risiko von schwerwiegenden Infektionen moderat erhöht war, und es konnte kein Unterschied zwischen verschiedenen Biologika nachgewiesen werden. Das Tuberkulose-Risiko war unter TNF-Hemmern erhöht, insbesondere unter monoklonalen Antikörpern. Tuberkulose ist jedoch auch in Studien mit anderen Biologika oder JAK-Inhibitoren aufgetreten. Das Risiko einer Herpes-Zoster-Infektion war unter JAK-Inhibitoren, aber nicht unter Biologika erhöht; dies besonders in bestimmten ostasiatischen Ethnien.
Malignität
Von 7 Kohortenstudien zeigten 5 kein erhöhtes Krebsrisiko für Biologika im Vergleich mit csDMARDs. In diesen Studien wurden auch Patienten mit Vorgeschichte einer Neoplasie eingeschlossen. Eine einzige Studie aus Australien stellte ein erhöhtes Risiko für nicht-melanotischen Hautkrebs unter Methotrexat fest im Vergleich zu anderen csDMARDs.
Andere Nebenwirkungen
Das Risiko von MACEs wurde in 10 Studien ausgewertet, alle mit Biologika durchgeführt, wobei eine auch Patienten unter Tofacitinib einschloss. Zusammengefasst wurde keine erhöhte Neigung zu ischämischen MACE unter Biologika bzw. Tofacitinib im Vergleich zu csDMARDs nachgewiesen. Auch zwischen verschiedenen Biologika zeigten sich bezüglich MACE keine Unterschiede. Nur in RCTs (davon 3 Placebo-kontrollierte und 2 head-to-head RCTs, alle mit geringem RoB) konnte für JAK-Inhibitoren ein erhöhtes Risiko für VTE/LE festgestellt werden. Sechs RCTs und 3 Kohortenstudien berichteten über ein erhöhtes Risiko für Darmperforationen unter Interleukin-6 (IL-6)-Inhibitoren; alle Kohortenstudien waren für sonstige Risikofaktoren wie Mitbehandlung mit Glukokortikoiden und non-steroidalen Entzündungshemmern adjustiert.
Fazit für die Praxis
Diese systematische, qualitativ hochwertige Literaturrecherche erhärtet das bisherige Wissen bezüglich des Risikoprofils von Biologika und JAK-Inhibitoren bei RA-Patienten. Es wird nochmals bestätigt, dass Infektionen häufiger unter diesen Therapien als unter csDMARDs sind, wobei Tuberkulose häufiger unter TNF-Hemmern (und dabei am häufigsten unter monoklonalen Antikörpern) und Herpes Zoster häufiger unter JAK-Inhibitoren auftritt. Insgesamt ist das Neoplasierisiko durch die Therapie nicht erhöht. Des Weiteren sollte man IL-6-Inhibitoren bei Patienten mit Divertikulitis in der Vorgeschichte, beziehungsweise hochdosierte JAK-Inhibitoren bei Patienten mit erhöhtem VTE/LE-Risiko vermeiden.
Disclosure Statement
Hiermit erkläre ich, dass keine Interessenkonflikte in Bezug auf den vorliegenden Kommentar bestehen.
